造影剂基本知识

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造影剂基本知识介绍14.May.2008GEHCMedical-Diagnoses

业务范围X-ray欧乃派克/威视派克NuclearMedi美他特龙/FDGMRI欧乃影UltrasoundOptisonMD开发，生产并为疾病诊断及治疗提供创新医药产品的世界领先者。MD开发，生产并为疾病诊断及治疗提供创新医药产品的世界领先者。MD－四个影像领域的造影剂产品1)什么是造影剂为什么要使用造影剂2)X-线造影剂发展简史3)碘造影剂分类与结构4)碘造影剂的理化特性5)碘造影剂的临床应用造影剂的临床推广

造影剂推广的内部管理1什么是造影剂为什么要使用造影剂造影剂的概念造影剂增加体内不同体素之间对电磁辐射或超声的吸收和/或反射能量的差别CT-密度MRI-信号

=background=object何谓“对比”？阳性和阴性对比PositiveCM（阳性对比）WillmaketheobjectfilledwithCMlookbrighterthanthebackgroundintheimages.(Absorb/stopX-rays)NegativeCM（阴性对比）WillmaketheobjectfilledwithCMlookdarkerthanthebackgroundintheimages(Moreradiationgetsthrough)阳性造影剂阳性和阴性造影剂（双重造影）X-线造影剂能使X线发生衰减的化合物(原子序数越高,上述能力越高)体内外均有高度稳定性(不发生任何分解代谢)生物学概念为惰性物质(避免与体内生物大分子结合)T1加权T2加权增强后T1加权MRI造影剂顺磁性金属化合物，通过改变组织的局部磁环境增加正常组织间或正常组织和病变组织之间的对比T1加权T2加权增强后T1加权使用造影剂目的增加组织之间或组织和病灶之间密度/信号的差别普通增强扫描X－线造影检查动态观察脏器或病变内造影剂的分布与排泄动态增强扫描血管造影术CTA/MRA检查功能检查使用造影剂方法直接引入口服灌注穿刺注入间接引入生理排泄生理吸收生理聚集造影剂增强显像的概念血管性病变由血管本身病变（局部扩展或异常扭曲等）引起的异常显像实质性病变血管内皮系统破坏后引起造影剂外渗（血脑屏障破坏等）正常组织显像造影剂进入毛细血管系统使组织显像影响造影剂增强显像的因素患者因素体重心排血量造影剂因素血管入路造影剂剂量注射速度正确的检查方法是影响造影剂显像的最关键因素X线造影剂的特点造影剂是药理学精心设计的无任何治疗作用的化学制剂没有任何其他药物像造影剂那样在短时间内大量注入人体24小时内，98%以上以原形经肾脏排出造影剂的有效性和安全性是研究与开发的主导方向2X-线造影剂发展简史X线造影剂简史

18951896碳酸钙行离体手动脉造影和用次硝酸铋行动物造影实验1911硫酸钡试用于胃肠道造影获得成功1918气体用于胃肠道造影1920’s碘油用于脊髓造影和支气管造影。碘化钠用于尿路造影和血管造影WilhelmConradRöntgen

发现X线1944第一个三碘造影剂-醋碘苯酸1950’s酰基泛影酸盐，甲基泛影酸盐，碘酞葡胺i等三碘有机化合物产品问世1970’s很多低渗的非离子型单体和离子型双体造影剂(碘海醇iohexol,碘帕醇iopamidol,碘普罗胺iopromide,碘克酸ioxaglate等)出现X-线造影剂有效性的发展

分子结构从单碘/双碘无机化合物发展到三碘/六碘有机化合物碘吡酮醋酸钠(单碘),碘吡啦啥(双碘)以及其它无机化合物用于尿路造影和血管造影1920’sX-线造影剂安全性的发展

分子结构由离子型向非离子型转变，由单体向双体发展由TorstenAlmén教授发明的世界上第一个非离子型低渗X线造影剂阿米派克AMIPAQUE™(甲泛葡胺metrizamide)上市19741982欧乃派克OMNIPAQUE™(碘海醇Iohexol),非离子型单体X线造影剂上市1993威视派克VISIPAQUE™

(碘克沙醇Iodixanol),一种非离子型双体等渗X线造影剂注册里程碑新革命金标准3碘造影剂分类与结构X线造影剂分类---传统分类方法造影剂分类阳性造影剂阴性造影剂钡剂碘剂脂溶性水溶性以化学性质分类以排泄方式分类离子型非离子型欧乃派克OMNIPAQUE经肾脏排泄经肝胆排泄(碘海醇)(IOHEXOL)气体离子型单体IIIRRCOO-CATION+碘造影剂的比率概念

