注射剂和滴眼剂

注射剂和滴眼剂第1页/共108页第一节概述

药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。1.溶液型2.混悬型3.乳剂型4.注射用无菌粉末B

分类A定义第2页/共108页优点：1.药效迅速、作用可靠2.适用于不宜口服的药物3.适用于不宜口服的病人4.产生局部定位作用不足：1.使用不方便、注射疼痛2.易交叉污染、安全性差3.制备过程复杂、质量要求高、成本高C特点概述｛｝第3页/共108页D质量要求概述无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。无热原：注射剂的重要质量标准。澄明度：不得有肉眼看见的浑浊或异物。渗透压：要求与血浆的渗透压相等或接近。pH：血液相等或接近（血液pH约为7.4）。稳定性：必要的物理化学稳定性。安全性降压要求(三无两性两压一pH)三无二性第4页/共108页概述：给药途径静脉注射(iv.推注5～10ml)1皮内注射(id.<0.2ml)2肌肉注射(im.1~5ml)3皮下注射(ih.1~2ml)4椎管注射(<10ml)5第5页/共108页第6页/共108页第二节热原

注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称热原。1.水溶性2.耐热性3.过滤性4.不挥发性5.其他B性质A定义第7页/共108页第二节热原（pyrogen）热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。-----热原反应第8页/共108页一、热原的组成和性质（一）热原的组成热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%～69%的糖，12～13%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。第9页/共108页耐热性热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。二、热原的性质第10页/共108页三、污染热原的途径(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原的主要原因。(2)从原料中带入(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程中的污染(5)从输液器带入第11页/共108页四、热原的除去方法(1)高温法

250℃加热30分钟以上(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；(3)吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%～0.5%。(4)离子交换法(5)凝胶滤过法分子筛(6)反渗透法、超滤法生产过程避免微生物的污染、繁殖第12页/共108页五、检查热原的方法chp法定的方法仍为热原检查法（家兔法）。★选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应表现和敏感度与人相似；。

★适于各种细菌产生的内毒素的检查；

★试验过程操作较繁琐；

★试验结果受环境影响较大。

第13页/共108页五、检查热原的方法）细菌内毒素检查法（鲎试验法）：体外热原试验法。利用鲎(Limuspolyphemus)的变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间的凝集反应。★灵敏度高（0.0001μg内毒素）；。★操作简便；★适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种（抗肿瘤制剂、放射性制剂）；★对革兰氏阴性杆菌以外的细菌产生的内毒素不够灵敏。第14页/共108页第15页/共108页鲎试验法鲎试剂(一般0.1～0.2ml)

供试品(一般0.1～0.2ml)

37C水浴中培育60分钟

观察结果

第16页/共108页第三节注射剂的溶剂和附加剂注射用水注射用油其他注射用非水溶剂常用的注射用溶剂第17页/共108页☻注射用水为纯化水经蒸馏所得的不含热原的蒸馏水

(配制注射剂)；☻灭菌注射用水(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)；☻纯化水为经电渗析法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水注射用溶剂第18页/共108页（二）注射用油☻常用：芝麻油、大豆油、茶油。☻较少用：油酸乙酯、苯甲酸苄酯☻油性注射剂只能供肌内注射。☻避光密闭贮存☻质检：无异臭、无酸败、色泽、澄明、☻碘值、酸值、皂化值

chp:碘值：126～140

酸值：≤0.1

皂化值：188～195

第19页/共108页碘值:说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值:说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。第20页/共108页注射用油的精制方法1.中和游离脂肪酸2.油皂分离3.脱色与除臭4.灭菌第21页/共108页1.乙醇2.丙二醇3.聚乙二醇4.甘油5.二甲基乙酰胺注射用溶剂乙醇的分子结构式丙二醇的分子结构式第22页/共108页注射剂的附加剂定义(1)增加药物的理化稳定性；(2)增加主药的溶解度；(3)抑制微生物生长；(4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。注射剂附加剂主要作用注射剂除主药以外所添加的物质所加溶剂属于附加剂吗？第23页/共108页(一)注射剂的等渗与等张等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。

