诺和力常见问题与解答

利拉鲁肽常见问题与回答PresentationtitleDate2利拉鲁肽介绍可以保护B细胞，但临床很难看到效果？利拉鲁肽的疗程应该是多长？它的长期疗效如何？短效GLP-1受体激动剂抑制胃肠蠕动、延缓胃排空作用强于长效GLP-1受体激动剂，是否可以认为艾塞那肽减重作用优于利拉鲁肽？艾塞那肽的胃肠道不良反应比利拉鲁肽大，是否可以认为艾塞那肽减重作用优于利拉鲁肽？利拉鲁肽是否可以用于BMI正常的患者？利拉鲁肽是否会导致体重降得过低？短效GLP-1受体激动剂降低餐后血糖效果更好吗？餐后血糖升高为主的患者，是否更合适选择短效GLP-1受体激动剂？使用利拉鲁肽是否会增加C细胞肿瘤的风险？使用利拉鲁肽是否有胰腺炎风险？使用利拉鲁肽是否有增加胰腺肿瘤等胰腺疾病的风险？

问题：PresentationtitleDate3问题：

利拉鲁肽介绍可以保护B细胞，但临床很难看到效果？实验证实利拉鲁肽可抑制β细胞凋亡、增加细胞数量利拉鲁肽可促进胰岛素分泌：改善第一时相胰岛素分泌和最大细胞胰岛素分泌能力回答要点：PresentationtitleDate5GLP-1受体激动剂能够改善β细胞功能，增加β细胞的量EndocrineReviews28:187–218,2007肠促胰素诱导间接影响↓胃排空↓胰高糖素(↓体重：GLP-1转录)胰岛素(生长)*GLP-1受体**胰岛素/生长因子1/2受体复制+细胞凋亡胰岛细胞再生直接影响-高血糖+GLP-1R*GLP-1R*体外研究β细胞凋亡动物实验

β细胞数量分泌能力胰岛素原与胰岛素第一阶段的胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)2型糖尿病患者β细胞对血糖敏感性

(胰岛素分泌率)β细胞研究证实：利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004.SturisJ,etal.brJPharmacol.2003;140(1):123–32.Rolinb,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;283(4):E745–52.

4.bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19.5.bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31.6.DegnKb,etal.Diabetes.2004;53(5):1187–94.7.ChangAM,etal.Diabetes.2003；52(7):1786-91.利拉鲁肽不仅可通过直接调节细胞动力学来增加β细胞团块；还可通过抑制氧化应激和内质网应激，减轻糖脂毒性，从而减少β细胞凋亡PCNA:增殖细胞核抗原；TUNEL即原位末端转移酶标记技术，用于检测细胞凋亡β细胞重量(mg)胰岛中PCNA阳性比值(%)细胞/胰岛中TUNEL阳性比值（%）对照组利拉鲁肽组*P<0.05**P<0.010369128.06.04.02.00.00.520.390.260.130****利拉鲁肽可显著改善β细胞凋亡ShimodaMetal.Diabetologia.2011;54(5):1098-108.细胞量(mg/pancreas)ZDF大鼠16周

研究05101520载质(n=7)利拉鲁肽(n=8)p<0.05p=0.0019150μg/kgbid02468载质(n=10)利拉鲁肽(n=10)200μg/kgbid10db/db小鼠22周研究利拉鲁肽增加细胞数量

1.SturisJ,etal.brJPharmacol.2003;140(1):123–32

2.Rolinb,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;283(4):E745–52.钳夹试验β细胞胰岛素最大分泌能力提高114%与基线的变化(pmol/l)p=0.02FSIGT试验第一时相胰岛素分泌提高118%与基线的变化(pmol/lXh)p=0.0239名2型糖尿病患者经利拉鲁肽1.25mg治疗14周后，第一时相胰岛素分泌能力与β细胞胰岛素最大分泌能力显著提高。利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和最大细胞胰岛素分泌能力安慰剂利拉鲁肽1.25mg

VilsbøllT,etal.DiabetMed.2008;25(2):152–6.P/IR*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉鲁肽1.8mg;†p<0.0001和††p<0.001vs.利拉鲁肽1.2mgβID,每日两次;HOMA-β：胰岛β细胞功能指数；OD,每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值LEAD研究荟萃分析:

仅利拉鲁肽可改善β细胞功能的两个指标HOMA-β(%)利拉鲁肽1.8mg

OD(n=1363)利拉鲁肽1.2mgOD(n=896)格列美脲2-4mgOD(n=490)罗格列酮4mgOD(n=231)艾塞那肽10μgBID(n=231)安慰剂(n=524)****,†*,††*,††*,†应用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病患者的β细胞功能

