激素类药物心得

激素类药物心得第1页/共77页知识回顾前列腺素的命名；米索前列醇的结构及药理作用；甾体激素的结构特征：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；立体化学和命名。呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺的结构第2页/共77页雌性激素甾类雌性激素非甾类雌激素雌激素孕激素雄性激素性激素雄激素蛋白质同化性激素抗雌激素抗雄激素抗孕激素甾体避孕药肾上腺皮质激素糖皮质激素盐皮质激素第3页/共77页一、甾体雌激素雌激素：能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。天然雌激素雌二醇雌酮雌三醇第4页/共77页1923年，发现卵巢提取物能引起动物动情；不久，在孕妇尿中分离得到第一个雌激素结晶——雌酮；后又分离得到了雌二醇和雌三醇。发展概况第5页/共77页在酶的作用下，三者相互转化生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三醇=100:10:3，雌三醇是代谢产物。活性最强的内源性雌激素、口服活性低。第6页/共77页（一）雌二醇Estradiol

化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇1、结构与命名第7页/共77页2、性质C3上酚-OH显酸性，可溶于碱性溶液--NaOH溶液；与硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。第8页/共77页3、结构特征A环为芳香环；C-3的酚羟基与C-17的β羟基保持同平面及0.855nm的距离。第9页/共77页雌激素与受体的结合模式对核的亲合力增加第10页/共77页4、体内代谢第11页/共77页口服无效，在肝脏迅速代谢失活：氧化、羟基成酯、甲羟化再成酯；做成霜剂、透皮贴剂、栓剂；主要贮存在脂肪组织，或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。第12页/共77页5、药理作用激素替补疗法--治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松口服避孕药预防放射线损伤对脂质代谢有作用第13页/共77页6、雌二醇的结构改造不稳定，不能口服、作用广泛改造目的不为提高药效使用方便药效持久作用专一副作用少第14页/共77页可口服、脂溶性大—长效我国开发的长效口服雌激素：妇女更年期可口服：避孕第15页/共77页雌二醇酯—前药长效针剂第16页/共77页由睾酮经芳构化酶将A环芳构化形成7、生物合成第17页/共77页全合成6-甲氧萘满酮麦克尔加成环合氢化第18页/共77页（二）结合雌激素-贝美丽主要成分从孕母马尿中提取、用于更年期妇女骨质疏松，已收入美国药典第19页/共77页在体内再释放出雌酮和马烯雌酮发挥作用—弱雌激素。第20页/共77页非甾体雌激素—雌激素来源困难，寻找结构简化、制备方便的合成代用品；选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的一些靶组织中具有雌激素激动效应而在另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应的一类药物。二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂（抗雌激素）第21页/共77页甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在0.855nm；分子宽度应为0.388nm。雌激素活性结构的基本要求第22页/共77页己烯雌酚Diethylstilbestrol化学名（E）-4，4′-（1，2二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚1、结构与命名（一）非甾体雌激素-二苯乙烯类第23页/共77页反式有效，顺式无效；2、性质含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯化铁溶液，生成绿色配合物

。第24页/共77页3、衍生物己烯雌酚丙酸酯-长效油剂第25页/共77页磷酸己烯雌酚（钠盐）-前列腺癌

--癌细胞磷酸酯酶的活性高，提高药物的选择性。

--钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。第26页/共77页4、合成脱甲基还原、乙基化脱水安息香缩合第27页/共77页路线详解2第28页/共77页其它非甾体雌激素结构类型（二）选择性雌激素受体调节剂SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体，激动骨雌激素受体。三苯乙烯类

芳构酶抑制剂第30页/共77页枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate

1、结构与命名化学名：（Z）-N，N-二甲基-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基]-乙胺枸橼酸盐。214第31页/共77页2、结构特征分子中具有二苯乙烯的基本结构，双键一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基；药用品为顺式体，反式活性小于顺式。第32页/共77页3、作用机制与雌激素竞争受体，阻断雌激素的负反馈与卵巢雌激素受体结合，可促进排卵，治疗不孕症；与乳腺雌激素受体结合，可治雌激素依赖型乳腺癌。第33页/共77页有活性，是完全的雌激素拮抗剂，对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。4、代谢4-羟基他莫西芬增加与受体的亲和力第34页/共77页5、合成以脱氧安息香为原料，成醇，消除得第35页/共77页6、类似物选择性对卵巢的雌激素受体具有亲和力，与受体竞争性结合，阻断雌激素的负反馈促进排卵，治疗不孕对乳腺的雌激素受体的亲和力很小。氯米芬—第一个发现第36页/共77页他莫昔芬以己烯雌酚类雌激素为先导化合物发展来的抗雌激素类药物作用乳腺的雌激素受体，用于治疗乳腺癌第37页/共77页其它药物托瑞米芬米普昔芬艾多昔芬屈多昔芬第38页/共77页雷洛昔芬80s研究，90s上市，本意用于心血管疾病现用于治疗骨质疏松,可降低冠心病的发病率。第39页/共77页对雌激素受体的亲和力强

