无菌制剂培养基模拟灌装工艺验证

无菌制剂培育基模拟灌装工艺验证(总39页)-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-CompanyOne1-CAL-本页仅作为文档封面，使用请直接删除文件编码VPZ17001颁发部门制定部门：制定人： 日期：日期：审核部门：审核人： 日期：日期：批准人：日期： 生效日期：年月日分发部门质量治理中心［√］［］

质量保证部［］采 购

财务部［］

生产技术部［］行政人资部［］研发部［］销售［］综菌［］制间培训培门：培训岗位：验证领导小组会签工程负责人：日期：验证协调员：日期：QC负责人：质量部负责人：日期：日期：生产部负责人：日期：工程部负责人：日期：变更历史版本号修订缘由与内容修订后版本号 生效日期所在部门姓名所在部门姓名职务主要职责生产技术部储运部储运部设备工程部文件编码 颁发部门制定部门： 制定人： 日期： 日期：审核部门： 审核人： 日期： 日期：批准人： 日期： 生效日期： 年月日分发部门质量治理中心［√］［］

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生产技术部［］行政人资部［］研发部［］销售［］综菌［］制间培训培门：培训岗位：验证领导小组会签工程负责人：日期：验证协调员：日期：QC负责人：质量部负责人：日期：日期：生产部负责人：日期：工程部负责人：日期：变更历史版本号修订缘由与内容修订后版本号 生效日期名目概述验证目的适用范围相关部门职责验证条件验证引用的文件培育基培育基模拟灌装试验条件培育基模拟灌装试验的频率培育基模拟灌装量和灌装数量确实定培育基模拟灌装最差条件的设计培育基配制和无菌灌装操作过程取样打算试验样品的培育试验结果评价环境监控和微生物限度掌握清场与清洁培育基灌装过程监控记录偏差调差纠偏措施特别状况处理程序变更拟定再验证周期验证结果评定与结论附录1：人员培训2：系统验证及设备验证确认3：纯化水检验报告单5：环境监测报告单8：培育基及内包材确认9：最差条件确认产品根本信息：产品名称产品名称培育基模拟灌装产品代码----规格-----批量记录编码验证车间6000瓶/批滴眼液车间本次验证工艺关键步骤称量、配制、过滤、洗瓶、洗塞盖、灌装〔无菌转运〕培育基模拟灌装主要用的是胰酪胨大豆肉汤培育基，适用于黑龙江天龙药业江北厂滴眼剂培育基模拟灌装主要用的是胰酪胨大豆肉汤培育基，适用于黑龙江天龙药业江北厂滴眼剂本方案规定了滴眼剂车间培育基模拟灌装的验证方法和标准。验证目的通过对滴眼剂灌装过程中承受与正常生产工艺一样的条件和操作方法〔包括生产环境等〕，定的验证，来确定滴眼剂车间生产无菌灌装工艺的无菌保证水平，判定无菌生产要素是否能够到达可承受的合格标准的力量，以确认无菌生产工艺过程的牢靠性。适用范围本验证方案适用于本公司江北分厂滴眼剂车间滴眼液生产线。相关部门职责部门 职责验证小组 □负责验证方案的审批。□负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定工程的顺当实施。□负责验证数据及结果的审核。□负责对验证中消灭的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。□负责验证报告的审批。□负责发放验证证书。基模拟灌装工艺验证周期的批准。生产技术部 □负责验证方案编制。□培训操作人员。□负责设备的清洁、生产操作等工作并供给原始记录□安排滴眼剂车间进展培育基模拟灌装实际生产。□负责向验证治理小组准时报告验证中消灭的问题。□对检测结果进展汇总分析。□起草验证报告。质量治理部 □负责验证方案的审核。□负责制订培育基模拟灌装配制药液中间产品和包装成品的取样及检验。验报告单。□负责验证过程中的环境监测。□负责验证过程中的标准操作规程执行状况等确认。□负责验证报告的批准。验证条件全部相关设备及其工艺均要事先通过确认或验证，并符合规定。如干净生产区内环境须通过静态、动态验证〔A级区域的风速、空气的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌及外表微生物均要符合相应规定〕，操作人员的卫生及其操作行为均须经过严格的培训，参与人员的更衣、行为标准、微生物学问、标准操作规程等经过培训，生产主要设备〔如洗瓶机、洗塞盖机、配液系统、灌装加塞机旋盖等〕以及与生产相关的其它关心工艺〔如湿热灭菌、干热灭菌、除菌过滤等〕，均须通过确认或验证。确认或验证合格前方可进展培育基模拟灌装验证，本试验要模拟整个无菌操作过程，包括从工器具的灭菌直至完成灌装和容器密封的整个过程，降低实际生产的无菌风险。本实验要在滴眼剂车间生产中选择最差合理条件进展评估，为实际生产供给依据。人员培训对全部参与培育基模拟灌装人员进展培训。更衣、更鞋程序培训训。对干净服的污染及将污染物带入干净区。行为标准培训微生物、清洁、消毒、灭菌学问的培训内容：对微生物的相关学问、清洁及消毒标准操作规程和灭菌学问进展培训。洁、消毒、灭菌在药品的整个生产过程中的重要性。岗位标准操作规程培训内容：依据各岗位的标准操作规程进展培训合格标准：各岗位操作人员能够把握相关的岗位学问，娴熟的进展岗位操作。培育基模拟灌装试验内容的培训内容：具体讲解培育基模拟灌装试验内容及各岗位的相关操作内容。灭菌、管线的安装、洗瓶、洗塞盖、灌装的操作。无菌检查人员对模拟灌装产品的判定培训内容：讲解培育基和微生物生长生殖的相关学问。合格标准：能准确的推断培育基中是否有微生物的生殖及受污染的缘由。培训人员名单培训内容培训内容受训人员干净区更衣更鞋标准操作 参与培育基无菌灌装全部工作人员干净区内工作人员的行为标准 参与培育基无菌灌装全部工作人员微生物、清洁、消毒、灭菌学问参与培育基无菌灌装全部工作人员无菌培育基模拟灌装试验内容 参与培育基无菌灌装全部工作人员灌装岗位操作规程培训 参与培育基无菌灌装全部工作人员学问

