血脂领域三大探索老话题新认识内分泌

血脂领域三大探索老话题新认识内分泌第1页，共66页，2023年，2月20日，星期二血脂领域的主要探索

LDL-C与他汀药物干预升高HDL-C药物与CVD

TG与贝特类药物干预第2页，共66页，2023年，2月20日，星期二老话题，新认识（一）

——LDL-C与他汀药物干预第3页，共66页，2023年，2月20日，星期二糖尿病患者的血脂异常特点LDL-C小而密的LDL-C

TG易使小而密的LDL

HDL-C以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51小而密LDL-C最危险！第4页，共66页，2023年，2月20日，星期二糖尿病脂质异常特点：混合性脂质异常sdLDL-CApoBTGVLDL-CHDL-CApoAI慢性炎症，早发动粥和CHD第5页，共66页，2023年，2月20日，星期二高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒

胰岛素抵抗与混合型血脂异常(hepatic

lipase)FatCellsLiverKidneyInsulinIRX(CETP)CE

TG

ApoB

VLDL-C(CETP)VLDLHDL-C(lipoproteinorhepaticlipase)SD

LDL-CLDL-CTGApoA-1TGCEFFA第6页，共66页，2023年，2月20日，星期二小的LDL颗粒带来的危害第7页，共66页，2023年，2月20日，星期二管腔单核细胞内膜中膜内弹力膜修饰LDL泡沫细胞细胞外基质氧化应激髓过氧物酶分泌型PLA2神经磷脂酶内吞作用噬菌作用巨噬细胞脂蛋白代谢ApoE脂蛋白酯酶炎症血管紧张素II蛋白质水解MMPs自溶酵素内皮LDL-C：AS发生必备因素AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞(Nature2008)第8页，共66页，2023年，2月20日，星期二RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.小而密LDL-C与不稳定性动脉粥样硬化斑块密切相关9RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.第9页，共66页，2023年，2月20日，星期二sdLDL致动粥风险更高在LDL-C水平相同的情况下，小而密的LDL粒子数增加，ApoB浓度也相应增加。MayoClinProc.•May2010;85(5):440-445LDL粒子更少LDL粒子更多心血管风险更小心血管风险更大LDL=130mg/dl第10页，共66页，2023年，2月20日，星期二sdLDL-C通过多种途径影响AS进程①sdLDL生成增加②与LDL-R的亲和力下降③血浆中停留时间延长④更容易通过动脉壁⑤与氨基葡聚糖的结合更多⑥更容易被氧化⑦内皮细胞受损增加TXA2PAI-1JACC2007;50:1735-1741第11页，共66页，2023年，2月20日，星期二LDL-C:他汀临床研究关注的主要血脂指标AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂一级预防-他汀0510152025308090100110120130140150160170180190200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS第12页，共66页，2023年，2月20日，星期二一级预防研究：

他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险研究糖尿病患者,*

（n）研究对象总数他汀

（mg/天）事件发生率变化vs安慰剂%CARDS†2,8382,838阿托伐他汀10↓37(p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐他汀10↓23(P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐他汀20–40‡↓44(NS)HPS§2,9127,150辛伐他汀40↓33(p=.0003)PROSPER6235,804普伐他汀40↑27(NS)*有既往史†糖尿病前瞻性研究;其余为亚群分析‡平均30mg/天§1or2型糖尿病主要终点的事件发生率在各试验中均有不同研究糖尿病患者,*

（n）研究对象总数他汀

（mg/天）事件发生率变化vs安慰剂%第13页，共66页，2023年，2月20日，星期二二级预防研究同样显示：

他汀显著降低合并CHD的DM患者的心血管事件研究糖尿病患者,*

（n）研究对象总数他汀

（mg/天）事件发生率变化vs安慰剂%4S

4S再分析202†

483‡4,444

4,444辛伐他汀20–40

辛伐他汀20–40↓55(p=.002)

