抑癌基因APC综述

11文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持.抑癌基因APC综述作者：张丽娟，魏万里，王芳，李梅【关键词】抑癌基因APC近年来分子生物学的研究结果表明，大肠癌发生发展与多个癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。抑癌基因APC被认为是与大肠腺癌发生相关的热点基因［1］,APC基因失活是大肠肿瘤发生的早期分子事件，但稳定于肿瘤发生发展的全过程［2］。APC基因在85%的结肠癌中缺失或失活，并且该基因的缺陷与结肠癌的遗传易感性密切相关。本文就APC基因近年来的研究进展进行阐述。APC基因的发现APC基因是由Herrera于1986年对1例格德纳综合征(葡萄糖注射液)患者进行细胞遗传学研究时发现的一个新的抑癌基因［3］。Groden等于1991年从结肠癌中首先克隆到这一基因，并正式命名为DP2,5或腺瘤样结肠息肉易感基因(AdenomatousPolyposisColi)。Groden［4］和Kinzler等［5］应用PCR技术和特异cDNA探针分析，确定DP2,5基因即为APC基因。早期研究发现该基因不仅与家族性结肠腺瘤息肉病(FAP)有关，后发现其在散发性大肠癌的发生中也起着重要作用［6］。Chop等［7］应用免疫沉淀技术也证实大肠癌组织中缺乏野生型APC蛋白，提示APC蛋白失表达可能与大肠癌的发生与演进密切相关。APC基因在FAP及散发性大肠癌(SCRC)中所显示生殖细胞与体细胞突变谱的相似性，提示APC基因参与这两种大肠癌的发生发展可能为共同机制。文档收集于互联网，已重新整理排版文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持.11文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.APC基因的结构及其蛋白产物的功能APC基因位于染色体5q21。其cDNA克隆系列分析显示为一8535bp生成的开放阅读框架，共有21个外显子［8］,第15外显子最大，为6571bp，占该基因编码区的75%以上［9,该阅读架5'端含有一个甲硫氨酸密码子，其上游9bp处有一框内终止密码子，3'端有数个框内终止密码子。密码子第号之间的10%左右的编码区集中了约65%体细胞的突变，被称为“突变密集区”(MCR),MCR位于第15外显子内［10］。APC基因编码一个2843个氨基酸组成的蛋白，即APC蛋白，分子量为300KD,定位于脑浆，是一胞浆蛋白，亲水性，明显位于结直肠上皮细胞基底膜侧，当细胞迁移到隐窝柱表面时APC的表达更为显著。APC蛋白有多个功能区。其前十七个氨基酸通过形成a螺旋棒介导同源二聚体形成，截短APC蛋白可通过该区域与野生型APC蛋白联系；中间部分包含七价重复(heptadrepeat)、Am重复(Armadillorepeat)、磷酸化位点和BCatenin结合部位［11,12］。C末端包含可降解BCatenin的部位［13］和结合细胞骨架微管的部位。APC的C端通过与至少三种不同蛋白(EB1、HDLG和PTPBL)的结合在细胞周期进程和细胞生长调控中起作用［14］。Kinzler等［15］研究表明APC蛋白与M3毒蕈样乙酰胆碱样受体(mAchR)有同源序列，Bourne认为该序列跟正常APC蛋白抑制细胞过度增殖有关。APC基因的突变APC基因是一个抑癌基因，调节细胞生长和自身稳定，在许多组织中均有表达。它直接参与了Wnt的信号传导途径，正常的APC蛋白与Axin、Gsk3B形成复合物保证Wnt信号途径对细胞特化、增殖、极性以及迁移的正常调节［16］,APC基因突变将导致其编码的APC蛋白的改变，产生截短的无活性的APC蛋白，截短APC蛋白可以通过与野生型APC基因产物结合而产生一种负显性作用，使其不能正常地发挥生理功能，导致细胞粘附、生长、分化、增殖、凋亡调控和细胞内信号等方面的重要改变，使细胞发生癌变［17，18］。APC基因的突变主要包括点突变和框架移码突变，前者包括无义突变、错义突变和拼接错误，后者包括缺失和插入［19］。点突变大多数为GT的转变，且大部分集中于CpG和CpA位点上。移码突变可产生截短蛋白，主要分布在编码序列区前1/2。胚系突变散布于基因5'端，约20%生殖细胞突变发生于密码子和密码子。APC基因体细胞突变主要集中于外显子15的5'端前半部，密码子之间10%左右的编码区为“突变密集区”［10］,约65%的体细胞突变发生在此。APC基因3'末端极少发生突变［20］。APC突变常可导致蛋白折断,失去羟基末端。Knudson有关两次“打击”使抑癌基因失活的假说被认为是肿瘤发生的主要机制，遗传了突变APC一个拷贝的个体（如FAP）仅需一次体细胞APC突变就可以发生肿瘤，而散发