第二章毒物的体内转化

第二章毒物的体内转化第1页，共57页，2023年，2月20日，星期一内容概要第一节生物膜和毒物转运第二节毒物的吸收第三节毒物的分布第四节毒物的排泄第五节毒物的生物转化第六节影响生物转化的因素第2页，共57页，2023年，2月20日，星期一一、毒物在体内动态过程[接触][排泄]第一节生物膜与毒物转运毒物[接触]皮肤肺消化道粪肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]图3-1毒物在体内的动态过程第3页，共57页，2023年，2月20日，星期一Absorption↓Distribution↓Metabolism↓Excretion一、毒物的体内过程归纳为:吸收

↓分布

↓代谢

↓排泄第4页，共57页，2023年，2月20日，星期一第5页，共57页，2023年，2月20日，星期一第6页，共57页，2023年，2月20日，星期一第7页，共57页，2023年，2月20日，星期一二、生物膜和生物转运生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障第8页，共57页，2023年，2月20日，星期一膜结构示意图第9页，共57页，2023年，2月20日，星期一

S.J.Singer&G.Nicolson1972根据免疫荧光技术、冰冻蚀刻技术的研究结果，提出了“流动镶嵌模型”。第10页，共57页，2023年，2月20日，星期一质膜（plasmamembrane)内质网(endoplasmicreticulum)高尔基体（Golgibody)溶酶体（lysosome)线粒体（mitochondria)叶绿体（chloroplast)生物膜系统第11页，共57页，2023年，2月20日，星期一细胞超微结构第12页，共57页，2023年，2月20日，星期一（1）类脂（Lipid):质膜结构的分子骨架，主要是磷脂质膜的分子结构第13页，共57页，2023年，2月20日，星期一磷脂性质:在水环境中形成的双分子层（Bilayer）是

双分子层磷脂水溶性分子难以通过的天然屏障。第14页，共57页，2023年，2月20日，星期一例证：水溶液中：超声磷脂酰胆碱+卵磷脂脂质体水膜脂主要有：卵磷脂脑磷脂鞘磷脂

磷脂酰丝氨酸水脂质体第15页，共57页，2023年，2月20日，星期一（2）膜蛋白：与磷脂双分子层结合，执行各种功能：

运输载体：各种分子泵，离子泵；

酶：催化剂、膜反应；

受体：接收和传导化学信号；

连接：连接细胞骨架与胞外基质的分子结构。

膜蛋白第16页，共57页，2023年，2月20日，星期一流动镶嵌模型第17页，共57页，2023年，2月20日，星期一二、生物膜和生物转运生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第18页，共57页，2023年，2月20日，星期一影响生物转运的因素：外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。影响简单扩散的主要因素：生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。脂/水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物转运第19页，共57页，2023年，2月20日，星期一

吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血液循环的过程。一、经胃肠道吸收：吸收的特点和影响因素：小肠的结构特点外源化学物本身的理化性质、胃肠液的pH值、胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛的影响第二节吸收第20页，共57页，2023年，2月20日，星期一小肠壁结构图第21页，共57页，2023年，2月20日，星期一二、经呼吸道吸收：吸收部位：肺、鼻粘膜——气态物质的水溶性影响因素：气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度差。

三、经皮肤吸收：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额部>手掌>足底四、其它：注射第二节吸收第22页，共57页，2023年，2月20日，星期一分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。如：铅第三节分布第23页，共57页，2023年，2月20日，星期一一、毒物在组织中的贮存：毒理学意义（双重）

血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白

肝脏和肾脏作为贮存库

脂肪组织作为贮存库

骨骼组织作为贮存库二、特殊的屏障：血脑屏障(blood-brainbarrier)

胎盘屏障(placentalbarrier)

其他屏障

第三节分布第24页，共57页，2023年，2月20日，星期一第三节分布第25页，共57页，2023年，2月20日，星期一第三节分布第26页，共57页，2023年，2月20日，星期一血液肝脑肌肉骨肾脂肪狄氏剂(杀虫剂)126.33.32---158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)2128506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6H5)136004.783-2400-一些化学物在体内的相对累积第27页，共57页，2023年，2月20日，星期一第三节分布第28页，共57页，2023年，2月20日，星期一