MatthewsD,etal.Diabetes.2010;59(Suppl1):S1513-P.-0.12深色条图=基线值;浅色条图=52周与基线相比的变化治疗差异的变化:*p<0.01,**p<0.001,***p<0.0001vs.西格列汀利拉鲁肽改善β细胞功能的作用比西格列汀高6倍******+23%+26%HOMA-βHOMA-β(100%)+4%利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg-0.140.33基线0.38利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg***

胰岛素原：胰岛素比值的变化-0.07-0.09-0.010.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10P/IR0.41西格列汀100mgPratleyetal.IntJClinPract.2011:65;397–407.(Liravs.DPP-4iext.)治疗变化p<0.0001深色柱子=基线值浅色柱子=自基线的变化HOMA-β(%)数据为均数（2倍标准差）；HOMA-β：β细胞功能稳态评估模型利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBIDbuseJB,etal.Lancet.2009;374(9683):39-47.利拉鲁肽改善β细胞功能优于艾塞那肽问题：

利拉鲁肽的疗程应该是多长？它的长期疗效如何？2型糖尿病是逐渐进展的疾病，而成人胰岛更新是一个长期的过程利拉鲁肽作为降糖药物需要终身使用利拉鲁肽长达2年的临床研究显示：1、可显著降低HbA1c且低血糖发生率低2、增加细胞数量、改善细胞功能3、显著、持久改善体重4、降低收缩压回答要点：UKPDS研究结果证实了β细胞功能在疾病进展中的重要性虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势餐后高血糖IGT2型糖尿病

I期2型糖尿病

II期2型糖尿病

III期诊断后的年数2510075050诊断时患者50%的β细胞功能已经丧失-12-10-6-20261014b细胞功能(%,HOMA-b)AdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.成人胰岛更新是一个长期的过程成人非糖尿病个体，年龄43~94岁；体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m265432105年2.5年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间(年)ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-P体外研究β细胞凋亡动物实验

β细胞数量分泌能力胰岛素原与胰岛素第一阶段的胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)2型糖尿病患者β细胞对血糖敏感性

(胰岛素分泌率)β细胞研究证实：利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004.SturisJ,etal.brJPharmacol.2003;140(1):123–32.Rolinb,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;283(4):E745–52.

4.bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19.5.bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31.6.DegnKb,etal.Diabetes.2004;53(5):1187–94.7.ChangAM,etal.Diabetes.2003；52(7):1786-91.Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低0.052周时改为利拉鲁肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年利拉鲁肽1.2mg西格列汀→利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀→利拉鲁肽1.8mgLEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低周7.2%-1.0%P<0.01HbA1c(%)意大利laColletta医院研究：2年期随访研究LEAD-2研究:2年期研究1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍9.59.08.58.07.57.00.0HbA1c（%）0265278104周*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低在52周时改为利拉鲁肽体重变化（kg）Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年85.4kg-4.9kgP<0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低意大利laColletta医院研究：2年期随访研究LEAD-2研究:2年期研究949290888684820体重（kg）0265278104周1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀→利拉鲁肽1.2mg西格列汀→利拉鲁肽1.8mg0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2血压变化（mmHg）LEAD-2研究:2年期研究Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年*P<0.01;**p=0.03*****意大利laColletta医院研究：2年期随访研究血压变化(mmHg）1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半LEAD-2研究:2年期研究Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其他药物轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少*事件/患者/年*p<0.0001Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg事件/患者/年轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍LEAD-2和Lira-DPP4i研究表明，利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其他药物1.00.00.0770.0680.8640.055问题：

1、短效GLP-1受体激动剂抑制胃肠蠕动、延缓胃排空作用强于长效

GLP-1受体激动剂，是否可以认为艾塞那肽减重作用优于利拉鲁肽？

2、艾塞那肽的胃肠道不良反应比利拉鲁肽大，是否可以认为艾塞那肽

减重作用优于利拉鲁肽？

GLP-1受体激动剂减轻体重的机制除了延缓胃排空外，还有通过中枢神经系统作用增加饱食感临床研究结果显示利拉鲁肽降低体重作用与短效GLP-1受体激动剂没有明显差异短效GLP-1受体激动剂胃肠道反应比利拉鲁肽较多，会影响患者的摄入、消化，从而影响患者整体能量的摄入，短期对减重有一定影响，但是付出的是患者的严重不适与依从性的下降；回答要点：PresentationtitleDate24GLP-1降低体重的作用机制Holst.PhysiolRev.2007;87:1409–39

