第五章药物制剂的稳定性

第五章药物制剂的稳定性第1页，共87页，2023年，2月20日，星期一

本章要求1.掌握制剂稳定性化学动力学公式及计算2.掌握药物稳定性试验方法3.掌握影响制剂降解因素及稳定化方法4.熟悉稳定性重点考察项目5.熟悉经典恒温法第2页，共87页，2023年，2月20日，星期一第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节制剂中药物的化学稳定性第四节药物及制剂的物理稳定性第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法第六节固体药物制剂的稳定性本章内容第3页，共87页，2023年，2月20日，星期一§5.1概述（1）化学稳定性（2）物理稳定性（3）生物学稳定性（4）药效学稳定性（5）毒理学稳定性第4页，共87页，2023年，2月20日，星期一一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失

保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益第5页，共87页，2023年，2月20日，星期一二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第6页，共87页，2023年，2月20日，星期一第二节

药物稳定性的化学动力学基础反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理（一）零级反应C=C0–k0t-dC/dt=k01952年应用于药物稳定性考察第7页，共87页，2023年，2月20日，星期一1.反应级数

（二）一级反应-dC/dt=kClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二级反应第8页，共87页，2023年，2月20日，星期一化学动力学基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）

半衰期是指药物分解一半时所需时间有效期是指制剂中的药物分解10％所需时间第9页，共87页，2023年，2月20日，星期一获得预期结果的办法：精心设计实验对实验数据进行正确的处理

化学动力学参数（如反应级数n、k

、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。第10页，共87页，2023年，2月20日，星期一第三节

制剂中药物的化学稳定性降解反应水解氧化其他异构化聚合脱羧主要途径第11页，共87页，2023年，2月20日，星期一一.水解1.酯类药物的水解盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠p68第12页，共87页，2023年，2月20日，星期一2.酰胺类药物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。第13页，共87页，2023年，2月20日，星期一（2）青霉素和头孢菌素类青霉素类药物分子中存在-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物-内酰胺环，易水解如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效第14页，共87页，2023年，2月20日，星期一（2）青霉素和头孢菌素类青霉素-内酰胺环在H+或OH-影响下，易开环失效。氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。NH2第15页，共87页，2023年，2月20日，星期一头孢菌素类药物-内酰胺环头孢唑啉钠第16页，共87页，2023年，2月20日，星期一头孢菌素类药物-内酰胺环头孢唑啉钠第17页，共87页，2023年，2月20日，星期一二.氧化药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。第18页，共87页，2023年，2月20日，星期一1.酚类药物第19页，共87页，2023年，2月20日，星期一维生素C（抗坏血酸）2.烯醇类去氢抗坏血酸第20页，共87页，2023年，2月20日，星期一维生素C的氧化第21页，共87页，2023年，2月20日，星期一维C的氧化第22页，共87页，2023年，2月20日，星期一5.其他类药物芳胺类吡唑酮类磺胺嘧啶钠安乃近氨基比林第23页，共87页，2023年，2月20日，星期一盐酸异丙嗪噻嗪类盐酸氯丙嗪冬眠灵

23第24页，共87页，2023年，2月20日，星期一第25页，共87页，2023年，2月20日，星期一三.其他反应1.异构化（光学异构、几何异构）光学异构(opticalisomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)左旋肾上腺素水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。第26页，共87页，2023年，2月20日，星期一制剂中药物的化学降解途径水解酯类、酰胺类、糖苷类氧化酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物其他异构化、聚合、脱羧、脱水，与其它药物或辅料作用第27页，共87页，2023年，2月20日，星期一影响制剂中药物降解的因素pH值酸碱催化溶剂离子强度表面活性剂基质或赋形剂一、处方因素第28页，共87页，2023年，2月20日，星期一1.pH对药物氧化的影响pH值的调节●兼顾稳定性溶解度药效●尽量用药物同离子的酸/碱第29页，共87页，2023年，2月20日，星期一2.广义酸碱催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)缓冲体系中较常见广义酸\碱催化考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系第30页，共87页，2023年，2月20日，星期一3.溶剂的影响lgk=lgk∞-k’ZAZB/e说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。速度常数介电常数；溶剂=时的速度常数离子或药物所带电荷药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/作图,直线斜率将？在处方中采用低的溶剂将?药物离子与进攻离子电荷相反，采取低的溶剂?第31页，共87页，2023年，2月20日，星期一4.离子强度的影响Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常数；k0——溶液无限稀(=0)以lgk对μ1/2

