结合指南谈保肝治疗缪晓辉

结合指南谈保肝治疗缪晓辉第1页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝损害治疗的过去与现在第2页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝损害治疗：过去中医中药发挥了很大作用清火解毒、疏肝理气保肝护肝、退黄降酶柔肝散结、活血化瘀利尿除湿、消肿镇痛某些草药的降酶作用确实某些草药的退黄作用确实某些草药的利尿作用确实某些草药的抗炎作用确实第3页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝损害治疗：过去化学保肝药物（西药）的作用有限肝泰乐肌苷维生素C中成药一统天下多年第4页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝损害治疗：过去对某些肝病的本质不明确自身免疫性肝损害家族遗传性肝病对某些肝损害的机制不清药物性肝损害的机制？不明原因肝损害的病因？脂肪性肝炎的形成机制和治疗？酒精性肝炎不癌变？第5页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝损害治疗：过去缺少病因治疗的药物或手段没有切实有效的抗病毒药物晚期肝病没有肝移植做保障人工肝支持治疗不成熟抗纤维化治疗的概念没有形成第6页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝损害治疗：现在抗病毒治疗是慢性乙型和丙型肝炎的关键对抗炎、抗氧化、降酶、退黄、促进肝细胞生长、改善肝脏微循环等保肝药物的机制的认识不断加深抗纤维化治疗不断得到重视肝损害的综合治疗用药更趋合理第7页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝损害治疗：现在全球和全国肝病学会（协会）AASLDEASLAPASL中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会中西医结合肝病学会无时无刻不在研究和讨论肝病的诊治问题第8页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝损害治疗：现在全国中西医感染病和肝病专家制定了相关指南：《丙型肝炎防治指南》，2004年版《慢性乙型肝炎防治指南》，2005年、2010年版《酒精性肝病诊疗指南》，2010年修订版《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，2010年版《肝纤维化中西医结合诊疗指南》，2004年版《肝衰竭诊疗指南》，2006年版新的指南，新的版本，太多了？太少了？“保肝药物应用指南”如何？第9页，共46页，2023年，2月20日，星期二《慢性乙型肝炎防治指南》九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。第10页，共46页，2023年，2月20日，星期二《慢性乙型肝炎防治指南》十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。第11页，共46页，2023年，2月20日，星期二《慢性乙型肝炎防治指南》

（2005年版）十八、抗炎保肝治疗肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平。第12页，共46页，2023年，2月20日，星期二《慢性乙型肝炎防治指南》

（2005年版）十五、其他抗病毒药物及中药治疗

苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。

第13页，共46页，2023年，2月20日，星期二《慢性乙型肝炎防治指南》

（2010年版）十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。第14页，共46页，2023年，2月20日，星期二《慢性乙型肝炎防治指南》

（2010年版）十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。第15页，共46页，2023年，2月20日，星期二《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》5.保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化：保肝抗炎药物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有争论。目前并无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗主要用于以下情况（Ⅲ）：第16页，共46页，2023年，2月20日，星期二《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（4）合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种中西药物（Ⅱ-1，Ⅱ-2）。第17页，共46页，2023年，2月20日，星期二《酒精性肝病诊疗指南》3.药物治疗：(3)S-腺苷蛋氨酸治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标。多烯磷脂酸胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势。甘草酸制剂、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原性谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。第18页，共46页，2023年，2月20日，星期二个人对保肝治疗的粗浅看法第19页，共46页，2023年，2月20日，星期二几点个人看法应从机制上明确保肝药的分类ALT是反映肝脏损害的重要指标把握病因治疗与保肝治疗的关系处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系保肝治疗的疗程应当慎重界定要考虑保肝药物本身潜在的损害维持肝脏功能是保肝治疗的一部分抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分第20页，共46页，2023年，2月20日，星期二几点个人看法应从机制上明确保肝药的分类ALT是反映肝脏损害的重要指标把握病因治疗与保肝治疗的关系处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系保肝治疗的疗程应当慎重界定要考虑保肝药物本身潜在的损害维持肝脏功能是保肝治疗的一部分抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分第21页，共46页，2023年，2月20日，星期二保肝药的分类欠明确经过国家SFDA正式批准上市的保肝药物种类繁杂，包括各种院内自制药物在内，估计保肝药达数百种之多。从作用机制上看，国内使用的保肝药物大体建议分为以下几类：