胃排空

胃酸分泌

饱食感

饱食信号

能量摄入胃肠道中枢神经系统Buseetal.Lancet2009;374:39–47Mean(2SE)两不同治疗组间降低体重无显著性差异

--利拉鲁肽与艾塞那肽头对头比较体重的变化(kg)基线

(kg):8810195988598–2.5–3.0–1.5–1.0–2.0–0.5–3.5839593NA92890.508095Brodowsetal.Diabetes2008;57(Suppl1):A145(485-P);DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100;Buseetal.DiabetesCare2004;27:2628–35;Zinmanetal.AnnInternMed2007;146(7):477–85;Kendalletal.DiabetesCare2005;28:1083–91.与SU联合与二甲双胍联合单药治疗与Met+TZD联合与Met+SU联合艾塞那肽10µg每日两次利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mgLEAD3LEAD2LEAD1LEAD4LEAD5BrodowsDeFronzoBuseKendallZinman利拉鲁肽与艾塞那肽降低体重效果相似

--利拉鲁肽与艾塞那肽的间接比较胃肠道不良反应与利拉鲁肽降低体重的作用没有相关性安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mgRussell-Jonesetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A493(1886-P)治疗作用与恶心、呕吐或腹泻(NVD)不相关(p=0.26)未报告NVD的患者使用利拉鲁肽体重仍有显著减轻问题：

1、利拉鲁肽是否可以用于BMI正常的患者？

2、是否会导致体重降得过低？

利拉鲁肽可以用于BMI正常的2型糖尿病患者利拉鲁肽的减重效应与剂量、基线BMI大小有相关性利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织，正常BMI的患者内脏脂肪仍有堆积回答要点：Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2;changeinbodyweightbybaselineBMI)基线BMI越大，利拉鲁肽降低体重越多体重的改变（kg）利拉鲁肽0.6mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg格列苯脲4mg利拉鲁肽1.8mg

NooverallinteractionfoundbetweentreatmenteffectandbaselineBMIMean±2SE利拉鲁肽的减重效应呈剂量依赖性*p<0.05vs.安慰剂Dataonfile;Vilsbølletal.DiabetesCare2007;30:1608–10(changeinbodyweightovertime)Dataaremeans体重自基线的改变（kg）时间（周）0.65mg/天1.25mg/天1.90mg/天安慰剂正常BMI人群中仍有14%表现为内脏脂肪的严重堆积14.2%BMI<25kg/m2的人群中，VA≥100m2*的比例12%女性17%男性

n=690(男性305，女性385）*通过MRI检测，腹部内脏脂肪(VA)≥100m2诊断为腹型肥胖Wei-PingJIA,etal.BiomedicalandEnvironmentalSciences.2003Sep;16(3):206-211.体重降低的2/3是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究-4-3-2-10123组织重量的变化(kg)脂肪组织瘦组织利拉鲁肽显著减小腰围Naucketal.DiabetesCare.2009;32:84–90.LEAD-2研究0.0-0.5-1.0-1.5-2.043%-2.5-3.0-0.5利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲安慰剂*p≤0.0001与格列美脲相比腰围(cm)平均值±SD基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多ZinmanB,etal.Diabetes2010;59(Suppl.1)(Abstract1894-P).利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂60-95.5cm95.5-104cm104-113.5cm113.5-156.1cmQ1Q2Q3Q4腰围变化（cm）基线腰围分层问题：

1、短效GLP-1受体激动剂降低餐后血糖效果更好吗？

2、餐后血糖升高为主的患者，是否更合适选择短效GLP-1受体

激动剂？短效GLP-1受体激动剂药代动力学特点使得其对餐后血糖控制相对明显利拉鲁肽一天一次注射可以全面、有效降低空腹血糖及餐后血糖只有全面控制空腹血糖及餐后血糖才可以有效降低HbA1c艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后HbA1c进一步改善回答要点：PresentationtitleDate38LEAD-6研究显示：艾塞那肽仅在早、晚餐后血糖控制略优于利拉鲁肽*p<0.05两不同治疗组间早餐、晚餐后血糖的比较Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47基线FPG9.19.510.19.9单用联合磺脲类联合二甲双胍

联合二甲双胍&噻唑烷二酮

联合二甲双胍&磺脲类联合二甲双胍和/或磺脲类二甲双胍失效后利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg空腹血糖(mmol/L)LEAD研究：利拉鲁肽有效降低空腹血糖1.Marre