定义等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。1.第24页/共108页(一)注射剂的等渗与等张2、渗透压的调节溶液中质点数相等者为等渗。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。0.9%氯化钠5％葡萄糖第25页/共108页常用的渗透压调节方法：1.冰点下降数据法2.氯化钠等渗当量法。(一)注射剂的等渗与等张第26页/共108页(一)注射剂的等渗与等张(1)冰点降低数据法一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。W=(0.52-a)/b

式中，

W为配制100ml等渗溶液需加入等渗调节的克数；

a为未经调节的药物溶液的冰点下降度数；

b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。第27页/共108页(一)注射剂的等渗与等张例1配制2％盐酸普鲁卡因溶液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量?（已知1％普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12℃）

w1=（0.52-0.12×2）/0.58=0.48（g)w2=w1×(500÷100)=2.4(g)2%÷1%=2第28页/共108页(一)注射剂的等渗与等张(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗的氯化钠质量。

1g药物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血浆渗透压

X=0.009V－EW=0.9%V－EW第29页/共108页(一)注射剂的等渗与等张调节例1已知1％普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为0.18，配制2％普鲁卡因溶液500ml,需加入多少克氯化钠？

（1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）

X=0.9%V－EW=0.009×500－0.18×（2%×500）=2.7g第30页/共108页等张调节2.等张调节由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，但等张溶液一定等渗。在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。第31页/共108页 注射剂的附加剂PH调节剂:一般注射液pH：4~9抑菌剂:苯甲醇（1~3%）、三氯叔丁醇（0.5%）、尼泊金类（~0.1%）第32页/共108页注射剂的主要附加剂抗氧剂：抗氧措施—加抗氧剂，加金属螯合剂

,通入惰性气体

,调节pH值。

局部止痛剂:三氯叔丁（0.3~0.5%）、盐酸普鲁卡因、0.25%利多卡因（0.5~2%）第33页/共108页注射剂的主要附加剂增溶剂：卵磷脂、poloxamer188,助溶剂:小分子化合物。与药物形成可溶性复合物。如安钠咖：苯甲酸（咖啡因），利尿素：水杨酸钠（可可豆碱），安络血：水杨酸钠（安得诺新）第34页/共108页第四节注射剂的制备第35页/共108页第四节注射剂的制备注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤第七章注射剂第36页/共108页第四节注射剂的制备1、安瓿种类有颈安瓿——SFDA强制推行使用粉末安瓿颜色无色透明琥珀色玻璃种类

1）

中性玻璃低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。

2）含钡玻璃耐耐碱性能好

3）含锆玻璃较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀第37页/共108页

2、注射剂容器的种类a、单剂量容器又称安瓿，有粉末安瓿、有颈安瓿、曲颈安瓿等，规格有1、2、5、10、20ml。b、多剂量容器通常是玻璃小瓶，规格有5、10、20、30、40、50ml等。c、大剂量容器输液瓶，一般有500ml和1000ml。第38页/共108页（一）曲颈易折安瓿色环易折安瓿点刻易折安瓿质量要求玻璃无色透明低膨胀系数耐热性好，物理强度高化学性质稳定熔点底，易熔封不得有气泡，麻点及砂粒第39页/共108页安瓿的处理

1.洗涤洗涤的步骤洗涤的方式丢水洗涤法：三次，5ml

加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水（4-8次），大安瓿超声波洗涤法最后的洗涤用水应是新鲜注射用水

第40页/共108页（二）安瓿的清洗设备气水喷射式安瓿洗瓶机组2超声波安瓿洗瓶机3喷淋式安瓿洗瓶机组1第41页/共108页喷淋式安瓿洗瓶机组淋水喷嘴传送带水循环系统组成第42页/共108页第43页/共108页加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱第44页/共108页气水喷射式安瓿洗瓶机组供水系统压缩空气及其过滤系统洗瓶机第45页/共108页超声波安瓿洗瓶机

