第十七章解热镇痛抗炎药与抗痛风药

第十七章解热镇痛抗炎药与抗痛风药第1页，共26页，2023年，2月20日，星期一第十七章解热镇痛抗炎药与抗痛风药第2页，共26页，2023年，2月20日，星期一第一节解热镇痛抗炎药第3页，共26页，2023年，2月20日，星期一解热镇痛抗炎药：一类具有解热、镇痛作用，除苯胺类外，绝大多数还兼有抗炎、抗风湿作用，有的还兼有抗痛风作用的药物。因结构与甾体抗炎不同，又称为非甾体抗炎药（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）定义第4页，共26页，2023年，2月20日，星期一NSAIDs发展简史1898年；德国拜耳；阿司匹林；最早；胃肠道副作用。1952年；保泰松；强大抗炎抗风湿；广泛；再生障碍性贫血；限制使用。1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎镇痛作用强；胃肠道毒副作用；淘汰。1969年，布洛芬上市，继之丙酸类（如萘普生）、昔康类（吡罗昔康）相继上市，疗效较好、不良反应相对较低。20世纪80年代，美洛昔康、尼美舒利，在维持原有NSAIDs疗效的基础上，副作用又有所下降。20世纪90年代初，研制出昔布类（COX2特异性抑制剂），如罗非昔步、塞来昔布。第5页，共26页，2023年，2月20日，星期一应用现状目前已有百余个品种上市，成为全球最畅销的药物。据统计，全世界每天约有3000万人服用NSAIDs，每年开出5亿个NSAIDs处方。在中国约占门诊总人数的1/5～1/4的病人应用NSAIDs，其销量仅次于抗感染药，位居第二，NSAIDs是临床医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一。第6页，共26页，2023年，2月20日，星期一抗炎药非甾体抗炎药甾体抗炎药甾体类抗炎药:糖皮质激素

非甾体抗炎药:解热镇痛抗炎药抗痛风药第7页，共26页，2023年，2月20日，星期一NSAIDs共同作用机制

NSAIDs解热、镇痛、抗炎作用的共同机制：抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶（COX），使前列腺素（PGs）的合成减少。

前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中（如血管、胃、肾等），参与多种体内功能的调节。

第8页，共26页，2023年，2月20日，星期一膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（组织保护作用）COX-2(诱导型)前列腺素（炎症介质）炎症反应疼痛发热白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2磷脂酶A2第9页，共26页，2023年，2月20日，星期一环氧合酶的生理学和病理学意义COX-1COX-2环氧合酶亚型固有型诱导型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成主要生理功能保护胃粘膜调节血小板功能调节肾功能等细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等病理学损伤早期的疼痛、风湿病炎症反应、促进癌变和转移第10页，共26页，2023年，2月20日，星期一环氧合酶(COX)类型与作用COX有COX-1和COX-2至少两种同工酶。抑制COX-2使PGs生成减少，产生解热镇痛抗炎作用。抑制COX-1导致生理性PGs生成减少而引起胃肠道反应、肾功能异常等毒副作用。第11页，共26页，2023年，2月20日，星期一人们对COX-2选择性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议。研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义。COX-2还发挥着别的重要的生理作用，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。不能简单地用“好”和“坏”

来判断COX-1和COX-2第12页，共26页，2023年，2月20日，星期一2004年12月美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性COX2抑制剂，因为最近有证据表明这类药物可诱发心血管事件。2004年9月，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”(罗非昔布）实施全球召回。第13页，共26页，2023年，2月20日，星期一解热镇痛药共同药理作用与作用机制1．解热作用内生致热原在下丘脑引起PGE合成释放增加，PGE作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。作用机制：非甾体抗炎药抑制下丘脑COX，阻断PGE的合成，使体温调定点恢复正常。只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下,另外对正常体温没有影响。第14页，共26页，2023年，2月20日，星期一细菌毒素内热源（白介素-1）

AH/POACOXPG合成

体温中枢产热中枢散热中枢AH：anteriorhypothalamusPOA：preopticareaCOX：cyclo-oxygenase解热镇痛药的解热机制第15页，共26页，2023年，2月20日，星期一第16页，共26页，2023年，2月20日，星期一膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（组织保护作用）COX-2(诱导型)前列腺素（炎症介质）炎症反应疼痛发热（体温调定点上移）白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素-1肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non-COX-2)AsprinCOX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2磷脂酶A2第17页，共26页，2023年，2月20日，星期一2．镇痛作用组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、PGs等）释放增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。PGI2PGE2增敏痛觉，加重疼痛。作用机制：非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，抑制炎症时PGs的合成，减轻PGs的致痛作用及痛觉增敏作用。第18页，共26页，2023年，2月20日，星期一镇痛机制局部炎症局部致炎致痛物质痛觉感受器PGs直接作用或放大第19页，共26页，2023年，2月20日，星期一仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对慢性钝痛如头痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经,癌性疼痛等则有良好镇痛效果；不产生呼吸抑制、耐受性与成瘾性。疼痛123吗啡可待因非甾体抗炎药第20页，共26页，2023年，2月20日，星期一3．抗炎作用PGs既是致痛物质，又是致炎物质，NSAIDS通过抑制PGs合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。作用机制：通过抑制炎症反应时局部前列腺素的合成和释放，缓解炎症症状。临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。第21页，共26页，2023年，2月20日，星期一不良反应

COX有两种同工酶

COX-1保护稳定细胞,保护粘膜等，抑制PGs产生胃肠道毒性。

COX-2存在于炎症组织,致炎致痛，抑制PGs产生抗炎作用。

NSAIDs对其多无选择性,易致较多不良反应:消化道、肾脏、心血管。第22页，共26页，2023年，2月20日，星期一非选择性COX抑制药水杨酸类：阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）苯胺类：对乙酰氨基酚（paracetamol，扑热息痛）吡唑酮类：保泰松（phenybutazone，布他酮）吲哚乙酸类：吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）芳基苯酸类：布洛芬（ibuprofen，异丁苯丙酸）烯醇酸类：吡罗昔康（piroxicam，炎痛喜康）第23页，共26页，2023年，2月20日，星期一解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏炎症（红、肿、热、痛）第24页，共26页，2023年，2月20日，星