药理学胰岛素及口服降血糖药

药理学胰岛素及口服降血糖药第1页，共28页，2023年，2月20日，星期二糖尿病

发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类---Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

胰岛素依赖型糖尿病，多见于青少年---Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)胰岛素非依赖型糖尿病，多见于中年---其他型糖尿病，如营养不良性和继发性糖尿病第2页，共28页，2023年，2月20日，星期二糖尿病治疗方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)

普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等）第3页，共28页，2023年，2月20日，星期二Ⅱ型糖尿病控制饮食口服降糖药

磺酰脲类双胍类

α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗第4页，共28页，2023年，2月20日，星期二第一节胰岛素第5页，共28页，2023年，2月20日，星期二胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。第6页，共28页，2023年，2月20日，星期二一.体内过程

口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射第7页，共28页，2023年，2月20日，星期二第8页，共28页，2023年，2月20日，星期二二.药理作用第9页，共28页，2023年，2月20日，星期二胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响１.糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。２.脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。３.蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。４.钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。第10页，共28页，2023年，2月20日，星期二三.作用机制

胰岛素受体为一大分子蛋白复合物两个13kD的α-亚单位两个90kD

的β-亚单位

α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶，具有接受与传递信息的功能。第11页，共28页，2023年，2月20日，星期二作用机制假说１.胰岛素与其受体的α-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应２.活化的胰岛素受体激酶还可通过Ｇ蛋白激活特定的磷脂酶Ｃ，通过第二信使如磷脂肌醇系统产生生物效应。３.胰岛素还可使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，从而加速葡萄糖的转运和利用。第12页，共28页，2023年，2月20日，星期二四.临床应用1.重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）2.非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型)，经饮食控制及口服降糖药未能控制者3.糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）4.合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病第13页，共28页，2023年，2月20日，星期二其它含胰岛素的制剂

极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰胰岛素休克–精神病第14页，共28页，2023年，2月20日，星期二五.不良反应1.低血糖反应：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷2.过敏反应：异体蛋白进入人体所致3.胰岛素耐受性（急性、慢性）4.局部反应：脂肪萎缩第15页，共28页，2023年，2月20日，星期二胰岛素耐受性–胰岛素抵抗

(insulinresistance,INR)

定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低第16页，共28页，2023年，2月20日，星期二

分类急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多

受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）第17页，共28页，2023年，2月20日，星期二第二节口服降血糖药第18页，共28页，2023年，2月20日，星期二一、磺酰脲类

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齐特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)

第19页，共28页，2023年，2月20日，星期二(一)体内过程

口服易吸收血浆蛋白结合率很高

t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出第20页，共28页，2023年，2月20日，星期二第21页，共28页，2023年，2月20日，星期二(二)药理作用机制

１.降血糖

内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）２.对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用３.对凝血功能的影响第三代磺酰脲类抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力第22页，共28页，2023年，2月20日，星期二(三)临床应用

糖尿病

胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症

第23页，共28页，2023年，2月20日，星期二(四)不良反应

胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖第24页，共28页，2023年，2月20日，星期二(五)药物相互作用

血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖第25页，共28页，2023年，2月20日，星期二

二.双胍类

药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素第26页，共28页，2023年，2月20日，星期二

临床应用轻症糖尿病，肥胖病人不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