参与培育基无菌灌装全部工作人员无菌检查人员培训 参与培育基无菌灌装检查人员验证引用的文件序号名称序号名称文件编号1滴眼剂原辅料称量岗位标准操作规程SOPPZ27001-002配制岗位标准操作规程3灌装岗位标准操作规程SOPPZ27002-00SOPPZ27003-004理瓶岗为标准操作规程SOPPZ27004-0055洗瓶岗位标准操作规程SOPPZ27005-006洗塞岗位标准操作规程SOPPZ27006-007洗盖岗位标准操作规程SOPPZ27007-008灯检岗位标准操作规程SOPPZ27008-009包装岗位标准操作规程SOPPZ27009-0010滴眼剂车间过滤器完整性测试标准操作规程SOPPZ27010-00相关生产标准操作规程序号 名称

文件编号综合无菌制剂车间空气净化系统过滤器更换标准操1作规程综合无菌制剂车间压缩空气过滤器更换标准操作规2程综合无菌制剂车间称量衡器标准操作规程综合无菌制剂车间酒度计使用标准操作规程综合无菌制剂车间清洁剂、消毒液标准操作规程综合无菌制剂车间紫外灯使用标准操作规程综合无菌制剂车间传递窗〔柜〕标准操作规程综合无菌制剂车间物料及其它物品进入车间〔生产8区〕标准操作规程9 综合无菌制剂车间滤芯完整性测试标准操作规程综合无菌制剂车间药液过滤介质标准操作规程综合无菌制剂车间干净区洗衣岗位操作规程综合无菌制剂车间剩余尾药处理标准操作规程.综合无菌制剂车间清场标准操作规程综合无菌制剂车间生产用工具清洁标准操作规程综合无菌制剂车间特别清洁标准操作规程综合无菌制剂车间水池、地漏清洁标准操作规程17