作用原理“空化”作用清洗温度60～70℃第46页/共108页（三）安瓿干燥灭菌设备远红外隧道式烘箱电热隧道灭菌烘箱第47页/共108页

2.配液：1）器械：装有搅拌器的夹层锅.2）方法：浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好第48页/共108页3.过滤

常用滤器：垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。砂滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500~300ml/min）板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。第49页/共108页

e微孔滤膜：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。

常用滤过方法：

①自然滤过②加压滤过③减压滤过

第50页/共108页垂熔玻璃滤器砂滤棒第51页/共108页微孔滤膜滤器内装微孔滤膜进液口出液口第52页/共108页板框压滤机钛滤器第53页/共108页加压滤过装置减压滤过装置第54页/共108页注射剂的灌封灌装和熔封100级在同一台机器上完成

灌装要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封对于易氧化药物：熔封通N2或CO2灌注药液通N2或CO2第55页/共108页注射剂的灌封安瓿拉丝灌封机组成：送瓶机构；灌装机构；封口机构第56页/共108页送瓶机构第57页/共108页灌装机构第58页/共108页

封口机构

拉丝机构：气动拉丝；机械拉丝加热火焰：煤气、压缩空气、氧气（1400℃）压瓶机构第59页/共108页灌封中常见问题及解决方法冲液（三角形注射针头，调节针头位置,凸轮）束液（凸轮，毛细孔，螺丝夹）封口火焰调节泡头尖头瘪头焦头第60页/共108页安瓿洗、烘、灌封联动机组成：安瓿超声清洗机；隧道灭菌烘箱；多针拉丝安瓿灌封机第61页/共108页

灌注、熔封第62页/共108页5.灭菌、检漏真空吸色：冷却吸色：倒置或横卧检漏仪器检漏应立即灭菌。一般流通蒸汽灭菌100℃30分钟（1-5ml）或100℃45分钟（5-20ml）；热稳定产品─热压灭菌

第63页/共108页三、注射剂的质量检查1.

澄明度检查

取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定白点多为原料或安额产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。

2.热原检查：家兔法；鲎试验法3.无菌检查4.其它检查：降压物质检查，装量检查，pH值的测定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查。第64页/共108页第65页/共108页【注解】(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。(3)本品稳定性与温度有关，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。第66页/共108页第67页/共108页第68页/共108页第69页/共108页第70页/共108页第71页/共108页第72页/共108页垫隔离膜：涤纶膜

涤纶膜的处理：将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分钟；再用滤清的注射用水动态漂洗备用。操作中要严格控制环境，防止污染。对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。第73页/共108页3、输液的配制与过滤配制：浓配法，常加入0.01～0.5％针用活性炭过滤：加压三级过滤法（砂棒→G3滤球→微孔滤膜）4、输液的灌封与灭菌灌封：联动化机械化生产（药液灌注→加膜→塞橡胶塞→轧铝盖）灭菌：从配制到灭菌不超过4h为宜，预热20～30min防止爆瓶，F0常用12min。第74页/共108页第75页/共108页澄明度与微粒的问题1.异物与微粒的危害

较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。2.微粒产生的原因及解决办法(1)工艺操作中的问题：加强工艺过程管理；采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。(2)橡胶塞与输液容器质量不好(3)原辅料质量对澄明度有显著影响，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。

第76页/共108页第77页/共108页六、处方分析与制备葡萄糖注射液(glucoseinjection)【处方】注射用葡萄糖50g100g1%盐酸适量适量

注射用水加至1000ml1000ml【制法】按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成50～60%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，115℃30分钟热压灭菌。第78页/共108页第79页/共108页二、注射用无菌分装产品将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中。测定物料的理化性质：

1.热稳定性：目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。

2.临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。

3.粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。

4.粉末的松密度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。第80页/共108页第81页/共108页3、灭菌和异物检查对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。异物检查一般在传送带上，用目检视。

4、印字包装：已实现机械化

5、设备：插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。第82页/共108页第83页/共108页三、注射用冻干制品冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。第84页/共108页冷冻干燥的优点：①可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；②产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范围内，同时