氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位

氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位第1页/共100页结直肠癌转化性治疗方案的演变：RR不断提高有效率（%）支持治疗氟尿嘧啶伊立替康奥沙利铂5-FU15%卡培他滨19–25%IFL31–39%FLOX46%

IFL+贝伐单抗45%vs35%FOLFOX45–54%Ox-CT+爱必妥KRASwt59%vs50%*FOLFIRI+爱必妥KRASwt57.3%vs39.7%FOLFIRI40–56%FOLFOXIRI60%vs34%BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22:1535-1546.FalconeA,etal.JClinOncol.2007;25(13):1670-6.VanCutsemE,etal.JCO2001;19:4097-4106.*12周时的ORRPEAKII期CT+Pani64%CT+Bev60%FIRE-3III期RRCT+Erbi62%CT+Bev58%FOLFOXIRI+Erbi70-80%80405III期OSCT+Erbi~30MCT+Bev~30M第2页/共100页氟尿嘧啶类药物发展史5-FU第一代口服氟尿嘧啶类药物第二代口服氟尿嘧啶类药物相关临床指南推荐结直肠癌化疗的趋势国产卡培他滨（首辅）的药效特点内容第3页/共100页鼻咽癌肺癌直肠癌结肠癌乳腺癌肾癌肝癌胃癌食管癌卵巢癌胰腺癌5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石氟尿嘧啶类药物-可治疗的肿瘤第4页/共100页5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石1957年发明，1960年上市（Roche）作用机理：抑制TS（胸苷酸合成酶）→抑制DNA合成插入RNA，干扰RNA5-FU第5页/共100页DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；5-FU的代谢与作用机制FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸第6页/共100页5-FU增效

单用5-FU总缓解率约15～20％,OS6～8个月合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin,LV,CF)本身无细胞毒作用，为生化调节剂机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，对TMPS的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。用法：先用CF，后用5-FU改变5-FU给药方案剂量调节、持续输注更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度第7页/共100页5－FU/LVvs5-FU治疗CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)<0.001OS10.5mon11.7mon(HR=0.90)0.0045-FU/LVhastwicefoldincreaseinORR.5-FUCIachievesaslightincreaseofOS.19RCT,3300pts,ITTJClinOncol.200422(18):3766-3775在5-FU基础上加用LV可显著提高缓解率，并可显著延长生存期第8页/共100页5－FU/LV常用方案推注方案（Bolus）MayoClinic方案RoswellPark方案输注方案（Infusional）DeGramont方案AIO方案TTD方案第9页/共100页5－FU/LV

常用方案组成MayoClinic方案LV20mg/m2，第1－5天5-FU425mg/m2

静脉推注，第1－5天，

每4周重复RoswellPark方案LV500mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天5-FU500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天,每8周重复0h24h5-FUbolus425mg/m2×d1-5每4周重复LVbolus20mg/m224h5-FUbolus500mg/m2×d1,8,15,22,29,36每8周重复LV500mg/m20h2h第10页/共100页5－FU/LV