SOPPZ7001-00规程 SOPPZ7017-0018 综合无菌制剂车间空调机组清洁标准操作规程综合无菌制剂车间一般区周转容器清洁标准操作规19程综合无菌制剂车间一般生产区设备清洁标准操作规20程综合无菌制剂车间一般生产区清洁工具清洁标准操21作规程综合无菌制剂车间一般生产区工作服清洗、更衣柜22清洁标准操作规程综合无菌制剂车间D级干净区工作服清洗标准操作23规程综合无菌制剂车间C级干净区工作服清洗标准操作24规程25 综合无菌制剂车间干净区清洁工具清洁操作规程26程综合无菌制剂车间人员进出D级干净区更衣操作规27程综合无菌制剂车间人员进出C级干净区更衣操作规28程综合无菌制剂车间传递窗清洁操作规程综合无菌制剂车间卫生间清洁操作规程综合无菌制剂车间过滤器使用清洁操作规程综合无菌制剂车间人员进入生产区手清洁消毒操作32规程33 综合无菌制剂车间一般生产区洗衣岗位操作规程34作规程35 综合无菌制剂车间干净区清洁标准操作规程

SOPPZ701800SOPPZ701900SOPPZ702023SOPPZ702100SOPPZ702200SOPPZ702300SOPPZ702600SOPPZ7027003636综合无菌制剂车间一般区清洁标准操作规程SOPPZ70360037综合无菌制剂车间烘手器操标准操作规程SOPPZ70370038综合无菌制剂车间烘手器清洁标准操作规程SOPPZ70380039综合无菌制剂车间手消毒器标准操作规程SOPPZ70390040综合无菌制剂车间手消毒器清洁标准操作规程SOPPZ704000相关的设备标准操作规程序号名称文件编号1全自动眼液外盖〔内塞〕清洗机标准操作规程SOPPZ23001002高速小圆瓶理瓶机标准操作规程SOPPZ23002003立式洗瓶机标准操作规程SOPPZ23003004隧道式过氧化氢灭菌烘箱标准操作规程SOPPZ23004005灌装加塞旋盖机标准操作规程SOPPZ23005006干热灭菌柜标准操作规程SOPPZ23006007脉动真空灭菌器〔纯蒸汽〕标准操作规程SOPPZ23007008FFU小推车一台标准操作规程SOPPZ23008009配液罐标准操作规程SOPPZ230090010灯检工作台标准操作规程SOPPZ230100011微波灭菌机标准操作规程SOPPZ230110012澄明度检测仪标准操作规程SOPPZ230120013全自动眼液外盖〔内塞〕清洗机清洁标准操作规程SOPPZ230130014高速小圆瓶理瓶机清洁标准操作规程SOPPZ230140015立式洗瓶机标清洁准操作规程SOPPZ230150016隧道式过氧化氢灭菌烘箱清洁标准操作规程SOPPZ230160017灌装加塞旋盖机清洁标准操作规程SOPPZ230170018干热灭菌柜清洁标准操作规程SOPPZ230180019脉动真空灭菌器〔纯蒸汽〕清洁标准操作规程SOPPZ230190020FFU小推车一台清洁标准操作规程SOPPZ230202321配液罐清洁标准操作规程SOPPZ230210022灯检工作台清洁标准操作规程SOPPZ23022002323微波灭菌机清洁标准操作规程SOPPZ23023-0024澄明度检测仪标准操作规程SOPPZ23024-00相关验证文件序号 文件名称空气净化系统验证报告压缩空气系统验证报告注射用水制备系统验证报告KCZP型超声波自动洗瓶机验证报告GMS系列隧道式层流灭菌枯燥机验证报告GA55CP-10型固定式螺杆空气压缩机验证报告CZQ-200纯蒸汽发生器验证报告RXH-1系列热风循环烘箱验证报告XG1.U型脉动真空灭菌器验证报告GCXB型超声波胶塞漂洗罐验证报告工衣清洗存放验证报告工器具清洗验证报告玻瓶清洗验证报告KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机验证报告KFC系列抗生素玻瓶螺杆分装机清洁验证报告培育基灌装试验报告BT-300型不干胶自动贴标机验证报告