碘原子数和溶液粒子数的比值离子型双体IIIIIIRRRCOO-CATION+非离子型双体RIIIIIIRRR非离子型单体RIIIRR双体结构包含两倍于单体结构的碘原子(6/3)要获得同等碘浓度，非离子型只需要离子型½的粒子数即可3/2=1.56/1=63/1=36/2=3碘造影剂的比率概念

碘原子数和溶液粒子数的比值比率－对比剂产生良好对比作用和它产生副作用的倾向之间的比例－比值越高，溶液的渗透压越低挑战传统：

以造影剂渗透压的不同为基础

按造影剂的安全性进行新分类

离子型单体IIIRRCOO-CATION+e.g.泛影葡胺X线造影剂的分类e.g.Hexabrix离子型双体IIIIIIRRRCOO-CATION+e.g.VISIPAQUE™非离子型双体RIIIIIIRRRe.g.OMNIPAQUE™,IMAGOPAQUE™,Ultravist非离子型单体RIIIRRHOCM高渗透性造影剂LOCM低渗透性造影剂IOCM等渗透性造影剂如何选择X线造影剂？优秀的诊断效果且没有任何不良反应离子型单体IIIRRCOO-CATION+非离子型双体RIIIIIIRRR非离子型单体RIIIRR威视派克欧乃派克4碘造影剂的理化特性分子结构成分定量渗透压粘稠度亲水性稳定性通过实验室手段测得的生物学数据所有的物理特性互相均有反作用,改善其中的一种需以牺牲另一种特性为代价造影剂的理化特性分子结构OHIIIOHOHOHCONHCH2CHCH2OHCONHCH2CHCH2OHCH2CHCH2N

CO

CH3碘含量:46.6%分子量:821dalton成分定量Dataonfile1980,NycomedAmershamIngredients

perml

perml

perml

perml

perml

permlIohexolTrometamolNaCaEDTA5MHCLacid302mg1.21mg0.10mgtopH6.8-7.6Waterforinjectionq.s.1ml388mg1.21mg0.10mgq.s.1ml431mg1.21mg0.10mgq.s.1ml518mg1.21mg0.10mgq.s.1ml647mg1.21mg0.10mgq.s.1ml755mg1.21mg0.10mgq.s.1mlOMNIPAQUE®140180200240300350mgI/mlmgI/mlmgI/mlmgI/mlmgI/mlmgI/ml临床使用时以溶液的含碘量标示（mgI/ml）P122渗透作用的基本原理高渗溶液结果半透膜Physico-chemical等渗溶液不同类型造影剂的渗透压比较非离子型单体/离子型双体(低渗)离子型单体(高渗)非离子型双体(等渗)1001502002503003504002000160012008004000mOsm/kgH2OmgI/ml血液渗透压渗透作用----水份转移HypertonicCMH2O2H2OH2O1H2OH2O3血细胞Nashet.al.Am.J.Hematology;2001生理盐水LOCMVISIPAQUEHOCMVISIPAQUELOCMHOCM内皮细胞Lametschwandtneretal.Dataonfile,AmershamHealthNoContrastmediaexposure粘稠度Physico-chemical1.TronstadAetal,ActaRadiolsuppl.94;035/394p.383.Dataonfile,NycomedAmersham2.ReesCRetal,CardiovascRadiol1988;166:53-56Viscosityat37ºC

(mPa·s)Concentration(mgI/ml)OMNIPAQUE™iopamidoliopromideioversolioxaglate282-320300-320370350-370Hypaque4.17.76.15.47.05.48.610.69.88.910.6离子型离子型非离子型非离子型粘稠度的影响因素分子越大，粘稠度越高浓度越高，粘稠度越高温度越高，粘滞度越低粘稠度增加：有利于团注时的形态保持通过导管注射对比剂的阻力相应增加离子型造影剂

－正负离子与水分子正负极相互吸引

非离子型造影剂

－羟基的电极与水分子的电极相互吸引

水溶性亲水性Hydroxyl(-OH)groups包裹住疏水性的碘原子增加水溶性增强对比剂在尿液的排泄降低对比剂毒性造影剂的亲脂性基团很容易与机体蛋白、生物膜起作用而发生生物毒性，亲水性可提高化学分子的生物相容性。不同类型造影剂的水溶性比较OHOHIIIR2R1OHR3OHOHOHIIIR2R1OHOHR3OHOHOHIIIR2R1OHOHOHR3OH碘普罗胺Iopromide碘帕醇Iopamidol碘海醇Iohexol水溶性产品