↓42(p=.001)CARE586†4,159普伐他汀40↓25(p=.05)LIPID1,077‡9,014普伐他汀40↓19(NS)LIPS§202†1,677氟伐他汀80↓47(p=.04)TNT1,500†10,001阿托伐他汀80vs10↓25(P=0.026)GREACE313†1,600阿托伐他汀24↓58(P<0.001)*在4DandVA-HIT中包括中风†有既往史‡有既往史或葡萄糖126mg/dL§1or2型糖尿病||血管造影研究†糖尿病前瞻性研究;其余为亚群分析第14页，共66页，2023年，2月20日，星期二他汀在糖尿病患者中积累了广泛的证据单纯糖尿病糖尿病合并其他疾病高血压冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐10mgvs安慰剂阿托伐10mgvs安慰剂阿托伐24mgvs常规治疗阿托伐80mgvs10mg阿托伐80mgvs普伐40mg阿托伐80mgvs安慰剂

患者群广泛：覆盖多种糖尿病人群剂量范围广泛：从低剂量（10mg/日）到高剂量（80mg/日）设计类型广泛：既有安慰剂对照又有阳性药物对照事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P<0.05使用药物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美国糖尿病学会第67届年会第15页，共66页，2023年，2月20日，星期二2010ADA指南强调：

绝大部分糖尿病患者应给予他汀治疗DM+CVD，无论基线LDL-C水平DM无CVD，>40岁+CVD危险因素无论基线LDL-C水平DM无CVD，<40岁LDL-C

≥100mg/dl或合并多个危险因素70mg/dl他汀治疗人群LDL-C目标值100mg/dlDIABETESCARE,2010;33(S1):S11-S61（高血压、低HDL-C、吸烟、CHD家族史）第16页，共66页，2023年，2月20日，星期二2010中国2型糖尿病防治指南降低低密度脂蛋白胆固醇作为首要目标不论目前血脂水平如何，所有之前已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应使用他汀类调脂药，以使低密度脂蛋白胆固醇降至2.07mmol/L（80mg/dL）以下或较基线状态降低30%-40%第17页，共66页，2023年，2月20日，星期二常规剂量他汀降脂治疗

并不能完全降低心血管危险研究(入选患者人数))他汀治疗临床事件*对照安慰剂相对风险下降WOSCOPS**(6595)Pravastatin40mg31%AFCAPS/TexCAPS**(6605)Lovastatin20or40mg40%ASCOT-LLA**(10,305)Atorvastatin10mg38%4S***(4444)Simvastatin20mg26%CARE***(4159)Pravastatin40mg24%LIPID***(9014)Pravastatin40mg24%HPS***(20,536)Simvastatin40mg27%PROSPER***(5804)Pravastatin40mg24%*Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath;**Primarypreventiontrial;***SecondarypreventiontrialWOSCOPS=WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS=AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ASCOT-LLA=Anglo-

ScandinavianCardiacOutcomesTrial–LipidLoweringArm;4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;CARE=CholesterolandRecurrentEvents;LIPID=Long-TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease;HPS=HeartProtectionStudy;PROSPER=ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW,BersotTP.In:Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.11thed.NewYork:McGraw-HillMedicalPublishingDivision,2006:933–966;BaysHE.ExpertRevCardiovascTher.2004;2:485–501;ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301–1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615–1622;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149–1158;ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383–1389;SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001–1009;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup.NEngJMed.1998;339:1349–1357;

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623–1630.剩余风险69%60%62%74%76%76%73%76%第18页，共66页，2023年，2月20日，星期二PROVEIT-TIMI22,PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapy–ThrombolysisInMyocardialInfarction22;IDEAL,IncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering;TNT,TreatingtoNewTargets.*MeanormedianLDL-Caftertreatment.1SuperkoHR.BrJCardiol.2006;13:131-136;2CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;3PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;4LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.大剂量他汀强化降脂治疗绝对获益更小(相比于常规剂量他汀研究)

PatientsExperiencingMajorCVDEvents,%PROVEIT-TIMI222IDEAL3TNT4NLDL-C,*mg/dL4162888810,00195621048110177相对获益=16%绝对获益=3.9%NNT=26相对获益=13%绝对获益=1.7%NNT=59相对获益=22%绝对获益=2.2%NNT=45第19页，共66页，2023年，2月20日，星期二KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！！！8倍剂量降低6%降低6%第20页，共66页，2023年，2月20日，星期二辛伐他汀剂量增加4倍，LDL-C仅进一步下降14%，但肌病发生风险升高约26倍SEARCHStudyCollaborativeGroup.Lancet.2010;376(9753):1658–1669肌病：新发生的肌痛或肌无力+CK>10xULN一项随机、双盲试验，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者，平均随访6.7年，以明确辛伐他汀80mg强化降脂在心血管高危患者中的疗效与安全性。结果显示，辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低0.35mmol/L的LDL-C(降低14%)