文件编码培育基培育基的选择为了尽可能地检出无菌生产工艺系统中可能会给实际产品造成污染的微生物，所选用的培育基要尽可能适应广谱微生物的生长，包括细菌、霉菌和酵母菌等。验证试验前，要鉴别验证培育8ml滴眼剂瓶内。同时制备好三种微生物〔枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌〕的悬浮个菌/ml。将上述预备无菌培育基分成三等份，且每份至少两瓶，0.1ml30～35℃下培20～257天内，每种微生物培育基均至少有GMP实施指南》供给胰酪胨大豆肉汤培育基做上述试验，适用于培育基模拟灌装试验。胰酪胨大豆肉汤培育基灵敏度检查本次试验均承受同批号的培育基，依据培育基的正确配制方法进展配制，依据《中国药典》2023年版二部附录中无菌检查法中的培育基灵敏度检查。金黄色葡萄球菌〔CMMCC〔B〕26003〕铜绿假单胞菌〔CMMCC〔B〕10104〕枯草芽孢杆菌〔CMCC〔B〕63501〕生孢梭菌 〔CMCC〔B〕64941〕白色念珠菌〔CMCC〔F〕98001〕黑曲霉菌 〔CMCC〔F〕98003〕本地菌〔沉降菌〕18～24小时；接种白色念珠菌的颖培育物至改进马丁培育基或改进马丁琼脂培育基24～48小时，接种本地菌的颖培育物至养分琼脂培育基中，23～28℃培育0.91ml100CFU的菌悬液。接种23～285～73～5ml0.9％无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱。然后，吸出孢子悬液〔用管口带有薄的无菌棉花或纱布能过滤菌丝0.91ml100CFU的孢子悬液。培育基微生物生长性试验每一批的培育基在使用前都要做微生物的生长性试验，以确认用于试验的培育基的性能。20-257天。种的微生物的生长。培育基无菌性试验每一批除菌后的培育基均要做无菌性试验，以确定培育基的无菌性，防止消灭假阳性的结排解培育基无菌性对此项试验的影响，从而确认模拟灌装试验中污染来源于灌装过程。影响培育基生长对试样结果不利的风险分析物生长，从而降低试验的可信度，对培育基微生物抑制风险评估如下：抑菌影响分析——物料预备、储存过程风险点70℃偏高或偏低下保存风险点〔如氮气〕保护产品培育基灌装量偏少

解释生长利于微生物生长生长解释抑菌作用物不能生长

掌握方法室温下〔20-25℃〕配制围培育基在储存容器中常温保存掌握方法用压缩空气或空气来代替惰性气体证足够量培育基用于培育风险点 解释 掌握方法和灭菌正常生产时消毒剂对操作人员手部消毒〕的使用

