第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第1页，共61页，2023年，2月20日，星期一第一节解热镇痛药解热镇痛药的作用

解热使发热的体温降至正常镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等第2页，共61页，2023年，2月20日，星期一解热镇痛药的作用部位

作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响

作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用第3页，共61页，2023年，2月20日，星期一作用靶点

前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行第4页，共61页，2023年，2月20日，星期一

作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体不能代替吗啡类使用只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性解热镇痛药与镇痛药比较第5页，共61页，2023年，2月20日，星期一分类（从结构上分类）

水杨酸类（阿司匹林*）苯胺类（对乙酰氨基酚）吡唑酮类（安乃近）发现都较早临床上应用的时间较久第6页，共61页，2023年，2月20日，星期一阿司匹林Aspirin

乙酰水杨酸结构和化学名2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）第7页，共61页，2023年，2月20日，星期一过敏性杂质

合成中可能有乙酰水杨酸酐生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响限量检查第8页，共61页，2023年，2月20日，星期一其它杂质

药典规定应检查碳酸钠中不溶物（酯类杂质）第9页，共61页，2023年，2月20日，星期一理化性质1.水解及产物的变化

水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行第10页，共61页，2023年，2月20日，星期一2.水杨酸的氧化第11页，共61页，2023年，2月20日，星期一3.鉴别反应Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应：析出白色沉淀，并发出醋酸臭气

第12页，共61页，2023年，2月20日，星期一代谢

代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外Aspirin的代谢途径第13页，共61页，2023年，2月20日，星期一

百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等作用

不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用作用靶点

用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展新用途第14页，共61页，2023年，2月20日，星期一不良反应

对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）Aspirin衍生物第15页，共61页，2023年，2月20日，星期一构效关系

羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持镇痛作用，但抗炎活性减少。换成酚羟基可影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位第16页，共61页，2023年，2月20日，星期一对乙酰氨基酚Paracetamol

扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）第17页，共61页，2023年，2月20日，星期一发现史发现-乙酰苯胺发现-非那西汀发现-Paracetamol在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用

对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低在1887年合成非那西汀（Phenacetin）对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著广泛用于临床70年代发现对肾有持续性的毒性/可导致肾脏和膀胱癌/对视网膜产生毒性被各国陆续废弃使用第18页，共61页，2023年，2月20日，星期一合成主要杂质

药典规定应检查对氨基酚

对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色第19页，共61页，2023年，2月20日，星期一理化性质1,稳定性本品在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关

2,水解性在酸性介质中水解生成对氨基酚

3,鉴别反应第20页，共61页，2023年，2月20日，星期一（1）水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色（2）其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色第21页，共61页，2023年，2月20日，星期一苯胺类药物的代谢与不良反应第22页，共61页，2023年，2月20日，星期一与Aspirin比较

解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性第23页，共61页，2023年，2月20日，星期一第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

炎症:机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等抗炎药物的作用

治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病第24页，共61页，2023年，2月20日，星期一

除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用但长期和大量使用有胃肠道反应

始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用

20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展抗炎药的发展第25页，共61页，2023年，2月20日，星期一分类

吡唑酮类

-羟布宗邻氨基苯甲酸类

-甲芬那酸吲哚乙酸类-吲哚美辛芳基烷酸类-布洛芬其它-吡罗昔康第26页，共61页，2023年，2月20日，星期一羟布宗Oxyphenbutazone

羟基保泰松4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第27页，共61页，2023年，2月20日，星期一理化性质1.酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液第28页，共61页，2023年，2月20日，星期一2.鉴别酸水解后重排，呈芳伯氨反应

与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀

第29页，共61页，2023年，2月20日，星期一甲芬那酸MefenamicAcid2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸

2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid用于风湿性和类风湿性关节炎

第30页，共61页，2023年，2月20日，星期一结构特点

苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻，

可能更适合于抗炎药物受体的要求第31页，共61页，2023年，2月20日，星期一构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。

第32页，共61页，2023年，2月20日，星期一同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸

第33页，共61页，2023年，2月20日，星期一吲哚美辛Indometacin消炎痛1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）第34页，共61页，2023年，2月20日，星期一发现5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高

对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛

第35页，共61页，2023年，2月20日，星期一Indometacin的合成第36页，共61页，2023年，2月20日，星期一理化性质1，酸性

pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液2，水解性可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感水解产物脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质第37页，共61页，2023年，2月20日，星期一3.鉴别反应

本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色第38页，共61页，2023年，2月20日，星期一作用

强力的镇痛消炎药-治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重第39页，共61页，2023年，2月20日，星期一作用机理Indometacin的作用机理不是对抗5-羟色胺而是抑制Prostaglandins(前列腺素)的生物合成同类药物

齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低第40页，共61页，2023年，2月20日，星期一布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸a-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

a-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid第41页，共61页，2023年，2月20日，星期一发现-芳基乙酸

研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用发现-4-异丁基苯乙酸

在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床第42页，共61页，2023年，2月20日，星期一发现-芳基乙酸

研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用发现-4-异丁基苯乙酸

在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床第43页，共61页，2023年，2月20日，星期一Ibuprofen的合成第44页，共61页，2023年，2月20日，星期一理化性质

酸性（pKa5.2)易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液鉴别反应异羟肟酸铁盐反应

第45页，共61页，2023年，2月20日，星期一

代谢迅速代谢主要发生在异丙基的-1和-2氧化首先氧化为醇，再氧化为酸所有的代谢物都失活代谢第46页，共61页，2023年，2月20日，星期一体内消旋无论服用Ibuprofen的哪种异构体，其主要代谢产物为S（+）-构型R（-）体在体内可以转化为S（+）体两种异构体生物活性等价在其它芳基丙酸中也能被观测第47页，共61页，2023年，2月20日，星期一构效关系第48页，共61页，2023年，2月20日，星期一同类药物氟比洛芬

萘普生

酮洛芬

吲哚洛芬第49页，共61页，2023年，2月20日，星期一萘普酮非酸性非甾体抗炎药它的胃肠道刺激作用最小体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活，第50页，共61页，2023年，2月20日，星期一吡罗昔康Piroxicam炎痛昔康2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第51页，共61页，2023年，2月20日，星期一Piroxicam合成鉴别反应Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。第52页，共61页，2023年，2月20日，星期一代谢Piroxicam的代谢产物因物种不同而有差异，在人、狗、猴、鼠中基本相似。人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核上的羟基化，还有水解，脱羧等产物。所有的代谢物都失去活性。第53页，共61页，2023年，2月20日，星期一Piroxicam的代谢途径第54页，共61页，2023年，2月20日，星期一构效关系

此类药物多显酸性，其pka值在4-6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。第55页，共61页，2023年，2月20日，星期一类似药物第56页，共61页，2023年，2月20日，星期一小结和展望前列腺素（Prostaglandins）已被公认是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放Prostaglandins。体内的花生四烯酸（ArachidonicAcid，AA）经环氧化酶（Cyclooxygenase，COX）的作用转化为Prostaglandins。第57页，共61页，2023年，2月20日，星期一作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机理主要是抑制COX，减少