；两组主要心血管终点事件的风险比为：0.94（P=0.10）。SEARCH研究LDL-C差值：-0.51-0.39-0.34-0.35(mmol/L)第21页，共66页，2023年，2月20日，星期二同等LDL-C降幅下，

高剂量他汀组肝酶升高率显著增高洛伐他汀20mg辛伐他汀20mg阿托伐他汀10mg洛伐他汀40mg辛伐他汀40mg普伐他汀40mg洛伐他汀80mg辛伐他汀80mg氟伐他汀80mg阿托伐他汀80mgAlsheikh-AliAA,etal.JAmCollCardiol.2007;50(5):409-18.研究评估他汀降LDL-C疗效与肝酶升高、横纹肌溶解和癌症发生率之间的相关性，共合并分析了23个他汀治疗组的数据，随访了309,506人-年。主要分析了降LDL-C疗效与肝酶升高、横纹肌溶解风险，其中肝酶升高和横纹肌溶解的数据分别来自22个和21个治疗组。第22页，共66页，2023年，2月20日，星期二机制—有待更多的探索胰岛素受体胰岛素分泌他汀对胰腺β细胞机能改善作用脂连素促进葡萄糖摄取摄取他汀增加脂连素的作用改善胰岛素抵抗第23页，共66页，2023年，2月20日，星期二阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性一项单中心、随机、安慰剂对照的平行研究，纳入了213例高胆固醇血症(LDL-C≥100mg/dl)患者，分别给予安慰剂(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治疗2个月。评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀剂量（mg）-4-246安慰剂10204080胰岛素敏感性校对指数的变化（%）028-6P=0.256P=0.033ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050第24页，共66页，2023年，2月20日，星期二阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高

空腹血浆胰岛素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰剂10204080HbA1c的变化(%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008ANOVA剂量（mg）阿托伐他汀02080100安慰剂10204080血浆胰岛素水平的变化(%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009ANOVA4060剂量（mg）KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.一项单中心、随机、安慰剂对照的平行研究，纳入了213例高胆固醇血症(LDL-C≥100mg/dl)患者，分别给予安慰剂(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治疗2个月。评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响第25页，共66页，2023年，2月20日，星期二近期研究发现瑞舒伐他汀增加新发生的糖尿病

JUPITER研究安全性

安慰剂[n=8901]瑞舒伐他汀[n=8901]p值 新诊断的糖尿病**2.43.00.01%HbA1c**5.8(5.6-6.1)5.9(5.7-6.1)0.001空腹血浆葡萄糖**,(mg/dL)98(90-106)98(91-107)0.12第26页，共66页，2023年，2月20日，星期二JAMA荟萃分析：高剂量他汀治疗比中等剂量他汀增加新发糖尿病的风险达12%PreissD,etal.JAMA.2011;305(24):2556-2564该荟萃分析包含了5项比较高剂量他汀与中等剂量他汀的随机、对照、终点研究，入选的研究均为入组超过1000例患者，观察1年以上，以评估高剂量他汀治疗与中等剂量他汀相比是否增加新发糖尿病风险。高剂量vs.中剂量他汀的糖尿病发生风险增加12%风险率(95%CI)糖尿病发生率事件数/人数（%）高剂量中剂量风险率(95%CI)第27页，共66页，2023年，2月20日，星期二他汀类对糖尿病进展影响的总结他汀类增加糖尿病发生率研究辛伐他汀否HPS与安慰剂无差异阿托伐他汀有ASCOT**,PROVE-IT*瑞舒伐他汀有JUPITER*普伐他汀不一致WOS减少DM发生率30%PROSPER增加新发糖尿病*析因分析,**前瞻性分析对新发糖尿病做出分析的临床研究：PROVE-IT研究：对既往无糖尿病的ACS患者，结果证实与常规剂量普伐他汀相比，阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升高78%。(HR1.78,95%CI:1.45-2.19,p<0.0001)。第28页，共66页，2023年，2月20日，星期二他汀类药物和糖尿病发生的风险1994年-2009年Medline,Embase和循征医学中心注册的对照试验13个他汀类药物试验，91140例患者，4年随访他汀类药物治疗组糖尿病发病风险增加9%255例患者使用他汀类药物治疗4年，会导致糖尿病病例额外增加一例他汀类药物轻度增加糖尿病风险，但在绝对数量与冠脉事件下降相比，是很低的第29页，共66页，2023年，2月20日，星期二小结（1）2型糖尿病患者混合型血脂异常首要目标：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），他汀的证据是最充分的他汀有一级预防、二级预防证据大剂量他汀强化降脂治疗绝对获益不大他汀轻度增加糖尿病风险,他汀获益大于风险第30页，共66页，2023年，2月20日，星期二血脂领域的主要探索