常用方案组成DeGramont方案（LV5FU2）LV200mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天5-FU400mg/m2静脉推注＋5-FU600mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天,每2周重复LV200mg/m25-FUinfusion600mg/m20h2h24h5-FUbolus400mg/m2×d1,d2每2周重复第11页/共100页Bolus.5-FUvsiv5－FU治疗CRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3mon12.1mon(HR=0.88)0.046RCT,1219pts静脉输注5-FU可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性第12页/共100页5-FU的缺点肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性半衰期短（t1/2:8-12分钟）需要持续静脉输注（LV5FU2）需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸不能口服给药需要住院，难以开展基于家庭的治疗费用贵，患者不方便，生活质量降低第13页/共100页氟尿嘧啶类药物发展史5-FU第一代口服氟尿嘧啶类药物第二代口服氟尿嘧啶类药物第14页/共100页分子结构替加氟优福定ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)氟铁龙第15页/共100页替加氟1967年由苏联开发通过CYP2A6转化为5-FU静脉给药会引起无法忽视的GI毒性和中枢神经系统毒性由于吸收性好，Fujii等人70年代将其作为口服药物在日本开发但口服后5-FU的血药浓度很低ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)第16页/共100页优福定1978年Fujii等人发现尿嘧啶在人正常细胞中能阻止5-FU引起的增长抑制，但在肿瘤细胞中无此效果据此开发尿嘧啶和FT的合剂优福定（FT：Ura=1：4）（加入尿嘧啶可改善对正常细胞的损害）ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)第17页/共100页5’-DFUR(去氧氟尿苷；氟铁龙）作为氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，服用后在体内被嘧啶核苷磷酸化酶转换成游离的5-FU，从而发挥其抗肿瘤作用。动物肿瘤实验及临床检测均证明，肿瘤内嘧啶核苷磷酸化酶含量及活性显著高于正常组织，故本品在肿瘤组织内5-FU的转化率亦明显高于各正常组织器官，依次为宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、大肠癌及胃癌，尤其大肠、胃及乳腺癌瘤组织内5-FU浓度明显高于正常组织及血浆含量，从而可选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常组织的损伤较小。ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)第18页/共100页氟尿嘧啶类药物简介5-FU第一代口服氟尿嘧啶类药物第二代口服氟尿嘧啶类药物第19页/共100页分子结构替加氟优福定ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)氟铁龙S-1卡培他滨第20页/共100页卡培他滨：capectabine一种改变了结构的、肿瘤内活化的新型氟尿嘧啶口服制剂作用机制：胃肠道内以原型吸收然后首先在肝脏内经羧酸酯酶转化为5-脱氧氟胞苷后在肝脏和肿瘤组织内经胞苷脱氨酶作用转变为5-脱氧氟尿苷最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶（TP酶）转化为5-FU肝脏肿瘤YX5-FUY X

5-FUX

5-FUA酶B酶（无活性)第21页/共100页小肠

肝脏卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5‘-DFCR=5’脱氧氟胞苷5‘-DFUR=5脱氧氟尿苷CyD=胞嘧啶脱氨酶CE=羧酸脂酶

卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FU第22页/共100页TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织EurJCancer.1998Jul;34(8):1274-81.TumorNormalTissue*P<0.05第23页/共100页ANDREWD.SEIDMAN,etal.TheOncologist2002;7(suppl6):1-3CancerChemotherPharmacol.2000;45(4):291-7.口服卡培他滨后肿瘤组织内5-Fu浓度明显高于血浆内给予卡培他滨和5-FU(iv)后组织内5-FU浓度比值0510152025Ratioof5-FU肿瘤/正常组织正常组织/血浆肿瘤/血浆卡培他滨静脉5-FU卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象21倍1：1：1第24页/共100页肿瘤组织中更多TP酶将卡培他滨转化为5－FUSchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–7x3.2*Tumourtissue*RatioofmedianvaluesNormaltissuePlasma5-FUx21.4*5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU第25页/共100页CXF280人肠癌细胞体外模型，使用奥沙利铂后肿瘤组织TP酶上调CassidyJetal.JCO2004;22:2084-2091*P<0.05第26页/共100页AE机制：药物毒性及DPD酶基因多态性毒性主要来源于F-RNA和5-FU代谢物ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)第27页/共100页卡培他滨做为5-Fu前体药物，存在以下2个优势肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培他滨选择性的作用于肿瘤组织在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用第28页/共100页

替加氟吉美嘧啶奥替拉西替吉S-1奥作用机理

第29页/共100页S-1,MOAClinPharmacokinet2001;40(2):85-104替加氟S-1主要活性成分，5－FU前体，1968年起用于临床主要在肝脏代谢选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应吉美嘧啶抑制CDHP降解5-Fu第30页/共100页S1的生物调节机制肝脏FT:替加氟；CDHP:吉美嘧啶；Oxo:奥替拉西钾CDHPF-β-Ala神经毒性如果无DPD酶抑制剂，将有85-90%的5-FU被DPD酶代谢分解5-FUFT