M,etal.Diabet

Med.2009;26(3):268-78.（LEAD1）2.Nauck

M,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD2）3.GarberA,et

al.Lancet.2009;373(9662):473-81.（LEAD3）4.Zinman

b,et

al.DiabetesCare

2009;32(7):1224–30.（LEAD4）5.Russell-JonesD,et

al.Diabetologia.2009;52(10):2046-55.（LEAD5）6.Buse

Jb,et

al.Lancet.2009;374(9683):39-47.（LEAD6）7.PratleyRE,et

al.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1

LEAD-2

LEAD-4

LEAD-5

LEAD-3单药治疗与磺脲类联合与二甲双胍联合

与二甲双胍+噻唑烷二酮联合

与二甲双胍+磺脲类联合利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mgLEAD研究：利拉鲁肽有效降低餐后血糖餐后血糖的变化(mmol/L)1.Marre

M,etal.Diabet

Med.2009;26(3):268-78.（LEAD1）2.Nauck

M,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD2）3.GarberA,et

al.Lancet.2009;373(9662):473-81.（LEAD3）4.Zinman

b,et

al.DiabetesCare

2009;32(7):1224–30.（LEAD4）5.Russell-JonesD,et

al.Diabetologia.2009;52(10):2046-55.（LEAD5）利拉鲁肽1.8mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg安慰剂-0.51.01.52.02.53.03.54.04.50.00.55.0-1012345-0.51.01.52.02.53.03.54.04.50.00.55.0-1012345自基线水平餐后血糖的变化(mmol/L)自基线水平餐后血糖的变化(mmol/L)第一次注射后(小时)第一次注射后(小时)利拉鲁肽无需餐前注射，依旧显著降低餐后血糖

FlintA,etal.Adv

Ther.2011;28(3):213-226.LEAD-6：艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后HbA1c进一步改善均值(2标准误)其中所用0–26周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据1.Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);2.Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)利拉鲁肽艾塞那肽0HbA1c目标值7.21%6.9%p<0.0001治疗时间(周)HbA1c的变化(%)艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽问题：

使用利拉鲁肽是否会增加C细胞肿瘤的风险？

动物试验引发了对C细胞癌的担忧人类的C细胞数量非常少，人C细胞系中没有GLP-1受体激活或降钙素释放无人类应用利拉鲁肽2年后出现C细胞刺激（通过降钙素分析评价）的证据无GLP-1激动剂增加人C细胞癌发生风险的证据利拉鲁肽治疗的患者无C细胞癌发生回答要点：PresentationtitleDate45动物试验引发了对C细胞癌的担忧临床前研究显示，啮齿类动物有C细胞增殖增加的风险出于安全性考虑，研究评价了远高于人类使用的剂量利拉鲁肽诱导的甲状腺髓样癌不影响大鼠或小鼠的总存活率1诱发C细胞变化的大鼠腺癌=来源于某种细胞的良性肿瘤，如，C细胞癌=来源于某种细胞的恶性肿瘤（癌）,如，C细胞小鼠大鼠雄性雌性雄性雌性剂量,mg/kg/day00.030.21.03.000.030.21.03.000.0750.250.7500.0750.250.75局部C细胞增生(%)001.51638001015292229404828295548C细胞腺瘤(%)00013190006201216424610273356C细胞癌(%)0000000002286140046Bjerre

Knudsenetal.Endocrinology2010;

DOI:10.1210/en.2009-1272;1Parks&Rosebraugh.NEJM2010;DOI:

10.1056/NEJMp1001578大鼠和小鼠有大量对GLP-1非常敏感的C细胞，

人类的C细胞数量非常少，且未测出GLP-1的作用啮齿类人GLP-1受体密度(数量/细胞)1600–13,0000–105cAMP

产生(利拉鲁肽EC50,pM)5800未检测到降钙素释放(利拉鲁肽EC50,pM)5300未检测到物种C细胞密度(数量/mm甲状腺)与人相比的倍数人10±26猴子23±102小鼠216±6222大鼠449±222451:人类的C细胞非常少2:GLP-1对人C细胞没有影响GLP-1,胰高血糖素样肽-1;cAMP,环单磷酸腺苷;EC50,最大药物效应的一半Bjerre

Knudsenetal.Endocrinology2010;