LDL-C与他汀药物干预升高HDL-C药物与CVD

TG与贝特类药物干预第31页，共66页，2023年，2月20日，星期二老话题，新认识（二）

——HDL-C药物干预与CVD第32页，共66页，2023年，2月20日，星期二LDL-C作为靶目标的重要性毋庸置疑

除LDL-C外，干预其他脂蛋白是否获益？抗动脉粥样硬化HDL,ApoAⅠ致动脉粥样硬化

VLDLVLDL残粒

IDLLDL,致密LDL心血管病(冠心病,缺血性卒中)第33页，共66页，2023年，2月20日，星期二继LDL后，

寻找新的血脂干预靶点探索不止HDL-CTGNon-HDL-CNon-HDL-C/HDL-CApoBApoA-ⅠApoB/ApoA-ⅠLp(a)……临床意义？第34页，共66页，2023年，2月20日，星期二流行病学研究证实：HDL-C与CHD负相关TheEmergingRiskFactorsCollaborationJAMA2009;302:1993-2000大量流行病学研究证实：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3%68项长期前瞻性研究，N=302,430第35页，共66页，2023年，2月20日，星期二低HDL-C：高冠心病危险TheindependenteffectofraisingHDL-Candloweringtriglyceridesontheriskofcoronaryandcardiovascularmorbidityandmortalityhasnotbeendetermined.Systolicbloodpressure=135mmHgLDL-CCHDrelativerisk2.6mmol/L4.1mmol/L2.2mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7mmol/L1.2mmol/L0.6mmol/L5.7mmol/LHDL-CFraminghamHeartStudyKannelWB.AmJCardiol.1987;59:80A–90A.第36页，共66页，2023年，2月20日，星期二对HDL和LDL的理解第37页，共66页，2023年，2月20日，星期二第38页，共66页，2023年，2月20日，星期二胆固醇逆向转运：HDL的重要功能A-ILiverCEFCFCFCLCATBABileSR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETPMatureHDLNascentHDLCESR-AOxidationLXRFecesFCABCG1LXRLXRLXRABCA1CETP=cholesterolestertransferprotein;LDL=low-densitylipoproteinLDLR=low-densitylipoproteinreceptor;VLDL=very-low-densitylipoproteinLCAT=lecithincholesterolacyltransferase;FC=FreeCholesterolLXR=liverXreceptor;ABCA1(G1)=adenosinetriphosphatecassettebindingtransporterA1(G1);第39页，共66页，2023年，2月20日，星期二HDL影响动脉粥样硬化进程的可能机制CellMetabolism2008;7:365-3751.与富含蛋白多糖的基质竞争结合于LDL颗粒2.抑制LDL颗粒氧化和聚集3.4.5.通过下调化学趋化因子MCP-1，细胞粘附分子VCAM-1和ICAM-1表达，上调内皮细胞释放NO，抑制单核细胞与内皮结合6.通过ABCA1和ABCG1促进巨噬细胞胆固醇外流7.降低巨噬细胞表达炎症因子8.降低巨噬细胞凋亡9.在消化富含胆固醇的凋亡细胞后通过促进胆固醇外流有助于使有吞噬功能的巨噬细胞得以存活第40页，共66页，2023年，2月20日，星期二HDL具有抗动脉粥样硬化形成作用CockerillGWetal.ArteriosclerosisThrombVascBiol.1995;15:1987-94CockerillGW,etal.ArteriosclerosisThrombVascBiol.1995;15:1987-9441第41页，共66页，2023年，2月20日，星期二Meta回归分析(2009)：

