治疗充血性心力衰竭的药物和其进展专家讲座

治疗充血性心力衰竭药品及其进展慢性充血性心力衰竭（心衰，chronicorcongestiveheartfailure）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来一个临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50％以上，病死者中约有二分之一为心律失常所致猝死，另二分之一死于进行性泵功效衰竭.治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第1页治疗充血性心力衰竭药品及其进展在20世纪90年代中后期，证实心衰发生、发展根本原因与神经内分泌被长久激活所造成心室重构相关。神经内分泌激活，能在短期内维持循环及主要器官血液灌注，对心功效起一定代偿作用，但过分激活却加速了心衰进展，使心室重构连续进行，终致心衰。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第2页作用于RAS药品按作用药品靶点不一样，结合其在临床治疗中进展分述以下:1ACE抑制药2AT1受体阻断药3醛固酮受体拮抗药毛发移植：/治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第3页治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第4页

血管担心素转化酶抑制药（ACE抑制药）

1981年第一个口服有效卡托普利问世以来，已同意上市ACE抑制药有近20种。可用于治疗心衰ACE抑制药有：卡托普利（captopril），依那普利（enalapril），雷米普利（ramipril），群多普利（trandolapril），赖诺普利（lisinopril）等。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第5页临床试验在80年代两个（CONSENSUS和SOLVD）大规模临床试验表明，ACE抑制药能显著改进心衰者预后，降低心衰患者病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中地位，使人们对心衰发病机制认识产生了根本性转变，即神经内分泌过分激活参加了心衰发生、发展。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第6页临床试验另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌梗死后左室收缩功效障碍和心衰患者中，ACE抑制药能显著提升生存率，降低主要心血管事件危险性。不论有没有心衰症状（NYHAI~IV级）全部左室收缩功效异常者都能从ACE抑制药长久治疗中获益。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第7页作用机制还有：抗氧自由基产生、抑制AngII对交感神经冲动传递易化作用；使胶原合成显著下降，组织纤维化显著改进。为当前治疗心衰一线药，治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第8页

血管担心素受体（AT1）阻断药

血管担心素受体阻断药(ARBs)如氯沙坦、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦（candesartan）、厄贝沙坦(Irbesartan)等，能在受体（AT1）水平选择性地拮抗循环和局部组织中ＡngⅡ,且对非ＡCE路径产生ＡngⅡ一样有拮抗作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第9页血管担心素受体（AT1）阻断药

ＡRBs用于心衰患者，可产生显著血流动力学效应，能显著降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第10页

血管担心素受体（AT1）阻断药

普通ＡRBs不引发干咳，也有引发血管性水肿报道，尤其是用过ACE抑制药且发生过这类不良反应病人。就当前而言，ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时替换药品。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第11页醛固酮醛固酮（Ald）在心衰发病中含有主要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体（MRs），发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外靶组织如心、脑和血管盐皮甾受体，而引发一系列负面作用，即促进心衰恶化作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第12页治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第13页醛固酮受体拮抗药心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时20倍，过多醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。所以，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮有害作用显得十分主要。另研究证实，心衰者长久使用ACE抑制药后，会出现醛固酮“逃逸”现象，表现为血中醛固酮水平升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮药品。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第14页临床试验RALES试验（随机螺内酯评价研究）表明，对严重心衰患者，在标准治疗基础上加用小剂量螺内酯（spironolactone，每日用量以不超出25mg）。可显著改进症状，降低心衰患者住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引发性激素相关副作用较多。当前还未取得螺内酯有效治疗轻、中度心衰确实实证据。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第15页依普利酮选择性醛固酮受体拮抗剂－依普利酮（eplerenone），对其它类固醇受体(如雄激素、孕激素受体)作用极小。所以，其性激素样副作用较螺内酯为少。早期报道，NYHAII～IV级心衰患者，用依普利酮可显著减轻心衰严重程度；专心血管疾病动物模型也证实，它能改进内皮功效，降低胶原堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有显著保护作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第16页β受体阻断药治疗心衰由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗主要进展之一。长久以来，人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经激活是一主要代偿机制，使心肌收缩力加强，并有利于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害。然而交感神经系统长久激活，对心脏有害效应远超出其短期激活有利效应。从这一病理生理作用出发，就为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠理论基础。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第17页