物物物

避开设备上的消毒剂残留〔如喷洒消毒的使用，应当留意不能超出正常生到培育基上对于两班次灌装轮换期间不进展消毒清场培育基模拟灌装试验条件培育基模拟灌装试验的条件是完全与实际的生产条件一样。环境监测：对空气悬浮粒子、外表微生物监测、空气浮游菌监测、沉降菌监测。监测工程监测工程检测合格标准监测点空气浮游菌监测A级环境的测试标准＜1个/m3；B级环境的测试标准≤10个/m3；C级环境的测试标准≤100个/m3；灌装间A级环境的测试标准＜1个/皿；B级环境沉降菌监测的测试标准≤5个/皿；C级环境的测试灌装间标准≤50个/皿，手指菌检测A级环境的测试合格标准＜1个；B级环境的测试合格标准≤5个，为合格。灌装间A级环境的测试合格标准＜1个；B级环干净服接触检测灌装间境的测试合格标准≤5个；为合格。工艺用水及压缩空气的检查，符合药典标准。第三批：培育基、内包材的标准要符合。第三批：物料名称物料代码合格供给商胰酪胨大豆肉汤培育基滴眼剂瓶原辅料、包装材料的检验报告物料名称批号 检验单号结论胰酪胨大豆肉汤第一批：培育基其次批：第三批：滴眼剂瓶第一批：其次批：由受过培训的无菌生产操作人员模拟实际的灌装作业进展培育基灌装。触的灌装设备部件的清洗、灭菌、安装过程，均要遵守相应的标准操作规程。确定参与培育基无菌灌装试验人员数量及调试灌装机速度。进入无菌室的操作人员数量可为差生产条件。培育基模拟灌装试验的频率工艺验证结果的牢靠性。培育基模拟灌装量和灌装数量确实定和旋转，使培育基能充分的接触到密封容器的内外表。灌装体积不得少于其容积的三分之一，这样才能保证有足够数量的培育基与容器的内外表充分接触并且易于观看到微生物的生长状况。灌8ml4.0ml。95％的置信限至少能检出千分之一的污染率。公式：P〔X＞0〕＝1-〔1-X〕NXX＝0.001，P＝95时，一次模拟分装中至少应分装瓶数N＝2995。25000支/6000瓶/批。培育基模拟灌装最差生产条件的设计作过程中模拟以下消灭的特别状况进展无菌灌装生产：〔如已灭菌的器具取出、转运、放置时间高于实际操作时间〕。正常的培育基配制除菌过滤后，延长在移动储罐中的储存时间。延长灌装室内灌装管线的连接时间〔增加灌装管线连接操作〕。灌装过程中模拟屡次消灭倒瓶、缺塞现象，并进展取走倒瓶和加塞的操作。增加滴眼剂塞、盖的添加次数。滴眼剂瓶在输送过程中屡次消灭取缺瓶、碎瓶现象。灌装过程中灌装针头消灭特别，更换针头后连续灌装。〔检查装量不低于正常生产时的次数〕。塞、盖振荡器消灭故障，修理人员进展修理。排解故障后连续灌装。滴眼剂瓶轨道消灭故障。1212培育基配制和无菌灌装操作过程生产设备及设施序号设备名称设备编号设备型号位置1组合式空气处理机组JK-105-012TMC1518CHW空调室2组合式空气处理机组JK-105-013TMC1015CHW空调室3组合式空气处理机组JK-105-014TMC1016CHW空调室4空压机AZ56031/空调室5纯化水设备AZ541213m3/h纯化水室6多效蒸馏水机AZ550111500L/h注射用水室7纯蒸汽发生器AZ55021300L/h注射用水室8立式超声波清洗机05-003KQCL60洗瓶洗塞室9冷却段在线灭菌枯燥机05-004KSZ620/60-M洗瓶洗塞室10直线灌装加塞机05-006KGS10-X3灌装压塞室11全自动湿法气冲式胶塞清洗机05-005KJQS-4ES洗瓶洗塞室12配液罐05-002150L冻干稀配室14配液罐05-001100L冻干浓配室17真空冷冻枯燥机05-007LYO-7.5冻干室20轧盖机05-009ZG400(F)轧盖室21铝盖清洗机05-008KJSL-4ES洗盖室22臭氧发生器05-016OSR-80H空调室滴眼剂瓶、塞、盖清洗操作与正常生产全都。培育基的配制物料名称批号物料名称批号胰酪胨大豆肉汤培育基物料代码：0.22μm膜除菌过滤至灌装室B级区域的移动储罐内。54kg20minpH值0.45μm0.22μm圆盘过滤器除菌过滤到无菌灌装室的移动储罐中〔在常温下进展〕。预备进展无菌灌装。水平检测。经过除菌过滤的培育基溶液，用做除菌过滤后培育基溶液的无菌性试验与培育基微生物生长性试验。除菌过滤操作完全模拟实际生产。预备无菌灌装加塞：与实际生产全都操作人员依据进入B级区的程序进入工作区。翻开湿热和干热灭菌柜，将灌装过程中使用的圆盘过滤器、移动储罐、灌装针头、管泵上。固定灌装针头。〔按实际生产酒精用量与操作方法执行〕，检查调整真空吸塞是否对准瓶口及振荡器输送胶塞是否正常。将已灭菌〔在效期内〕的不锈钢桶放于垂直层流小车内，接料斗放在出塞口处，按丁基胶塞清洗灭菌机出塞按钮出塞。出塞完毕后关闭出塞口，用垂直层流小车将装有胶塞的不锈钢桶转运到胶塞震荡器处，翻开隔离器门，不锈钢桶转移到隔离器内升降器上，关闭隔离器门。用舀子将不锈钢桶内的无菌胶塞加到胶塞料斗内。灌装加塞操作人员将灌注器、管路、针头及移动储罐内的注射用水排净。μm除菌滤膜过滤的培育基溶液装入移动储罐内〔不加惰性气体保护〕。进展。培育基模拟冻干冻干工序操作人员保持冻干箱内的温度处于常温，稍微真空〔500Kba〕使空气流淌〔留意不能使药液沸腾〕，通过抽真空引入空气流淌，再通无菌空气以平衡气压，重复三次。制品在冻干6小时。〔如喷洒消毒酒精〕的使用，留意不能超出正常生产时的使用频率，不能将消毒剂直接接触到培育基上。批次间清场要依据正常清场程序进展，不得特意增加操作。最差条件如下表：最差条件模拟方式运时间30min。20min玻璃瓶屡次裂开取样装量差异加塞振荡器消灭特别装卸次数