第22页，共46页，2023年，2月20日，星期二保肝药分类①抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程，在多个环节上减轻炎症损害；②结合体内代谢产物和外源性化学物质，增强或替代肝脏解毒功能；③提供肝脏细胞膜性结构成分，以利于肝细胞修复；④提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担；⑤补充包括白蛋白和凝血因子等肝脏合成代谢物质，以部分替代肝脏功能；第23页，共46页，2023年，2月20日，星期二⑥改善肝脏微循环，纠正肝脏缺血缺氧状态，以利肝细胞修复和功能发挥；⑦机械人工肝疗法、生物人工肝疗法；⑧针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生？⑨促进肝细胞生长？⑩肝干细胞疗法？保肝药分类第24页，共46页，2023年，2月20日，星期二几点个人看法应从机制上明确保肝药的分类ALT是反映肝脏损害的重要指标把握病因治疗与保肝治疗的关系处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系保肝治疗的疗程应当慎重界定要考虑保肝药物本身潜在的损害维持肝脏功能是保肝治疗的一部分抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分第25页，共46页，2023年，2月20日，星期二ALT持续异常与肝病预后直接相关炎症持续存在，肝脏损害持续进展控制炎症反应即能阻止肝损害进展ALT水平是反映肝损害程度和进展的指标，但不能代表肝功能第26页，共46页，2023年，2月20日，星期二几点个人看法应从机制上明确保肝药的分类ALT是反映肝脏损害的重要指标把握病因治疗与保肝治疗的关系处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系保肝治疗的疗程应当慎重界定要考虑保肝药物本身潜在的损害维持肝脏功能是保肝治疗的一部分抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分第27页，共46页，2023年，2月20日，星期二把握病因治疗与保肝治疗的关系无法实施病因治疗的肝病需要保肝，或以保肝治疗为主自身免疫性肝病酒精性肝病部分丙型肝炎药物性肝损害各型急性病毒性肝炎第28页，共46页，2023年，2月20日，星期二把握病因治疗与保肝治疗的关系针对病因治疗的同时辅以保肝慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎病因治疗效果不佳，或出现生化反弹时耐核苷类药物：慢性乙型肝炎无效或无法继续：慢性丙型肝炎第29页，共46页，2023年，2月20日，星期二把握病因治疗与保肝治疗的关系必须使用具有肝损害的药物时的预防性保肝抗结核治疗肿瘤患者化疗自身免疫性疾病使用免疫抑制剂其他第30页，共46页，2023年，2月20日，星期二把握病因治疗与保肝治疗的关系目前存在的问题是如何确定病因治疗和保肝治疗的各自地位，如何合理用药。在临床实践中，过度强调病因治疗，否定保肝药物或保肝治疗的意义，或者不重视病因治疗，一味“保肝”，或者病因治疗已经取得明显效果仍然长期“标本兼治”等滥用保肝药物的现象都很常见。缪晓辉，《肝脏》2008第31页，共46页，2023年，2月20日，星期二几点个人看法应从机制上明确保肝药的分类ALT是反映肝脏损害的重要指标把握病因治疗与保肝治疗的关系处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系保肝治疗的疗程应当慎重界定要考虑保肝药物本身潜在的损害维持肝脏功能是保肝治疗的一部分抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分第32页，共46页，2023年，2月20日，星期二保肝与降酶和退黄治疗的关系最初的“胆管”实际上是肝细胞膜的一部分，因此，胆汁代谢尤其是胆红素代谢异常也是肝细胞损害的表现之一。因此，转氨酶正常而胆红素异常的慢肝病患者也是保肝治疗的指征至少在我国：“退黄药”的使用可能比较混乱“降酶药”的应用定位欠佳保肝药、降酶药、退黄药，分工？分家？第33页，共46页，2023年，2月20日，星期二肝酶是反映肝脏损害的灵敏指标ALT主要存在于肝细胞浆中；AST主要存在于肝细胞线粒体内肝细胞损伤后ALT、AST释放入血，ALT、AST升高高水平ALT导致乏力、恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化不良症状缪晓辉：保肝药物：共识与争议.《肝脏》，2010；3：第34页，共46页，2023年，2月20日，星期二修复或防止肝细胞进一步损害是保肝介于对症治疗和对因治疗之间保肝药的作用机制非常复杂保肝药的种类非常繁多分类非常混乱保肝可以达到修复损害的肝细胞和防止肝细胞进一步受损的目的缪晓辉：保肝药物：共识与争议.《肝脏》，2010；3：第35页，共46页，2023年，2月20日，星期二降酶药物的机制是抑制或破坏酶的活性症状消失，肝损害未终止酶活性正常肝细胞损坏仍在持续用药后常常出现AST>ALT五味子类药物（联苯双酯、双环醇）是降酶药，可以减轻症状，但不保肝预防性降酶用药可能会掩盖肝损害时的ALT升高，从而干扰判断，有害无益缪晓辉：保肝药物：共识与争议.《肝脏》，2010；3：第36页，共46页，2023年，2月20日，星期二几点个人看法应从机制上明确保肝药的分类ALT是反映肝脏损害的重要指标把握病因治疗与保肝治疗的关系处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系保肝治疗的疗程应当慎重界定要考虑保肝药物本身潜在的损害维持肝脏功能是保肝治疗的一部分抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分第37页，共46页，2023年，2月20日，星期二保肝治疗的疗程应当慎重界定保肝药的疗程是多少？界定保肝药疗程的依据是什么？如何处理不同肝病的保肝疗程？停止使用保肝药为什么会出现反弹？第38页，共46页，2023年，2月20日，星期二几点个人看法应从机制上明确保肝药的分类ALT是反映肝脏损害的重要指标把握病因治疗与保肝治疗的关系处理好保肝与降酶和退黄治疗的关系保肝治疗的疗程应当慎重界定要考虑保肝药物本身潜在的肝损害维持肝脏功能是保肝治疗的一部分抗纤维化治疗是保肝治疗的一部分第39页，共46页，2023年，2月20日，星期二保肝药物本身潜在的肝损害不能被忽视的问题保肝降酶退黄药物大多也在肝脏代谢保肝降酶退黄药物相互作用不可预测保肝降酶退黄药物中还含有其他成分第40页，共46页，2023年，2月20日，星期二保肝药物本身潜在的肝损害任何药物对肝脏都可能有潜在损害药物在肝脏代谢，加重肝脏负担药物相互作用的不可预测性原药+原药=？原药+产物=？产物+产物=？3种以上药物=？药品制剂的纯度：赋形剂、溶解剂药物间相互作用：NaOH+HCl=NaCl+H2O如此简单