β受体阻断药

交感神经系统激活是心衰发病中最敏感调整与代偿机制，在心衰早期即已出现，血中NE显著升高，是心衰主要病理生理改变之一。β受体阻断药能有效拮抗交感神经活性，是治疗心衰主要基础药。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第18页临床试验大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHAII~III级心衰患者中,能降低全部死亡原因危险达34％以上，对不一样程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中地位已经确立，已是心衰标准治疗药品之一。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第19页β受体阻断药治疗心衰机制还未说明，其临床效益可能机制有：⑴抑制交感神经过分兴奋：预防血管收缩、改进心肌缺血；预防高浓儿茶酚胺对心肌损害和致心律失常作用；减慢心率，改进心脏充盈与顺应性；使衰心β1受体密度上调,恢复对儿茶酚胺敏感性，改进心肌能量代谢；预防细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第20页治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第21页β受体阻断药治疗心衰机制⑵直接或间接抑制心衰时RAAS激活，降低交感神经介导肾素、血管担心素、醛固酮释放及对心肌损害，还能降低内皮素、TNF-α、IL-6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改进心功效、延缓心衰进程；⑶抗心律失常作用及降低猝死发生，并能改进心衰预后。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第22页那些β受体阻断药可用于心衰治疗当前，在标准治疗（利尿药＋ACEI）基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接收β受体阻断药治疗，尤其应适用ACE抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰治疗方面，非全部β受体阻断药都能从中获益，当前只有

比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛

用于心衰治疗，且后者作用更为突出。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第23页卡维地洛作用为一非选择性β受体阻断药，其药理作用多样，阻断β1、β2和α1受体，但并不上调β受体，无内在拟交感活性；能拮抗α1受体所中介外周血管收縮，抑制α1受体兴奋所致后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，降低猝死发生；预防和逆转进展性心衰重构。提醒其对各种受体阻断能更有效地预防儿茶酚胺毒性作用，发挥理想临床疗效;治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第24页卡维地洛作用⑵抗氧化作用有极强亲脂性和强大抗氧化作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自由基；抑制细胞因子介导细胞凋亡，保护心肌，延缓心衰进程；抑制心肌线粒体脂质过氧化，保护内源性抗氧化系统。也含有与金属离子如Cu(动脉壁受损时释放)螯合特征。能剂量依赖性地抑制由Cu引发LDL氧化成ox-LDL，其IC50为7μmol/L，而其它β受体阻断药即使浓度高达300μmol/L也无此作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第25页

与美托洛尔、比索洛尔作用主要区分：

⑴.对进展性心衰者，卡维地洛在用药早期及在用药开始8周逐步递增药品阶段，未见严重不良反应发生、或因心衰症状加重而停药情况，患者普通能很好地耐受。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第26页卡维地洛反激动剂活性较弱依据受体激活三元变构复合模型，可知β受体激动药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活态受体才被β-AR激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂（有降低基础β-AR活性能力）如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；此态抑制β-AR激酶对受体磷酸化，使β-AR密度上调，恢复心衰者β-AR敏感性，而卡维地洛这一特征较弱。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第27页对心率影响美托洛尔可剂量依赖性减慢静息或运动时心率，抑制夜间褪黑素释放，而卡维地洛对静息时心率影响较小。（此与其阻断α受体后反射性兴奋交感神经可能相关）。而在交感张力较高时如运动及心衰者，它能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素释放也无影响，故不良反应相对较小。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第28页卡维地洛可显著降低活性肾素分泌，心衰者在全程使用ACE抑制药同时加用卡维地洛，可见活性肾素分泌显著降低（p=0.04）,ACE活性也有降低趋势（p=0.07），与之相比较，对照组ACE活性则有升高倾向。提醒卡维地洛可预防长久单用ACE抑制药后所产生ACE“逃逸”现象（表现为血中ACE水平升高）；也可深入增强ACE抑制药对RAS上游部位抑制作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第29页

利尿药

利尿药是心衰传统治疗药之一。低、中、高效能利尿药均可治疗心衰，常与ACE抑制药和β受体阻断药适用。其中托拉塞米更具特点，治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第30页托拉塞米优点t1/2较长，生物利用度较高为76～96％，且吸收不受药品影响。其利钠利尿活性是呋塞米8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制AngII收缩血管和促生长作用。体外试验证实它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体结合。托拉塞米抗醛固酮作用可能是其降低严重心衰者病死率原因。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第31页利尿与利水不一样意义