排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。

肾脏排泄：肾小球过滤肾小管重吸收肾小管分泌粪便排泄：与未吸收的食物混合胆汁排泄肠肝循环

（毒理学意义）肺排泄其他：乳汁排泄

第四节排泄第29页，共57页，2023年，2月20日，星期一排泄机理肾小球的被动滤过（renalfiltration)肾小管的重吸收(reabsorption)主动转运（排泌）(tubularsecretion)（一）肾脏排泄：第30页，共57页，2023年，2月20日，星期一（二）经肝脏排出毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排出或进入肝肠循环1、肝细胞胆汁：主要为主动转运2、胆汁小肠：

a、肝肠循环（enterohepaticcycle)：脂溶性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌，形成循环。延长毒物在体内的停留时间,毒性增加

b、直接排出体外高度极性的化合物，随粪便排出。第31页，共57页，2023年，2月20日，星期一（三）经呼吸道排出

一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散由肺排出。

非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管咽部随痰咳出或进入消化道。（四）其它途径排出乳汁：有机碱、亲脂性有毒物唾液、汗液、头发、指甲等第32页，共57页，2023年，2月20日，星期一一、生物转化和毒物代谢酶二、Ⅰ相反应三、Ⅱ相反应第五节毒物的生物转化第33页，共57页，2023年，2月20日，星期一第五节毒物的生物转化毒物进行生物转化的部位：第34页，共57页，2023年，2月20日，星期一第五节毒物的生物转化生物转化的结果：代谢解毒：外源性化学物经生物转化，使其毒性降低，易于排出体外的过程。代谢活化：外源性化学物经生物转化，使其毒性增强，甚至可以产生致畸、致癌效应的过程第35页，共57页，2023年，2月20日，星期一一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化（biotransformation）：毒物在机体内经多种酶催化的代谢过程。Ⅰ相反应和Ⅱ相反应代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。肝脏——是主要担负生物转化的器官。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低代谢解毒(metabolicdetoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。代谢活化(metabolicactivation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。第五节毒物的生物转化第36页，共57页，2023年，2月20日，星期一

生物转化酶的基本特征：广泛的底物特异性

某些酶具有多态性具有立体选择性

有结构酶和诱导酶之分

毒物代谢酶的分布：

肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）第五节毒物的生物转化第37页，共57页，2023年，2月20日，星期一第五节毒物的生物转化二、Ⅰ相反应：

Ⅰ相反应(phaseⅠbiotransformation)

指经过氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。第38页，共57页，2023年，2月20日，星期一生物转化氧化还原水解结合第一相反应第二相反应

毒物排出体外生物转化的反应类型引入极性基团，增加分子极性与内源亲水物质结合，增加亲水性第39页，共57页，2023年，2月20日，星期一

二、第一相反应：从亲脂性到极性（一）氧化：最重要的Ⅰ相反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应第40页，共57页，2023年，2月20日，星期一（一）氧化反应1、MFOS催化的氧化反应MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：微粒体混合功能氧化酶主要存在于肝细胞内质网中；特异性低：可催化几乎所有外源化学物的氧化反应第41页，共57页，2023年，2月20日，星期一(1)组成：由多种酶构成的多酶系统CytP-450NADPH（辅酶II）Cytb-5NADH（辅酶I）环氧化物水化酶；

黄素蛋白单加氧酶（FAD)第42页，共57页，2023年，2月20日，星期一(2)反应

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物还原型辅酶Ⅱ氧化产物MFOS第43页，共57页，2023年，2月20日，星期一

P-450第五节毒物的生物转化第44页，共57页，2023年，2月20日，星期一2、非MFOS催化的氧化反应主要催化有醇、醛、酮功能基团的毒物(1)醇脱氢酶：存在于胞液中：

RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中：

RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于线粒体单胺氧化酶（monoamineoxidase):RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。第45页，共57页，2023年，2月20日，星期一还原反应含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原第46页，共57页，2023年，2月20日，星期一在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。水解酶：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织水解反应水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应第47页，共57页，2023年，2月20日，星期一三、Ⅱ相反应：

Ⅱ相反应(phaseⅡbiotransformation)

指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。第五节毒物的生物转化第48页，共57页，2023年，2月20日，星期一结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合硫酸结合根据与毒物结合的结合剂不同，可将

结合反应分为以下几种类型：第49页，共57页，2023年，2月20日，星期一结合反应的类型：葡糖醛酸结合硫酸结合乙酰化作用甲基化作用谷胱甘肽(GSH)结合氨基酸结合结合酶：UDP-葡糖醛酸转移酶磺酸转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽-S-转移酶酰基转移酶第五节毒物的生物转化第50页，共57页，2023年，2月20日，星期一代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，主要包括机体的遗传生理因素和毒物本身的影响等。遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。第六节影响生物转化的因素第51页，共57页，2023年，2月20日，星期一第六节影响生物转化的因素第52页，共57页，2023年，2月20日，星期一

1.毒物对代谢酶的抑制作用抑制作用可以分为几种类型。

(1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。

(2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。

(3)减少酶的合成。

(4)