第五章肿瘤学时

第五章肿瘤学时第1页，共45页，2023年，2月20日，星期一第十节常见肿瘤举例（自学）第2页，共45页，2023年，2月20日，星期一第十一节肿瘤发生的分子基础第3页，共45页，2023年，2月20日，星期一概述根据现代细胞生物学观点，肿瘤是一类细胞增殖异常性疾病，是细胞生长和增殖的调控发生严重紊乱的结果。

细胞的生长与增殖受许多调节因子的控制，特别是生长因子、生长因子受体、信号传导蛋白和转录因子等。肿瘤形成与这些调节因子的基因异常有关。第4页，共45页，2023年，2月20日，星期一一、细胞生长与增殖的调控异常第5页，共45页，2023年，2月20日，星期一细胞周期的调控异常第6页，共45页，2023年，2月20日，星期一二、肿瘤发生的分子机制

肿瘤本质上是基因病。各种环境的与遗传的致癌因子以协同的或序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，凋亡调节基因和DNA修复基因改变，使细胞发生转化（transformation）。第7页，共45页，2023年，2月20日，星期一二、肿瘤发生的分子机制

发病过程有如下特点：

长时间数年、十几年、几十年

多因素多种致癌因素

多基因原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控基因、DNA修复基因均可受累

多阶段第8页，共45页，2023年，2月20日，星期一肿瘤发生的分子机制

（一）癌基因（oncogene）现代分子生物学重要成就之一为发现原癌基因及可转化为癌基因。M.Bishop,H.Varmus获1989年生理学与医学诺贝尔奖。第9页，共45页，2023年，2月20日，星期一基本概念病毒癌基因(v-onco)：能引起动物肿瘤或在体外实验中能使细胞发生恶性转化的逆转录病毒，其基因组内的某些RNA序列，是其致瘤或导致细胞恶性转化所必需。原癌基因(proto-oncogene)：真核细胞基因组中与病毒癌基因相似的DNA序列。

细胞固有，正常低/不表达，促进增殖，抑制分化，潜在致癌能力癌基因(oncogene)：活化的原癌基因，能引起细胞恶性转化。第10页，共45页，2023年，2月20日，星期一原癌基因的激活方式点突变染色体转位基因扩增第11页，共45页，2023年，2月20日，星期一第12页，共45页，2023年，2月20日，星期一产物限制细胞生长，功能丧失可导致细胞恶性转化的基因。细胞固有，正常表达，肿瘤中失活，转入肿瘤细胞可抑制肿瘤细胞的恶性表型。肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果。（二）肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)第13页，共45页，2023年，2月20日，星期一1.Rb基因

Rb基因是1986年从视网膜母细胞瘤中发现的。在细胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在，调节细胞从G0/G1期进入S期。功能丧失与视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌及肺小细胞癌的发生关系密切。常见肿瘤抑制基因第14页，共45页，2023年，2月20日，星期一第15页，共45页，2023年，2月20日，星期一

2.p53基因定位于17q13.1，编码蛋白由393氨基酸组成。正常的P53蛋白（野生型）存在于核内，DNA损伤时活化，使细胞停滞G1期进行修复。若未修复，则活化诱导细胞凋亡。常见肿瘤抑制基因第16页，共45页，2023年，2月20日，星期一第17页，共45页，2023年，2月20日，星期一

（三）凋亡调节基因包括促进凋亡的基因和抑制凋亡的基因。

Bcl-2：抑制细胞凋亡Bax：促进细胞凋亡正常二者在细胞内保持平衡，若Bcl-2过表达，细胞则长期存活，进一步癌变；野生型P53可诱导Bax表达而使细胞凋亡。第18页，共45页，2023年，2月20日，星期一

（四）DNA

修复基因

切除修复系统Excisionrepairsystem核苷酸切除和碱基切除修复错配修复系统Mismatchrepairsystem复制中的碱基错配未被DNA多聚酶校对功能清除着色性干皮病（Xerodermapigmentosum)

第19页，共45页，2023年，2月20日，星期一（五）端粒、端粒酶与肿瘤端粒(telomere)：位于染色体末端的一种由2-20kb串联的DNA重复序列及一些蛋白质组成的特殊结构。随着细胞的分裂，端粒缩短，细胞死亡。端粒酶(telomerase)：由RNA和蛋白质组成的一种核糖核酸蛋白复合物，含端粒重复序列的模板，即以自身RNA组分为模板，复制合成端粒序列。

人类只有生殖细胞含端粒酶，而肿瘤细胞含大量的端粒酶。第20页，共45页，2023年，2月20日，星期一细胞癌变的多阶段模型肿瘤发生多阶段、多步骤的过程第21页，共45页，2023年，2月20日，星期一第22页，共45页，2023年，2月20日，星期一一、化学致癌因素分类：直接致癌物（少）、间接致癌物（多数）机理：致癌作用的决定性步骤是互补碱基对之间的横向交联，即在ＤＮＡ的双股间发生了互补移码变异。当这种带有错误信息的ＤＮＡ在细胞中潜伏下来，就会将错误信息带到正常的ＤＮＡ分子上，从而引发了整个细胞的癌变。第十一节环境致瘤因素第23页，共45页，2023年，2月20日，星期一1.间接化学致癌物(1)多环芳烃(PolycyclicAromaticHydrocarbonsPAHs)是煤,石油,木材,烟草,有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的不挥发性碳氢化合物,是重要的环境和食品污染物.迄今已发现有200多种PAHs,其中有相当部分具有致癌性。特点：致癌性强、存在广泛，易导致皮肤癌，肺癌，上消化道肿瘤。化学致癌因素第24页，共45页，2023年，2月20日，星期一