评估升高HDL-C水平与CVD风险的关系108项随机对照研究(其中他汀研究62项)，包括299,310名有心血管事件风险的受试者；在调整LDL-C水平和药物种类的前提下，评估HDL-C改变与总死亡、冠心病死亡和冠心病事件(冠心病死亡和非致死性心梗)的关系BMJ2009;338:b92第42页，共66页，2023年，2月20日，星期二调整LDL-C水平后，

HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整LDL-C水平后，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整HDL-C水平后，LDL-C水平与CVD风险仍有显著相关性vs.第43页，共66页，2023年，2月20日，星期二升高HDL-C的Torcetrapib,并未带来预期的受益研究研究人群干预措施检测指标HDL-C（vs.对照组）显著逆转斑块/降低事件RADIANCE11家族性高胆固醇血症Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE22混合性高脂血症Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑59.8%XILLUSTRATE3冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐AtheromaVolume↑61%XILLUMINATE4冠心病或冠心病高危患者(糖尿病)Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑70.3%√(Torcetrapib组显著升高)Torcetrapib相关研究（均随访2年）(CETP抑制剂）1.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.Lancet2007;370:153–60.3.NEnglJMed2007;356:1304-16.4.NEnglJMed2007;357:2109-22.5.AHA/ACC2007年会尽管强化治疗使HDL-C水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化进程或心血管事件发生率；新的治疗手段将以改善HDL功能为核心；

第44页，共66页，2023年，2月20日，星期二ILLUMINATE研究被迫提前终止，

什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？药物本身的副作用！Torcetrapib的靶点外效应：如影响血管紧张素-醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高CETP抑制剂的类效应？虽升高HDL-C水平，但影响其功能？使HDL-C变得有害？Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22第45页，共66页，2023年，2月20日，星期二DEFINE(determiningtheEfficecyofandTolerabilityofCETPInhibitionwithAnacetrapid)>50%病人有冠心病，1623例Anacetrapid100mgqd和安慰剂，疗程18月结果：HDL-C138%，LDL-C40%复合终点：心血管死亡、非致命性MI、非致命性脑卒中或不稳定心绞痛住院血压、血清电解质无改变2010，AHA第46页，共66页，2023年，2月20日，星期二烟酸升高高危患者HDL研究因无益而被中止

5月26日，NHLBI宣布，一项血脂联合治疗临床试验被提前18个月中止AIM-HIGH（在HDL低/甘油三酯高的代谢综合征患者中动脉粥样硬化血栓形成干预对全球健康的影响）该研究发现，在包括心脏病发作和卒中的心血管事件高危心血管病患者中，在他汀治疗基础上，加用大剂量、缓释烟酸未能降低心血管事件发生危险。随访32个月，联合治疗未能降低致死性或非致死性心脏病发作、卒中、急性冠脉综合征住院或血运重建率耶鲁大学医学院Harlan

Krumholz评论道，该研究进一步支持了改变一项危险因素的治疗并不一定能改变患者危险的理念。到目前为止，烟酸、贝特和依折麦布未能证实在使用他汀的患者中能够改善转归第47页，共66页，2023年，2月20日，星期二正常的、有抗炎症作用的HDL促进胆固醇逆转运控制MCP-1水平apoA-1协助HDL进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化减少氧化性脂质的产生受损的、有促炎作用的HDL胆固醇逆转运能力减弱apoA-1含量减少，影响HDL的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用促进MCP-1和粘附分子生成“好”HDL“坏”HDLClevelandClinicJournalofMedicine2007;74:697-705HDL具有两面性