除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰容量超负荷和充血症状同时，常伴有RAS和交感神经激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍深入恶化治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第32页利水药其原始作用是促水排泄，能留电解质而排水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能留电解质而排水，此有利于机体动员过多体液，又增加血Na+渗透性，这类药品又称利水药（aquaretics），它可能是治疗低血Na+症有效药。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第33页

AVP为一肽类激素，它经过激活V1a、V2受体而调整各种生理过程，包含调整体液、血管张力及心血管收缩性。AVP含有强烈血管收缩、水潴留、增强NE、AngII及致心室重构等作用，是心衰恶化原因之一。心衰患者血中AVP水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改进心衰患者血流动力学效应和低钠血症。精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第34页conivaptan其中口服有效V1a、V2受体拮抗剂－conivaptan，对心衰患者，能增加水排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功效，正在进行III期临床试验将评价其对心衰作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第35页

强心苷

当前，惯用强心苷是地高辛，其久用不衰原因，是因为其正肌作用较弱，并含有各种正肌以外作用，即对神经激素调整作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第36页强心苷作用正性肌力作用其正肌作用有三种模式⑴抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+一过性增加，继而经过Na＋/Ca2＋交换而使胞内钙增加，再经过肌质网Ca-ATP酶（SERCA）使较多Ca2＋贮存在肌质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+-K+-ATP酶受抑后，也可经过信号转导系统激活MAPK，增加胞内Ca2+。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第37页

⑵经过增加与利诺丁受体（ryanodinereceptor,RyR）相互作用（增加RyR单通道活性），增加肌质网释钙；⑶经过诱导钠通道一个滑动模式传导（slip-modeconduction，SOC），允许Ca2＋经过钠通道进入胞内，强心苷作用治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第38页强心苷作用非正肌作用：心衰时，心外Na+-K+-ATP酶活性高。强心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢复心衰患者窦弓压力感受器敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神经活性，自律性下降而减慢心率，改进心衰症状。地高辛抑制RAAS作用有利于纠正利尿药增强该系统不良作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第39页小结强心苷治疗心衰：较小剂量，即使未能取得血流动力学改进，也可改进或纠正心衰时异常神经体液作用。大规模多中心DIG组（洋地黄研究组）证实，地高辛能改进临床症状，降低再入院率，降低心衰恶化所致病死率，但对总病死率却无影响。重新确定了强心苷在心衰治疗中地位。迄今，强心苷仍是一类口服安全、可长久应用治疗心衰正肌药，其中伴房颤心衰为其最正确适应证。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第40页

其它正性肌力作用药

正肌药在心衰治疗中地位仍未确立，除地高辛外，其它正肌药有效性和安全性不停受到质疑，部分原因是衰竭心肌是否应该使用正肌药这个根本问题还未处理。这类药品即使能显著改进血流动力学效应，但不能带降临床益处，反可增加氧耗，诱发严重室性心律失常，甚至增加病死率。现有资料表明降低剂量可增加各种正肌药安全性和有效性。就当前而言，非地高辛类正肌药主要应用于急性心衰短期支持治疗（iv），已少应用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第41页左西孟旦（Levosimendan）为一钙增敏药，含有增加心脏功效及扩管作用，短期使用能改进血流动力学效应及症状，治疗急性心衰已取得很好效果。长久治疗除能改进血流动力学效应及症状外，还预防心衰进展，降低再住院率和改进病人存活率，但不增加胞内Ca2+和cAMP；也不增加心律失常，可能机制是：1钙增敏作用，能在不增加细胞内Ca2+浓度条件下，加强心肌收缩性,可防止胞内Ca2+过高所引发不良后果，也可节约部分供Ca2+转运所耗能量。2开放钾通道而扩张血管。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第42页

血管扩张药治疗心衰

其短期血流动力学效应和中期运动耐量改进是必定，但不能由此推论，其长久治疗也会产生有益效应。实际上它不能预防心衰进展。在心衰应用中，存在一些争议和未处理问题，如可快速产生耐受和反射性激活神经－激素机制等治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第43页内皮素(ＥT-1)受体拮抗剂