作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同电荷,，k相反电荷,，k第32页，共87页，2023年，2月20日，星期一5.表面活性剂的影响易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性。如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30℃时t1/2增加到1150min（不加时则为64min）但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。第33页，共87页，2023年，2月20日，星期一6.处方中基质或赋形剂的影响聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。第34页，共87页，2023年，2月20日，星期一润滑剂pH每小时产生的水杨酸mg数硬脂酸滑石粉硬脂酸钙硬脂酸镁2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430℃时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响第35页，共87页，2023年，2月20日，星期一影响药物制剂稳定性的处方因素表面活性剂离子强度（μ）溶剂广义酸碱催化pH（一）处方因素处方中的辅料lgklgk0√μZAZB＞

0ZAZB＜

0ZAZB＝

0第36页，共87页，2023年，2月20日，星期一二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法外界因素温度光线空气（氧）金属离子湿度和水分包装材料各种降解途径（如水解、氧化等）易氧化物固体药物稳定性各种产品第37页，共87页，2023年，2月20日，星期一（1）温度的影响Van’tHoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2~4倍。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius方程第38页，共87页，2023年，2月20日，星期一2.温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（熟练掌握：根据Arrhenius方程计算活化能E）

lnA(熟练掌握，p73)第39页，共87页，2023年，2月20日，星期一具体实验方法设计好实验温度与取样时间样品放入不同温度恒温水浴定时取样测浓度或含量求各T下不同t时药物浓度C对t作图得反应级数由斜率求各温度速度常数求出活化能E第40页，共87页，2023年，2月20日，星期一例题：某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表.将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64求：25℃时的k值和t0.9由Arrhenius方程计算活化能E(熟练掌握，p73)第41页，共87页，2023年，2月20日，星期一t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248第42页，共87页，2023年，2月20日，星期一将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年lgk=-(E/2.303RT)+lgA第43页，共87页，2023年，2月20日，星期一（1）温度的影响解决方法有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。

第44页，共87页，2023年，2月20日，星期一（2）光线的影响光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液用100℃或115℃灭菌20min，稳定，对光极为敏感，阳光下照射10min分解15.5%，颜色开始变化，同时pH，室内光线条件下，本品半衰期为4h。有人认为是由于硝普钠水溶液经光照后，先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、NO2-、NO3-等。第45页，共87页，2023年，2月20日，星期一氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等光敏感药物酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。解决方法:避光操作，特殊包装棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸第46页，共87页，2023年，2月20日，星期一（3）空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径：①氧在水中有一定溶解度。②药物容器空间空气中。解决方法:惰性气体驱出空气真空包装加抗氧剂液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装第47页，共87页，2023年，2月20日，星期一抗氧剂（antioxidants)强还原剂逐渐被消耗多水溶性阻化剂本身不消耗油溶性

一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用第48页，共87页，2023年，2月20日，星期一抗氧剂分子式（结构式）常用浓度/%水溶性抗氧剂

亚硫酸钠Na2SO3(碱性环境)0.1~0.2

亚硫酸氢钠NaHSO3(酸性环境)0.1~0.2

焦亚硫酸钠Na2S2O5(酸性环境)0.1~0.2

甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO3(酸性环境)0.1

硫代硫酸钠Na2S2O3(碱性环境)0.1常用抗氧剂第49页，共87页，2023年，2月20日，星期一维生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂

叔丁基对羟基茴香醚(BHA)0.005~0.02第50页，共87页，2023年，2月20日，星期一（4）金属离子的影响来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、EDTA等附加剂。阿司匹林片剂的制备第51页，共87页，2023年，2月20日，星期一（5）湿度和水分的影响水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化来源：原辅料、空气、用具第52页，共87页，2023年，2月20日，星期一（5）湿度和水分的影响

药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。第53页，共87页，2023年，2月20日，星期一解决方法控制环境湿度控制药物水分含量采用防潮包装加入吸湿剂第54页，共87页，2023年，2月20日，星期一（6）包装材料的影响意义：包装材料长期与药物接触，影响大种类：玻璃、塑料、橡胶、金属等指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性解决方法：选择适当包装材料第55页，共87页，2023年，2月20日，星期一总结：影响药物制剂稳定性的外界因素金属离子空气湿度与水分光线温度外界因素包装材料微生物第56页，共87页，2023年，2月20日，星期一药物制剂稳定化的其他方法（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型