--有两个酚羟基取代销售排行在第二十位阿佐昔芬：防治骨质疏松，可降低乳腺癌的发生率第40页/共77页比较选择性雌激素受体调节剂

类药物的作用药物作用靶器官药理作用氯米芬生殖系统不孕症他莫昔芬乳腺乳腺癌雷洛昔芬骨骼骨质疏松第41页/共77页7、构效关系

第42页/共77页三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素：能促进雄性性器官及第二性征发育、成熟，能对抗雌激素的功能的一类物质；具有蛋白同化作用促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体重增加。第43页/共77页雄性激素多用于替补疗法；蛋白同化激素用于病后虚弱或营养不良的治疗。雄性与蛋白同化活性互为副作用至今不能完全分开。第44页/共77页1889年，法国生理学家服用睾丸提取物，并报道精力充沛，工作效率提高；后来有人发现睾丸提取物能促进阉鸡鸡冠的生长。雄性激素发展概况第45页/共77页1931年，布特南特从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮。第46页/共77页1934年，布特南特和他的同事又分离得到第2个结晶去氢表雄酮。第47页/共77页1935年，David从1000kg雄性仔牛睾丸中分离出270mg睾丸素（睾酮），活性为去氢表雄酮的6~10倍。第48页/共77页（一）雄性激素--丙酸睾酮化学名：17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯1、结构与命名第49页/共77页2、生物转化活性比：二氢睾酮：睾丸素：△4-雄烯二酮=150：100：10活性产物睾丸素第50页/共77页3、结构改造产物目的：使用方便、长效17位羟基成酯：戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物--每月一次。第51页/共77页17位引入甲基，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，不易代谢；舌下给药更有效。甲睾酮第52页/共77页4、合成

去氢表雄酮双氢睾酮醋酸醋酸去氢表雄酮Oppenauer氧化Oppenauer氧化KBH4与丙酸成酯得丙酸睾酮第53页/共77页注：Oppenauer氧化仲醇在叔丁醇铝或异丙醇铝和丙酮作用下，氧化成为相应的酮，而丙酮则还原为异丙醇。第54页/共77页（二）蛋白同化激素对睾酮的结构稍加变动，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加：

--19去甲基

--A环取代

--A环并环第55页/共77页已得到一些睾酮的衍生物，雄性激素的作用很弱，在正常剂量下几无雄性作用，被称为蛋白同化激素。主要缺点：男性化副反应。第56页/共77页常见药物

注：A—雄性活性M—蛋白同化活性*为蛋白同化激素第57页/共77页第58页/共77页****第59页/共77页睾丸酮及甲睾酮类；氢睾酮及氢甲睾酮类；19-去甲睾酮类；雄甾杂环、扩环类及其它类按结构分为四类第60页/共77页1、睾丸酮及甲睾酮类第61页/共77页2、氢睾酮及氢甲睾酮类第62页/共77页3、19-去甲睾酮类第63页/共77页4、雄甾杂环、扩环类及其它类司坦唑醇：同化活性为甲睾酮的30倍，并有升白作用。短跑的暴发力强，违禁药品。第64页/共77页（三）抗雄性激素抗雄激素：阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。5α-还原酶抑制剂：是拮抗二氢睾酮对受体的作用，二氢睾酮使：前列腺增生和前列腺癌雄性激素源性脱发、疮痤第65页/共77页药理作用临床上用于治疗：痤疮女子男性化前列腺增生前列腺肿瘤第66页/共77页4-氮杂甾体类药物非那雄胺度他雄胺用于前列腺增生小剂量使头发生长使前列腺体积缩小降低前列腺癌发病率第67页/共77页环丙孕酮抑制促性腺激素的释放，与雄激素受体的亲和力强。甾体类药物第68页/共77页奥生多龙在受体的结合部位产生竞争拮抗。第69页/共77页苯胺衍生物本身无激素样作用，能竞争性的拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质合成受阻，前列癌细胞消亡。与其它药物合用，治疗前列腺癌。第70页/共77页氟他胺口服给药，经肝脏代谢成活性产物2-羟基氟他胺，与受体结合，半衰期8小时。第71页/共77页尼鲁米特口服吸收完全，半衰期50小时，代谢主要在乙内酰脲环和甲基上。第72页/共77页比卡鲁胺药用为消旋体，R-异构体的活性强；活性为氟他胺的4倍，半衰期为6天。第73页/共77页（四）雄性激素生物合成抑制剂抗真菌药物酮康唑，在高浓度时可抑制17α-羟化酶，显示对转移性前列腺癌的临床活性。二甲去氢孕酮：可治疗良性的前列腺癌。第74页/共77页小结一、甾体雌激素：雌二醇二、非甾体雌激素：已烯雌酚三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬四、雄性激素：