肝P-450DPDOxoFUMPOPRT5-FU消化道毒性

消化道FUMP：氟脲嘧啶核苷；F-β-Ala:氟-β-丙氨酸；OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶5-FUFUMPOPRTCDHPF-β-AlaDPD抗肿瘤疗效肿瘤神经毒性第31页/共100页(hrs)

(莫尔数比:爱斯万=1)爱斯万40mg/sm 1.0

优福啶200mg/body3.3

5-FU静脉滴注370mg/sm

14.2氟铁龙800mg/body 11.2卡培他滨

828mg/sm 11.5

Plasmaconc.（ng/ml）优福啶

卡培他滨氟铁龙S1

氟尿嘧啶类药物的5-FU血药浓度5-FU属于时间依赖性药物，保持足够长的时间接触非常重

第32页/共100页相关临床指南推荐卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用第33页/共100页结肠癌:

辅助化疗的历史简介1960s开始探索肠癌辅助化疗的临床应用

……….辅助化疗进入5-FU时代1990 术后辅助化疗(5-FU+LV或lev)优于单纯手术1998 5-FU/LV优于5-FU/lev，Lev不是必须1998 5-FU/LV：6个月=12个月1998 LV：高剂量=低剂量，但副作用增加1998 每周方案疗效=每月方案2001 FU化疗获益：老年人=年轻人2002 5-FU用法:输注安全性优于推注，疗效相当..…….辅助化疗进入后5-FU时代：伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）

第34页/共100页结肠癌:

辅助化疗临床决策一览第35页/共100页卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗无转移结肠癌根治性切除术Tis，T1-2N0M0II期：无高危因素，未侵及浆膜（T3）临床试验；观察；卡培他滨或5-FU/LVII期：伴高危因素，侵及浆膜（T4）FOLFOX；CapeOXIII期（T1-4N1-2M0）首选：FOLFOX；CapeOX

其他方案

：FLOX；卡培他滨或5-FU/LV

定期复查第36页/共100页卡培他滨用于无转移直肠癌的围手术期治疗T3，N0或任何T，N1-2术前同步放化疗经腹切除术后辅助化疗T4和/或局部不可切除术前同步放化疗如有可能，手术切除任何T术后辅助化疗无转移直肠癌第37页/共100页卡培他滨用于可切除转移性结肠癌的新辅助和辅助化疗转移性结肠癌可切除结肠切除+同时或分期转移灶切除术FOLFOXCapeOX新辅助化疗（2-3月）注+结肠切除+同时或分期转移灶切除术结肠切除+辅助化疗（2-3月）注+分期转移灶切除术不可切除无肠梗阻或出血化疗每2月定期评估可切除有或即将梗阻；出血原发癌姑息切除观察或短程化疗注：该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲。有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性较欧洲患者大，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。但降低了起始剂量的CapeOX方案的相对有效性尚未在大规模随机研究中得到证实。第38页/共100页卡培他滨用于可切除转移性直肠癌的新辅助和辅助治疗任何T任何N，M1同时性转移灶可切除（直肠癌）联合化疗（2-3月）分期或同期切除转移灶+直肠原发灶同步放化疗同步放化疗分期或同期切除转移灶+直肠原发灶分期或同期切除转移灶+原发灶pT1-2，N0，M1首选FOLFOX/CapeOXpT3-4，任何N，M1或任何T，N1-2，M1化疗+放疗+化疗同步放化疗分期或同期切除转移灶+原发灶化疗注：直肠癌术后放化疗之前和之后之后使用卡培他滨化疗经验是来自结直肠癌已知治疗数据的外推第39页/共100页结肠癌:标准辅助化疗方案第40页/共100页X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97

总生存（OS）等效性检验：p=0.000116优效性检验：p=0.06第41页/共100页*p<0.001†LaboratoryvalueX-ACT:最常见的治疗相关毒性(所有级别)**** 腹泻 口腔炎HFS中性粒减少†