DOI:10.1210/en.2009-1272GLP-1,glucagon-likepeptide-1AdaptedfromBjerre

Knudsenetal.Endocrinology2010;151:1473–86甲状腺C-细胞分布啮齿动物vs.人类啮齿类人类啮齿类动物C-细胞膜具有1600－13000个GLP-1受体；人类GLP-1受体仅0－105/C-细胞啮齿类动物C－细胞密度比人类高45倍小鼠和人类的甲状腺啮齿类人类GLP-1受体激活引发C细胞内下游信号传导激活，可以通过cAMP

增加而测量。cAMP

在啮齿类动物中生成，但在人类未测出啮齿类人类小鼠和人类的甲状腺啮齿类动物中，随GLP-1激活，降钙素从C细胞释放。人类C细胞无降钙素释放。大鼠C细胞系中，GLP-1受体激活和降钙素释放–14–13–12–11–10–9–8–7–6–14–13–12–11–10–9–8–7–6–5152025303540455055GLP-1(7–37)利拉鲁肽艾塞那肽浓度(log[M])降钙素释放(pg/mL)–5024681012141618202224GLP-1(7–37)利拉鲁肽艾塞那肽浓度(log[M])cAMP

(pmol)Bjerre

Knudsenetal.Endocrinology2010;

DOI:10.1210/en.2009-1272对猴子进行的研究中没有发现C细胞增殖在为期87周的对灵长类进行的研究中，大剂量利拉鲁肽不刺激C细胞增生剂量(mg/kg)00.25.0人类暴露的倍数N/A864

C细胞增生发生率无无无

猴子Bjerre

Knudsenetal.Endocrinology2010;

DOI:10.1210/en.2009-1272人C细胞系中没有GLP-1受体激活或降钙素释放–14–13–12–11–10–9–8–7–6–5–40123456cAMP

(pmol)降钙素释放(pg/mL)0100020003000400050006000浓度[log(M)]–15–14–13–12–11–10–9–8–7–6–5浓度[log(M)]GLP-1(7–37)利拉鲁肽艾塞那肽福司柯林GLP-1(7–37)利拉鲁肽艾塞那肽福司柯林Bjerre

Knudsenetal.Endocrinology2010;

DOI:10.1210/en.2009-1272LEAD研究中患者降钙素水平无异常与研究过程中的变化相比（见安慰剂曲线），各对照组间的差异极小并且处于正常范围的极低位置男性正常范围上限降钙素(pg/mL)几何均数;1572和1573研究周女性正常范围上限放大Bjerre

Knudsenetal.Endocrinology2010;

DOI:10.1210/en.2009-1272;Parks&Rosebraugh.NEJM2010;DOI:

10.1056/NEJMp1001578利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg活性对照物安慰剂C细胞癌总结与大鼠和小鼠不同，无人类存在功能性C细胞GLP-1受体的证据在对猴子进行的研究中，即使应用超过60倍的临床剂量，仍无C细胞刺激和增殖的证据无人类应用利拉鲁肽2年后出现C细胞刺激（通过降钙素分析评价）的证据无GLP-1激动剂增加人C细胞癌发生风险的证据Bjerre

Knudsenetal.Endocrinology2010;

DOI:10.1210/en.2009-1272问题：

1、使用利拉鲁肽是否有胰腺炎风险？

2、使用利拉鲁肽是否有增加胰腺肿瘤等胰腺疾

病的风险？胰腺炎是一个多因素疾病，T2DM胰腺炎的发生率高于普通人群应用利拉鲁肽和对照物治疗，患者急性胰腺炎的发生率与2型糖尿病患者的预计值一致利拉鲁肽上市后相关资料分析：不能确认增加急性胰腺炎风险没有证据显示利拉鲁肽有增加胰腺肿瘤的风险回答要点：PresentationtitleDate57RiskfactorExamplesStructuralGallstonedisease,pancreatictumoursToxinsAlcoholconsumptionInfectionsBacterial,viral,parasiticMetabolicHypertriglyceridaemia,diabetes,obesityGeneticCysticfibrosisMedicationsDrug-inducedTraumaAbdominaltraumaIdiopathicUndeterminedcause胰腺炎是一个多因素疾病1.Bolesta,Montgomery.Pancreatitis.In:DiPiroetal.edsPharmacotherapy:APathophysiologicApproach.8thed.NewYork:McGraw-Hill;2011:669–84;2.Noeletal.DiabetesCare2009;32:834–8;3.Papachristouetal.Pancreatology2006;6:279–85.T2DM胰腺炎的发生率高于普通人群普通人群胰腺炎的发生率T2D患者胰腺炎的发生率EU:0.05–0.5例/1000健康人·年1USA:0.4–1.5例/1000健康人·年2–4T2D患者比普通人群风险高2.8倍2

