镇静催眠抗焦虑药和抗癫痫药

镇静催眠抗焦虑药和抗癫痫药第1页，共39页，2023年，2月20日，星期二镇静催眠药的分类按化学结构分为三类巴比妥类异戊巴比妥，苯巴比妥苯二氮卓类地西泮，阿普唑仑其它唑吡坦水合氯醛一、巴比妥类药物巴比妥类结构通式典型药物（异戊巴比妥）其他巴比妥类药物巴比妥类构效关系第2页，共39页，2023年，2月20日，星期二（一）巴比妥结构通式

环丙二酰脲衍生物5位双取代第3页，共39页，2023年，2月20日，星期二（二）典型药物异戊巴比妥Amobarbital1、结构与命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面

第4页，共39页，2023年，2月20日，星期二2、发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售3、合成反向合成法类型反应法第5页，共39页，2023年，2月20日，星期二巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法R1,R2不同时，先引入较大取代基第6页，共39页，2023年，2月20日，星期二4理化性质-酸性

烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；异戊巴比妥弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠碱性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。-H2CO3的pKa值3.9，6.35-异戊巴比妥的pKa7.9第7页，共39页，2023年，2月20日，星期二水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解5、作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用中等时效第8页，共39页，2023年，2月20日，星期二6、药物代谢多在肝脏代谢

1）5位取代基的氧化

2）环的水解氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外（三）常见巴比妥类药物（分类） 长时 巴比妥苯巴比妥

t1/2=6~8hr

镇静、催眠、抗癫痫中时 异戊巴比妥环己巴比妥

t1/2=3~6hr

镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥

t1/2=3hr

镇静、催眠、麻醉前给药超短时己锁巴比妥硫喷妥钠

t1/2

数分钟催眠、静脉麻醉 第9页，共39页，2023年，2月20日，星期二长效巴比妥巴比妥苯巴比妥中效巴比妥异戊巴比妥环己巴比妥第10页，共39页，2023年，2月20日，星期二短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠第11页，共39页，2023年，2月20日，星期二（四）巴比妥药物的构效关系解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）体内的代谢过程理化性质构效关系作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基)有关1）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；

为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。

第12页，共39页，2023年，2月20日，星期二药物的分子和离子形式应有适当的解离度（pKa）以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收；脂水分配系数与药效的关系药物具有一定的脂水分配系数

保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜第13页，共39页，2023年，2月20日，星期二巴比妥酸无镇静催眠作用当5位次甲基上的两个氢原子被取代后才呈现活性起效快的结构特点在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。

HexobarbitalpKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快速效、短效全麻药第14页，共39页，2023年，2月20日，星期二代谢与药物持续作用时间易代谢药物作用时间短不易代谢药物作用时间长中效短效超短效第15页，共39页，2023年，2月20日，星期二短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短第16页，共39页，2023年，2月20日，星期二法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症

自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。第17页，共39页，2023年，2月20日，星期二（一）发现氯氮卓(利眠宁，Chlordiazepoxide）第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。结构简化发现地西泮二、苯二氮卓类药物（二）典型药物（安定、苯甲二氮卓）地西泮Diazepam第18页，共39页，2023年，2月20日，星期二1、结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1H，3H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one指示氢（标氢）-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置

2H-1,4二氮卓2H-1,4苯并二氮卓第19页，共39页，2023年，2月20日，星期二标氢（指示氢）Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯指示氢vs添加氢应用格式添加氢

指示氢在环系上为了提供结构特征而添加的氢由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面

由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元素位置第20页，共39页，2023年，2月20日，星期二结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核2、合成第21页，共39页，2023年，2月20日，星期二3、理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；第22页，共39页，2023年，2月20日，星期二可逆性水解（4，5位）在体温和酸性条件下，4、5位间开环；在中性和碱性时，重新环合；胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；前体药物RO-7355地西泮的水溶性前体药物在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用第23页，共39页，2023年，2月20日，星期二4、作用安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用

主要用于治疗神经官能症作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物5、作用机制中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABA受体的分布基本一致增强GABA神经传递功能和突触抑制效应还能增强GABA与GABA受体相结合的作用GABA受体是氯离子通道的门控受体当GABA与受体结合时，Cl-通道开放，Cl-内流使神经细胞超极化，产生抑制效应第24页，共39页，2023年，2月20日，星期二6、代谢在肝脏进行官能团化反应代谢产物有活性N1去甲基（NHCH3）去甲地西泮C-3的羟基化替马西泮（去甲羟安定）

奥沙西泮第25页，共39页，2023年，2月20日，星期二其它苯二氮卓类镇静催眠药物地西泮替马西泮奥沙西泮第26页，共39页，2023年，2月20日，星期二溴替唑仑三唑伦三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行第27页，共39页，2023年，2月20日，星期二Triazolam结构类似的药物艾司唑仑（舒乐安定）阿普唑仑（佳静安定）

（四）构效关系1）七员亚胺内酰胺环是活性必需的；2）1位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）；3）7位引入吸电子基，活性明显增强（硝西泮）；4）2’位引入吸电子基，活性明显增强（氟地西泮）；5）1，2位并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活性增强（三唑仑，阿普唑仑）；6）4，5位被双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用（美沙唑仑）；第28页，共39页，2023年，2月20日，星期二三、其他镇静催眠药左匹克隆Zopicloneψ1受体选择性拮抗剂，无耐受性和成瘾性第二节抗癫痫药癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态抗癫痫药的作用

用于防止和控制癫痫的发作第29页，共39页，2023年，2月20日，星期二抗癫痫药物分类（化学结构）

环内酰脲类巴比妥类苯巴比妥氢化嘧啶二酮类扑米酮

乙内酰脲类苯妥英钠恶唑酮类三甲双酮丁二酰亚胺类

乙琥胺

苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类丙戊酸钠、普罗加比

第30页，共39页，2023年，2月20日，星期二一、环内酰脲结构类巴比妥类

苯巴比妥第31页，共39页，2023年，2月20日，星期二苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）1、结构和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium2、理化性质

酸性水解性鉴别反应第32页，共39页，2023年，2月20日，星期二1）酸性烯醇互变显酸性，与钠成盐；

苯妥英弱酸性，不溶于水；苯妥英钠碱性，溶于水；空气中易吸收CO2，析出苯妥英2）水解性

水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）第33页，共39页，2023年，2月20日，星期二3、体内代谢主要被肝微粒体酶代谢；是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的药物代谢加快，血药浓度降低；苯环羟化反应；

约20%以原形由尿排出；第34页，共39页，2023年，2月20日，星期二4、作用治疗癫痫大发作和部分