OH基团数iopromide 4 iopentol 5iopamidol 5ioversol 6OMNIPAQUE®

6iodixanol 9Physico-chemicalDataonfile,NycomedAmersham水溶性OMNIPAQUE®

在水中高度可溶每100ml中120giohexol的溶液非常容易制备(相当于560mgI/ml)欧乃派克碘帕醇碘普罗胺被暴露的碘被暴露的侧链被暴露的碘溶水性强可降低不良反应的发生被暴露的碘会引起不良反应的发生被暴露的侧链会增强亲脂性，导致与蛋白质、酶的结合，会引起不良反应的发生稳定性分布半衰期:21.8min(与剂量无关)排泄半衰期:121.2min(与剂量无关)在体外、体内不容易形成结晶体内无代谢物生成注射后24小时内排泄99%的造影剂AakhusTetal,ActaRadiol1980;Suppl362:131-134临床前实验数据临床数据生物化学-药理学特性组织胺释放肺水肿蛋白质结合血清补体激活酶抑制细胞毒性Preclinical组胺释放

PreclinicalMützelWetal,ActaRadiol1980;suppl.362:111-115Concentration(mgI/ml)OMNIPAQUE®metrizamideioxaglate020406080100100125150%histaminerelease肺水肿

(大鼠)PreclinicalMåreKetal,InvestRadiol1985;020/02:210-216Lungweight-%bodyweight1.31.21.11.00.90.8空白对照生理盐水碘克酸盐碘帕醇欧乃派克™0.70.60.5泛影葡胺蛋白质结合PreclinicalMützelWetal,ActaRadiol1980;suppl.362:111-115%proteinbinding02468OMNIPAQUE®metrizamideioxaglate补体激活PreclinicalMützelWetal,ActaRadiol1980;suppl.362:111-115Concentration(mgI/ml)50050100Remainingactivity(%)metrizamideOMNIPAQUE®ioxaglate10020200500酶抑制PreclinicalSpeckUetal,EurRadiol1995;5,suppl2:8-13非离子双体欧乃派克™

碘喷托碘普罗胺碘佛醇碘帕醇碘克酸盐尿激酶抑制

(%)020406080100AllCM'sat240mgI/mlPreclinical生物化学-药理学特性

结论肥大细胞的组织胺释放率很低血清蛋白结合率很低(<2%)对人体补体系统的激活较小即使与其它非离子单体造影剂相比，欧乃派克对酶活性的抑制仍较小与其它低渗造影剂相比，较少引起肺水肿对红细胞形态学变化影响较小对比剂渗透压的重要性对比剂渗透压和正常人体体液渗透压差别越大，不良反应的危险也就越大:心、肾功能静脉痉挛和疼痛异常体液的滞留5碘造影剂的临床应用使用方法血管内应用体腔内应用椎管内应用X-线造影剂的使用方法末梢动脉造影下肢静脉造影CT

增强心血管造影尿路造影脑血管造影数字减影造影儿科放射学椎管造影体腔造影应用广泛的X-线造影剂6造影剂的临床推广谁是X-线造影剂使用者？放射科医生行普通造影检查、CT增强检查、介入放射学诊断与治疗心脏介入医生行冠状动脉造影、冠状动脉扩张术、冠状动脉支架放置术以及心脏介入检查神经介入医生或血管外科医生行血管造影术和血管内治疗手术……如何驱动X-线造影剂市场？受检病例数；检查类型；增强检查比例；不同造影剂使用转换比例X-线造影剂的应用－医院篇MarketSize(Vial/Year)MarketShare(%)040%10%15004000市场推广的目的A123CBMarketSize＝病人总数X增强率X转换率X个体平均用量数量多产量少数量少产量多覆盖率走访频率放射科心脏介入神经介入血管介入X-线造影剂的应用－科室篇尿路造影其他新兴学科CT增强检查67％心脏介入17％非心脏介入16％普通放射造影3％X-线造影剂的应用－适应症篇穿刺胆管造影CT增强外周血管冠脉造影妇科检查IVP放疗定位窦道造影先心治疗脑池造影神经介入下肢静脉造影肿瘤介入治疗老年科碎石检查椎管造影乳腺管造影PCICTA小儿血管造影口服胃肠造影膀胱镜检查关节腔造影CT灌注功能检查X-线造影剂的应用－使用者篇谁增加造影剂的使用剂量谁决定造影剂的品牌选择概念1:非离子型造影剂优良的理化特性使得他比离子型造影剂更安全

高危病人应用非离子型造影剂比普通病人应用离子型造影剂更安全

什么是推广X线造影剂的目的？推广X线造影剂的效益在哪里？概念2:造影剂的正确使用（病种选择和用量选择）可提高病灶检出率