内皮素-1在心室重构、心肌肥厚和心衰中起着主要作用。其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学改进，但长久结果均未显示出对心衰有益作用。当前证据并不支持将ET-1受体拮抗剂用于心衰治疗，但ET系统作为治疗心衰作用靶点是必定。另外，新型内皮素转换酶抑制剂（ＥＣＥ抑制剂）正在临床试验中。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第44页致炎细胞因子（TNF-α）拮抗剂

致炎细胞因子激活是心衰主要病理生理机制之一。在心衰病人血中显著增高。抗TNF-α药－依那西普(etanercept）和抗TNF单克隆抗体-英利昔单抗(infliximab)在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件显著多于抚慰剂组而提前终止了研究。所以，单纯细胞因子策略治疗心衰并不能改进心衰者症状。当前，尚无足够证据必定抗TNF-α药品适合用于治疗心衰．然而从理论上讲，抗TNF-α对心衰治疗应该是有利。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第45页中性内肽酶抑制药坎沙曲（candoxatril）及ecadotril均为中性内肽酶抑制药，可降低利钠肽降解而增加内源性ANP、BNP水平，但早期临床用于治疗心衰效果不佳。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第46页

静脉滴注脑利钠肽（BNP）含有较强排钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、抗NE、肾素、醛固酮效应，并能在心肌舒张过程中起松弛作用（lusitropicaction），且血浆BNP水平高低可作为左室收缩舒张功效不全患者诊疗、治疗评定及预后估测指标。如经治疗后，血浆BNP水平连续升高，提醒患者仍有很高复发率和病死率。BNP等利钠肽家族都都能被中性内肽酶（NEP）降解而失效。利钠肽（BNP）治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第47页增强利钠肽系统是心衰治疗良策之一，可经过以下办法加以实现，⑴给予外源性ANP、BNP；⑵应用利钠肽受体激动药（NPR-A）及应用中性内肽酶（NEP）抑制药。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第48页NesiritiderhBNP,（recombinanthumanBNP）为一合成肽，作用与内源性BNP相同，用于急性失代偿性心衰短期住院治疗，安全性很好，其特点是扩管、降压而不加紧心率，不激活RAAS活性[47]。BNP与强效利尿药呋塞米适用，可增强呋塞米利钠、利尿效，维持GFR,并抑制呋塞米所致醛固酮激活。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第49页NEP/ACE双酶抑制剂既能抑制ＢＮＰ分解、增强有利神经体液作用，又能同时反抗ＲＡＳ、抑制有害神经激素作用，曾被认为是很有前途新一代抗心衰药．其中报道最多是奥马曲拉(omapatrilat)。临床证实奥马曲拉对NYHAII—IV级心衰患者有效，但并不优于依那普利。因其降压和致血管性水肿发生率均较依那普利组为多。所以迄今，奥马曲拉还未被同意用干心衰治疗。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第50页

心衰非药品治疗

包含心脏外科手术，使用埋藏式自动复律除颤器（AICD）、植入左心室辅助装置（LVAD）及双心室起搏等方法，这些治疗伎俩在一定程度上也能够缓解和改进症状。另外，还有心脏移植、干细胞移植和心衰基因治疗。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第51页心脏移植是治疗终末期顽固性心衰最有效方法，但此法供体起源受限，移植后排异反应、感染仍是影响存活一个主要原因。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第52页干细胞移植治疗心衰针对心衰基本病理生理机制,把适宜供体细胞移植到受损心肌组织,使其增加心肌细胞数目,修复因为心肌细胞坏死和/或凋亡所造成固有心肌细胞丧失及心室重构,从而改进心脏舒缩功效,提升心衰患者生存率。近年发觉骨髓间质干细胞(mesenchymalstemcells,ＭSCs)在一定条件下可分化为心肌细胞,能够经过自体ＭSCs移植,修复丧失心肌细胞,为自体ＭSCs移植治疗心衰提供一条新治疗路径治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第53页

心衰基因治疗

从20世纪80年代起，认为心衰本质是心肌细胞中一些相关基因表示与调控异常,为此，经基因导入以延缓解纠正心肌组织中一些基因改变,有可能使心衰治疗取得较大突破。但心衰基因治疗尚处于发展最初阶段（动物试验阶段），真正应用于临床治疗还有许多问题尚待处理。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展第54页