“好”“坏”HDL扮演角色截然不同第48页，共66页，2023年，2月20日，星期二对HDL探索的启示

HDL:Morecomplexthanwehavethought!目前的研究证据提示，单纯升高循环中HDL-C的数量，不能降低冠心病事件、冠心病死亡和总死亡的风险或许HDL的“质”比“量”更重要通过升高HDL影响动粥进程尚需进一步探索！BMJ2009;338:b92第49页，共66页，2023年，2月20日，星期二HDL：众多未知，仍需探索HDL-C与CVD：流行病学相关？他汀干预无关？HDL改变“质”还是升高“量”？新的单纯升高HDL药物前景如何？。。。第50页，共66页，2023年，2月20日，星期二2010中国2型糖尿病防治指南在使用他汀药物的基础上使用减低TG和升高HDL的措施是否能够进一步减少糖尿病患者发生心脑血管病变和死亡发生的风险目前尚无证据第51页，共66页，2023年，2月20日，星期二小结（2）低HDL-C患者的冠心病风险显著高于高HDL-C糖尿病患者强化治疗使HDL-C水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化进程或心血管事件发生率HDL-C的功能具有两面性新的治疗手段将以改善HDL功能为核心第52页，共66页，2023年，2月20日，星期二血脂领域的主要探索

LDL-C与他汀药物干预升高HDL-C药物与CVD

TG与贝特类药物干预第53页，共66页，2023年，2月20日，星期二老话题，新认识（三）

——TG与贝特药物干预第54页，共66页，2023年，2月20日，星期二TG与冠心病风险显著相关：29个研究（262525例；10158CHD）荟萃分析*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).N=262,52512CHDRiskRatio*(95%CI)1.72(1.56–1.90)AdjustedforHDL

FastingstatusDurationoffollow-up5689No

4469

Yes

2674Nonfasting7484

Fasting

1994

Female7728Male4256<10years

590210years

CHDCasesGroupsSexSarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,第55页，共66页，2023年，2月20日，星期二调整多种危险因素，TG与CHD风险无相关性

(68项长期前瞻性研究,N=302,430)JAMA.2009;302(18):1993-2000.进一步调整的危险因素包括：年龄、收缩压、吸烟、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如评估TG与CHD的关系时，调整HDL-C和Non-HDL-C）Non-HDL-CHDL-CTG第56页，共66页，2023年，2月20日，星期二糖尿病患者冠心病一级预防临床试验（主要为他汀研究）*根据病史;†在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他为亚群分析;‡均值30mg/d;§1或2型糖尿病–44(NS)5,80410,30520,5366,6056232,5322,912155+27(NS)普伐他汀40PROSPER–16(NS)阿托伐他汀10ASCOT–33(p=0.0003)辛伐他汀40HPS§洛伐他汀20–40‡AFCAPS4,081135–68(NS)吉非罗齐1200HHS2,4101,905–4(NS)阿托伐他汀10ASPEN9,7957,664–19(p=0.004)非诺贝特200FIELD††研究总例数2,8382,838糖尿病例数,*与安慰剂相比，事件发生率的变化%降脂药物,

mg/d试验–37(p=0.001)阿托伐他汀10CARDS†他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险第57页，共66页，2023年，2月20日，星期二糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验

（主要为他汀研究）在4D和VA-HIT研究中包括卒中;†根据病史;‡根据病史或血糖126mg/dL;¶在糖尿病患者中的前瞻性研究;§1或2型糖尿病;||血管影像学研究;其他为亚群分析研究总例数糖尿病病例数与安慰剂相比,事件发生率的变化%降脂药物mg/d试验4SReanalysisCARELIPIDLIPS§HPS§4D¶ASPENVA-HIT¶DAIS¶||FIELD¶202†

483‡586†1,077‡202†3,051†1,255†505†769‡418†2,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀20–40辛伐他汀20–40普伐他汀40普伐他汀40氟伐他汀80辛伐他汀40阿托伐他汀20阿托伐他汀10吉非罗齐1,200非诺贝特200非诺贝特200–55(p=.002)

–42(p=.001)–25(p=.05)–19(NS)–47(p=.04)–18(p=.002)–8(NS)–18(NS)–32(p=.004)–23(NS)+2(NS)他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险第58页，共66页，2023年，2月20日，星期二FIELD研究:非诺贝特治疗糖尿病患者获益分析11%ReductionP=0.1624%ReductionP=0.0111%ReductionP=0.03521%ReductionP=0.003CHDEvents*(首要终点)NonfatalMITotalCVDEvents†(次要终点)CoronaryRevascularizationCHDDeath19%IncreaseP=0.22*Nonf