处理方式 频次转运时比正常时间加5分钟 先将培育基溶液在移动储罐中停 30分—— 一次操作人员进展倒瓶的移出操作 操作人员进展加塞操作 —— 五次操作人员进展碎瓶玻璃屑的移出 清理操作操作人员进展更换针头操作 按取样方法取样 操作人员重调整装量 四次修理人员进展修理 一次—— ——西林瓶轨道消灭故障西林瓶轨道消灭故障修理人员进展修理三次增加培育基转运到冻干箱的操作次数————时间————轧盖操作B级区的环境进展检查，符合实际生产条件后进展轧盖。生产操作过程轧盖操作人员出盖，将铝盖放入振荡器内。检查振荡送盖系统运行正常后，开机空运转5分钟，无特别状况。到水平层流小车上。经气锁室转运到轧盖室，在轧盖室轧铝塑盖完成封口。如有轧盖不良者不行丢弃，要把盖起开防止培育基从西林瓶中泄露，重轧盖。轧盖完毕，将全部产品交给化验室进展培育。〔生产过程记录见附件四〕在灌装全部完毕后对物料进展物料平衡计算。1313取样打算环境监测培育基灌装试验前，对于干净区需要进展环境监测，监测合格后，再进展培育基模拟灌装。A4小时更换一次沉降碟。悬浮粒子监测：对于B级环境下的A级操作区全程在线监测。浮游菌监测：对于B级环境下的A级操作区在灌装过程中监测。拭，涂在培育基上。内包材取样滴眼塞取样：清洗灭菌后的滴眼剂塞进展取样，检测细菌内毒素。滴眼剂盖取样：清洗灭菌后的滴眼剂盖进展取样，检测细菌内毒素。中间产品取样30-35740L于配液罐20ml，用牛皮纸包好送到化验室，将两局部分开培育，730-357天。取样位置取样编号取样量先培育温度后培育温度配液罐过滤前段P120ml2328℃3035℃配液罐过滤前段P220ml3035℃2328℃配液罐过滤中段P320ml2328℃3035℃配液罐过滤中段P420ml3035℃2328℃配液罐过滤后段P520ml2328℃3035℃配液罐过滤后段P620ml3035℃2328℃配液罐过滤放置P720ml2328℃3035℃配液罐过滤放置P820ml3035℃2328℃3035722支每23287天，再拿到30357天。取样位置取样编号取样量先培育温度后培育温度药液储罐〔0小时〕G120ml2328℃3035℃药液储罐〔0小时〕G220ml3035℃2328℃药液储罐〔2小时〕G320ml2328℃3035℃药液储罐〔2小时〕G420ml3035℃2328℃药液储罐〔4小时〕G520ml2328℃3035℃药液储罐〔4小时〕G620ml3035℃2328℃药液储罐〔6小时〕G720ml2328℃3035℃药液储罐〔6小时〕G820ml3035℃2328℃药液储罐〔8小时〕G920ml23-28℃30-35℃药液储罐〔8小时〕G1020ml30-35℃23-28℃药液储罐〔10小时〕G1120ml23-28℃30-35℃药液储罐〔10小时〕G1220ml30-35℃23-28℃取样位置取样编号取样量先培育温度后培育温度1G1323-28℃30-35℃2G1430-35℃23-28℃人员监测操作人员操作完毕后，QA对每个操作人员进展手指菌，干净服外表微生物监测。试验样品的培育20～25730～35714天。14天时后由经过培训有资质的人员检查培育的全部样品的微生物生长状况，兰染色特性等。无密封缺陷的瓶均要培育，任何不作培育的瓶子都要说明不作培育的缘由，假设有书面规程,灌装过程丢弃程序必需与实际生产全都。培育及读数过程原则上不行遗漏，如丢弃要有很明确的理由〔要尽量避开〕。无法培育的制品包括压碎瓶、在灌装时掉到地上无法培育的，要在记录中说明。试验结果评价培育基灌装试验的合格标准：6000支/批。合格标准：6000支均不得有染菌灌装产品存在为合格标准。如已灌装的批量经过按培育条件培育后经检查均阴性〔即全部灌装数量无细菌生长〕，则判定验证符合要求；如发生阳性〔有细菌生长〕则需全面调查后找出染菌缘由，进展再验证。培育结果阳性调查CAPA，需要针对污染的缘由或不良无菌操作行为做出订正。假设未到达承受标准：15.4.4必要时，要制定纠偏和预防性措施，并进展工艺的重确认。对培育基灌装污染状况分析准时分析造成污染的缘由。