接近4.2例/1000患者·年21.YadavDetal.Pancreas2006;33:323–30;2.NoelRetal.DiabetesCare2009;32:834–8;3.FreyCFetal.Pancreas2006;33:336–44;4.Fagenholzetal.Pancreas2007;35:302–7利拉鲁肽在小鼠、大鼠和猴子中均不引起胰腺炎Nyborgetal.Diabetes2010;59(Suppl1):23-LB(PresentedasposteratADA2010)小鼠雄性雌性利拉鲁肽剂量(mg/kg/day)*00.030.21.03.000.030.21.03.0检测数量79676767797967666676发生镜下可见的胰腺炎的数量3211103333大鼠雄性雌性利拉鲁肽剂量(mg/kg/day)*00.0750.250.7500.0750.250.75检测数量5050495050505050发生镜下可见的胰腺炎的数量00000000猴子雄性雌性利拉鲁肽剂量(mg/kg/day)#00.25500.255检测数量555545发生镜下可见的胰腺炎的数量000000*Dosedwithliraglutidefor2years;#Dosedwithliraglutidefor87weeks

没有动物发生肉眼可识别的胰腺炎利拉鲁肽与活性对照药物使用中急性胰腺炎发生情况Jensenetal.Pancreas2012:41(8):1370–1(PresentedatAPA/IAP2012)Alldosesstatedareoncedaily;PYE,patient-yearsexposureAcutepancreatitisn=9Liraglutiden=8(0.12%)Activecomparator

n=1(0.05%)Liraglutiden=66285051PYEActivecomparator

n=18771356PYELiraglutide1.8mgn=6Liraglutide1.2mgn=2Glimepiride4mg

n=1利拉鲁肽参与人数(n)7653总暴露(人·年)5747.8急性胰腺炎事件9急性胰腺炎发生率*1.6利拉鲁肽治疗没有增加患者急性胰腺炎的发生率*每1000患者-年的暴露例数数据基于2011年2月28日完成的所有临床试验Dataonfile,NovoNordiskandVictozaRMP/PSUR#4糖尿病患者胰腺炎发生率约为1.5–4.5事件/1000患者·年，利拉鲁肽组预计急性胰腺炎事件9–26例利拉鲁肽对胰腺内分泌及外分泌腺的影响:试验设计Maleandfemaleratswererandomlyallocatedintosixgroups

of12animalsTreatmentwasfor13weeks,unlessotherwisestatedZDFVehicles.c.QDZDFLiraglutide0.4mg/kg/days.c.QDZDFLiraglutide1.0mg/kg/days.c.QDLeanratsVehicles.c.QDZDFUntreatedTerminatedatthetimeoftreatmentinitiationZDFPumpvehicles.c.viaosmotic

mini-pumpsZDFExenatide0.25mg/kg/days.c.viaosmoticmini-pumpsQD,oncedaily;s.c.,subcutaneous;ZDF,ZuckerdiabeticfattyratsVrangetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2012;303:E253–64.利拉鲁肽未导致胰腺腺泡和导管细胞重量增加Dataaremeans±SE;n=8–12*p<0.05comparedwiththecorrespondingvehiclegroupThediabeticbaselinegroupiscomparedtothes.c.vehiclegroupExe,exenatide;Lira,liraglutide;s.c.,subcutaneous;SE,standarderror;veh,vehicle;ZDF,ZuckerDiabeticFattyVrangetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2012;303:E253–64.MaleZDFrats100806040200Veh

s.c.Lira

0.4mgLira

1.0mgVeh

pumpExe

0.25mgLeanveh

s.c.ZDF

baseline*Ductcellmass(mg)100806040200Veh

s.c.Lira

0.4mgLira

1.0mgVeh

pumpExe

0.25mgLeanveh

s.c.ZDF

baselineDuctcellmass(mg)FemaleZDFrats**1.51.00.50.0Veh

s.c.Lira

0.4mgLira

1.0mgVeh

pumpExe

0.25mgLeanveh

s.c.ZDF

baselineAcinarcellmass(g)*1.51.00.50.0Veh

s.c.Lira

0.4mgLira

1.0mgVeh

pumpExe

0.25mgLeanveh

s.c.ZDF

baselineAcinarcellmass(g)

利拉鲁肽未导致胰腺腺泡和导管细胞