化学污染第25页，共45页，2023年，2月20日，星期一间接致癌物、致癌作用强，致癌谱广、可通过胎盘影响子代、器官特异性亚硝胺在胃内酸性环境下由亚硝胺盐和二级胺合成。(2)亚硝胺类化学致癌因素第26页，共45页，2023年，2月20日，星期一

(3)

芳香胺类如乙萘胺、联苯胺等，印染橡胶工业经体内代谢后可致膀胱癌。氨基偶氮染料化学致癌因素第27页，共45页，2023年，2月20日，星期一黄曲霉毒素B1最具代表性特点：致癌性强、具有化学结构稳定加热不分解、在肝癌发生上与HBV有协同作用、可灭活p53。(4)真菌毒素(Fungaltoxins)化学致癌因素第28页，共45页，2023年，2月20日，星期一2.直接化学致癌物质

烷化剂和酰化剂：如环磷酰胺、氮芥等

其它：重金属：镍（鼻癌、肺癌）、镉（前列腺癌、肾癌）等；非金属：砷（皮肤癌）、氯乙烯（肝血管肉瘤）、苯（白血病）化学致癌因素第29页，共45页，2023年，2月20日，星期一

二、物理致癌因素1.电离辐射第30页，共45页，2023年，2月20日，星期一

二、物理致癌因素2.紫外线：一般认为,240~320nm是致癌波段。3.热辐射的促癌作用：克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖，在腹部引起“怀炉癌”；在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌”，有人在烧伤瘢痕中发现化学致癌物。4.慢性炎症刺激：必须在细胞增生的基础上发生。

5.异物长期吸入石棉纤维粉尘，可引起肺癌、胸膜间皮瘤。第31页，共45页，2023年，2月20日，星期一三、生物因素（一）病毒(100多种,1/3DNA,2/3RNA)1.DNA肿瘤病毒

是通过转导或插入突变这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞分生转化的。

第32页，共45页，2023年，2月20日，星期一举例：HPV-6、11

乳头状瘤E6灭活p53蛋白HPV-16、18

宫颈癌 E7灭活Rb蛋白EBVBurkitt淋巴瘤B细胞多克隆性增殖 鼻咽癌100%含EBVDNA

HBV

肝细胞癌引起肝细胞增生

灭活P53DNA肿瘤病毒第33页，共45页，2023年，2月20日，星期一2.RNA肿瘤病毒这类病毒的RNA不能直接整合到细胞DNA中去，需先由病毒逆转录酶以病毒RNA为模板形成病毒互补的DNA（前病毒DNA），再由依赖于DNA的DNA聚合酶形成DNA中间体（双链前病毒DNA），后者再聚合到细胞DNA中复制病毒致使细胞转化。

分类：急性转化病毒：病毒癌基因慢性转化病毒：促进基因细胞癌基因激活

举例：

人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1）第34页，共45页，2023年，2月20日，星期一（二）寄生虫埃及血吸虫 膀胱癌日本血吸虫 结肠癌华支睾吸虫 胆管细胞癌生物因素第35页，共45页，2023年，2月20日，星期一（三）幽门螺杆菌

与胃恶性B淋巴瘤有关幽门螺杆菌T细胞增生淋巴因子B细胞多克隆性增生单克隆性增生B淋巴瘤生物因素第36页，共45页，2023年，2月20日，星期一第十二节遗传与肿瘤常染色体显性遗传的肿瘤和癌前病变视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等。癌前病变:家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等。

第37页，共45页，2023年，2月20日，星期一Bloom综合征生长迟缓皮肤癌 阳光过敏性皮疹白血病 免疫功能紊乱着色性干皮病智力迟钝 皮肤雀斑样色素沉着皮肤鳞癌 毛细血管扩张基底细胞癌毛细血管扩张

进行性小脑共济失调白血病

性共济失调皮肤毛细血管扩张淋巴瘤Fanconi综合征发育障碍

白血病

全血细胞减少骨髓瘤2.常染色体隐性遗传综合征第38页，共45页，2023年，2月20日，星期一3.遗传因素和环境因素协同作用多基因遗传易感性遗传与肿瘤第39页，共45页，2023年，2月20日，星期一第十三节肿瘤免疫1.肿瘤抗原肿瘤特异性抗原（TSA）：肿瘤细胞独有，不存在于正常细胞肿瘤相关抗原（TAA）：肿瘤细胞和正常细胞均有

肿瘤胚胎抗原：AFPCEA

肿瘤分化抗原：PSA第40页，共45页，2023年，2月20日，星期一2.机体抗肿瘤免疫效应

细胞免疫和体液免疫均参与抗肿瘤的免疫效应，但以细胞免疫为主。

在肿瘤免疫中，主要有三种细胞起作用：

细胞毒性T细胞（CTL）

NK细胞

巨噬细胞

第41页，共45页，2023年，2月20日，星期一肿瘤免疫第42页，共45页，2023年，2月20日，星期一3.免疫监视与肿瘤

临床观察和动物实验均说明，恶性肿瘤的发生发展与机体的免疫状态密切相关。

第43页，共45页，2023年，2月20日，星期一

1998年我国公布《中国常见恶性肿瘤筛查方案》，提出肿瘤早期十大症状：1.身体任何部位（如乳腺、颈部、腹部）有肿块，并逐渐增大的；2.身体任何部位（如舌、颊、皮肤）无外伤