15.5.4当培育基污染率是以这种曲线图时，可能是由某个干扰措施造成的，该污染可能是灌装过生殖。培育基模拟灌装失效15.6.2更不能直接将失败的培育基灌装结果视为无效。培育基灌装，再推断是否是失效。15.6.4以下是可能造成培育基模拟灌装失效结果的问题：培育基促生长试验失败。在无菌生产区域的物理条件发生问题(例如断电、HEPA发生泄漏)。/报废。,这些问题可能造成灌装的中止或失效。但是，培育基灌装中止的大事需要有具体的说明记录。环境监控和微生物限度掌握制定培育基灌装过程的微生物负荷的监控打算，便于偏差调查，确定给产品构成最大风险的位置作为关键监控点：产品暴露位置、直接接触外表、人员风险点、瓶子暴露区、灌装区域、塞、盖暴露区。按实际生产选择适宜的监测方法：空气浮游菌、沉降菌、接触碟/棉签法，合理制定掌握标准，表达全面监控和动态监控。无菌环境掌握与监测注明测试状态。动态监控在生产过程中进展。注明测试状态。动态监控在生产过程中进展。30o的角度，轻轻按在平皿培育基上，不得只按指尖。取样后加盖，用记号笔写上姓名。20—30min的时间段内取样，不要在操作人员刚刚进展手消毒后取样。监测工程监测工程检测合格标准监测点空气浮游菌监测A级环境的测试标准＜1个/m3；B级环境的测试标准≤10个/m3；C级环境的测试标准≤100个/m3；灌装间A级环境的测试标准＜1个/皿；B级环境沉降菌监测的测试标准≤5个/皿；C级环境的测试灌装间标准≤50个/皿，手指菌检测A级环境的测试合格标准＜1个；B级环境的测试合格标准≤5个，为合格。灌装间A级环境的测试合格标准＜1个；B级环干净服接触检测灌装间境的测试合格标准≤5个；为合格。清场与清洁域包括：无菌生产区域、管道系统过程中的培育基泄漏处理、培育基的撤出和报废，培育基灌装过程、灌装前不得有意设计不具代表性的大清场，实行措施保证验证不能对生产造成不良影响。18培育基灌装过程监控记录〔设备使用记录，过滤器完整性测试〕；操作过程记录；人员干扰操作、偏差、中断等发生时间和持续时间；培育基报废记录：生产线清场记录等。QA人员观看：整个培育基灌装过程要有质量保证部全程观看；全部培育基按时间挨次进展录，以便识别可能的污染来源。偏差调查检查全部培育基无菌灌装用物品的灭菌设备的验证资料及灭菌记录。及操作人员的卫生监测资料。关性。污染菌是否全都。检查以往的培育基模拟灌装资料，看其中的污染菌是否符合常规。检查培育基灌装滴眼剂瓶、塞、盖的完好性。检查培育基模拟灌装时掌握区的温、湿度和压差记录，是否符合常规。检查培育基模拟灌装时的修理和清洁记录。检查培育基模拟灌装时的批生产记录和设备运行记录。纠编措施增加培育基的灌装数量和环境监测数据以查明污染源。加强无菌生产环境的清洁和消毒措施。增加灌装前静态下的环境监测数据以检查无菌环境条件的牢靠性。有耐受性。分别于灌装前、灌装时及灌装后，增加对操作人员的卫生监控。增加培育基模拟灌装的批次，以检查所消灭的偏差是否具有偶然性。特别状况处理程序规程和质量标准根本验证方案进展操作。消灭培育基无菌灌装不合格品数量不符合标准的结果时，要按以下程序进展处理：培育基无菌灌装失败缘由进展分析对配制过程中使用的注射用水微生物的分析。消毒剂的配制检查：查看消毒剂的配制及使用记录，对剩余的消毒剂进展消毒效果检测。程序和灭菌记录进展分析。对灌装过程中使用的过滤器的完整性试验进展结果分析。组，调整或修理系统运行参数或对系统进展处理。51倍。检测，以确定不合格缘由。消灭偏差，填写设备验证偏差处理单，报验证委员会批准。变更缘由，确实需要变更，要填写验证方案变更申请书，报验证委员会批准。拟订再验证周期培育基模拟灌装试验的频率初始验证：每班次连续进展3批合格试验。/工艺进展一次再验证。基模拟灌装测试的频率影响无菌灌装过程中无菌保证水平的重大变更，需要进展培育基模拟灌装重大变更的推断,如：进料装置变更。23.2.3终端无菌过滤器转变位置。23.2.3灭菌程序变更。验证结果评定与结论小组。拟灌装再验证周期。对验证结果的评审要包括：验证试验是否有遗漏。验证明施过程中对验证方案有无修改，修改缘由、依据是否经过批准。验证记录是否完整。验。1：人员培训姓名 配制组