水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。第57页，共87页，2023年，2月20日，星期一2.制成微囊或包合物如维生素A制成微囊稳定性有很大提高有些药物可以用环糊精制成包合物。5.采用粉末直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片.第58页，共87页，2023年，2月20日，星期一（二）制成难溶性盐

例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。第59页，共87页，2023年，2月20日，星期一第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法（p77）稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据通过试验，建立药品有效期。第60页，共87页，2023年，2月20日，星期一稳定性试验的基本要求是：

生产规模（大）、生产工艺（稳定）质量标准包装分析方法、分析指标稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。（药物稳定性研究内容）（掌握，p77）第61页，共87页，2023年，2月20日，星期一一、药物稳定性试验方法（掌握，p77）影响因素试验1加速试验(acceleratedtesting)2长期试验3☆高温试验☆高湿度试验☆强光照射试验经典恒温法4也称为强化试验（stresstesting）

第62页，共87页，2023年，2月20日，星期一1.影响因素试验影响因素试验（强化试验stresstesting）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物供试品可以用一批原料药。第63页，共87页，2023年，2月20日，星期一1.影响因素试验1.高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置十天，于第五、十天取样若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。第64页，共87页，2023年，2月20日，星期一2.高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度905%条件下放置10d，于第五、十天取样.若吸湿增重5%以上，则在相对湿度755%条件下；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液第65页，共87页，2023年，2月20日，星期一5.强光照射试验

供试品开口放置，照度为4500500Lx放置十天（总照度量为120万Lx·h），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）第66页，共87页，2023年，2月20日，星期一光照强度简称：照度单位：勒克斯，英文lux的音译，也可写为lx。定义：被光均匀照射的物体，在1平方米面积上所得的光通量是1流明时，它的照度是1勒克斯。第67页，共87页，2023年，2月20日，星期一2.加速试验加速试验(Acceleratedtesting)是在超常条件下进行原料药物与药物制剂供试品三批，按市售包装，在温度402℃，相对湿度755%的条件下放置6个月。第68页，共87页，2023年，2月20日，星期一试验样品：三批、拟上市包装（带包装）试验条件：一般制剂

402℃；75±5%RH混悬剂、乳剂：

302℃；605%RH塑料袋、塑料瓶包装：252℃；6010%RH考查时间：1、2、3、6个月2.加速试验第69页，共87页，2023年，2月20日，星期一3.长期试验试验样品：三批、市售包装试验条件：一般252℃；60±5%RH特别不稳定的：62℃；605%RH考查时间：3、6、9、12、18、24、36个月

第70页，共87页，2023年，2月20日，星期一稳定性重点考查项目剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。片剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。胶囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。眼膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。第71页，共87页，2023年，2月20日，星期一滴眼剂如为澄清液，应考察：

性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、

如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳剂性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。第72页，共87页，2023年，2月20日，星期一酊剂

性状、含量、有关物质、含醇量。散剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计量吸入气雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。膜剂性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片

性状、含量、有关物质、释放度。搽剂性状、含量、有关物质。第73页，共87页，2023年，2月20日，星期一（1）经典恒温法k=Ae-E/RT1.预试验确定实验温度和取样时间

2.测定各温度各时间点药物的浓度

3.以同一温度的lgC对t作图，求kT。

4.以k对1/T作图，求回归方程，求出E。

5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期lgk=-E/2.303RT+lgA二.药物稳定性的加速试验研究方法第74页，共87页，2023年，2月20日，星期一例题：某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表.t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：25℃时的k值和t0.9第75页，共87页，2023年，2月20日，星期一将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年第76页，共87页，2023年，2月20日，星期一四、热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示扫描量热法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)

DTA是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术

DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法,它比DTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。第77页，共87页，2023年，2月20日，星期一

头孢环己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。该头孢菌素为有机羧酸，分别选用N-甲基葡胺(N)三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠(Na3PO412H2O)(P)、无水碳酸钠(S)等碱性物质。先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行DTA试验，得图11-6的DTA曲线。然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行DTA试验，得