培训内容干净区内工作人员的行为标准无菌培育基模拟灌装试验内容

考核成绩 备注灌装组 干净区更衣更鞋标准操作干净区内工作人员的行为标准无菌培育基模拟灌装试验内容灌装岗位操作规程培训洗瓶洗塞组 干净区更衣更鞋标准操作干净区内工作人员的行为标准无菌培育基模拟灌装试验内容生物生长生殖的相关学问清洗灭菌组 干净区更衣更鞋标准操作干净区内工作人员的行为标准无菌培育基模拟灌装试验内容序号验证文件文件编号验证日期验证人序号验证文件文件编号验证日期验证人验证结果岗位检验工程批号批号批号纯化水岗位检验工程批号批号批号纯化水pH值氨硝酸盐重金属微生物限度附录4：注射用水检验报告单注射用水注射用水pH值氨硝酸盐重金属细菌内毒素微生物限度微生物限度附录5：环境监测报告单

环境监测结果 年月日房间名称房间名称沉降菌浮游菌尘埃粒子附录6：胰酪胨大豆肉汤培育基适应性试验结果微生物微生物枯草芽孢杆菌金黄色葡萄球菌白色念珠菌试验条件30～357天20～257天结论：结论：附录7：酪胨大豆肉汤培育基灵敏度检查结果菌种名称菌种名称灵敏度检查结果记录存档处金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌枯草芽孢杆菌生孢梭菌白色念珠菌黑曲霉菌本地菌〔沉降菌〕结论附录8：培育基及内包材确认品名：培育基模拟灌装 批号：物料名称物料名称批号检验报告单理论投料量实际投料量品名：培育基模拟灌装 批号：物料名称物料名称批号检验报告单理论投料量实际投料量品名：培育基模拟灌装 批号：物料名称物料名称批号检验报告单理论投料量实际投料量附录：9最差条件确认最差条件模拟方式装卸次数和转运时间30min。20min玻璃瓶屡次裂开灌装针头灌装特别取样加塞振荡器消灭特别西林瓶轨道消灭故障箱的操作次数加培育基存放时间附录10：内包材检验结果

处理方式 频次转运时比正常时间加5分钟 先将培育基溶液在移动储罐中 30分—— 一次操作人员进展倒瓶的移出操作 操作人员进展加塞操作 —— 五次操作人员进展碎瓶玻璃屑的移 出清理操作操作人员进展更换针头操作 按取样方法取样 操作人员重调整装量 四次修理人员进展修理 一次—— ——修理人员进展修理 三次—— ———— ——可见异物检测结果

确认状态检测工程小时〕批号： 瓶塞盖批号：瓶塞盖批号：瓶塞盖

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可见异物、澄明度6 8 1