恶心/呕吐脱发100806040200卡培他滨(n=993)静脉推注5-FU/LV(n=974)**Patients(%)ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:1735–43第42页/共100页X-ACT：HFS与卡培他滨疗效相关Δ5.8%Δ7.5%卡培他滨：出现HFS者具有更好的生存结局；未出现HFS者生存情况与FU/LV相当FU/LV：HFS与生存结局无关第43页/共100页结论：氟尿嘧啶单药辅助化疗是辅助化疗的重要组成部分卡培他滨与静脉推注FU/LV

疗效相当，有优效的趋势5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱：持续静脉输注较推注给药：毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性但会增加HFS；口服卡培他滨安全性与持续输注相当第44页/共100页主要研究终点:DFS优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周含奥沙利铂的研究：MOSAIC、C-07、XELOXAFOLFOX4LV5FU2R

Ⅱ/Ⅲ例结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)R

Ⅱ/Ⅲ例结肠癌N=2492R0切除术后1.André

etal.NEJM20042.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)RⅢ例结肠癌N=1886R0切除术后XELOXA3第45页/共100页无瘤生存P=0.001HR.80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00

3y5yFOLFOX478.8%74.9%LV5FU273.2%69.0%

Δ5.6%5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450

3y 5yFLOX76.1% 69.4%FULV71.5% 64.2%

Δ4.6% 5.2%

P=0.002HR.81NEJM2004ASCO2005deGramontASCO‘07MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO‘08第46页/共100页新标准：含奥沙利铂的辅助化疗2006年指南的变更：Ⅲ期辅助化疗含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据第47页/共100页16968试验:达到主要终点----XELOX具有更优的DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)

p=0.00451.00.00.20.40.60.80123456年ITT人群Halleretal.ESMO/ECCO2009XELOX 5-FU/LV DFS第48页/共100页研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率XELOX5–FU/LV16968:最终生存数据--DFSHR0.80(95%CI0.69–0.93)p=0.0038ITTp人群Halleretal.JCO2011;29:1465–710612182430364248546066727884随访时间：中位7年/最短6.6年第49页/共100页16968:最终生存数据--OS研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival942944904902881875852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281剩余数5–FU/LVXELOXHR0.83(95%CI0.70–0.99)p=0.0367ITT人群06121824303642485460667278845-FU/LVXELOX死亡比率30%26%结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率3%4%∆6%75%XELOX5–FU/LVHalleretal.JCO2011;29:1465–71随访时间：中位7年/最短6.6年第50页/共100页2011年推荐XELOX，2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别FOLFOX/XELOX:同为1类且首选;FLOX：1类指南变更：XELOX成为新标准(含奥沙利铂辅助化疗)第51页/共100页交叉比较*未报道

3

/

4度AEs%XELOX1

(n=938)中性粒减少恶心口腔炎腹泻发热性粒细胞减少HFS呕吐感觉神经毒性**01020304050FOLFOX42

(n=1108)FLOX3

(n=1200)结肠癌：辅助化疗的安全性--3种含奥沙利铂方案的毒性比较第52页/共100页53结肠癌：辅助化疗的常用方案2010版推荐不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX6替代；不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2；2011版已经推荐XELOX第53页/共100页ESMO指南:对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516静脉5-FU的使用应首选持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。第54页/共100页小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐Ⅲ期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗；氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石：静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注（如deGramont双周方案），但需静脉置管，不便利，存在相关风险；口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，无需静脉置管；含奥沙利铂的联合方案应是Ⅲ期结肠癌辅助化疗的金标准：首选XELOX或mFOLFOX6不同毒性谱应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案。第55页/共100页卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗-1患者适宜高强度化疗FOLFOXorCapeOX±贝伐单抗；FOLFOX±帕尼单抗（仅KRAS野生型）FOLFIRIor伊立替康＋西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型）FOLFIRIor伊立替康FOLFIRI±贝伐单抗or西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型）FOLFOXorCapeOX伊立替康+西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型）5-Fu/LVor卡培他滨±贝伐单抗FOLFOXorCapeOX→伊立替康伊立替康±奥沙利铂；FOLFIRIFOLFOXIRI（category2B）临床试验或支持治疗瑞格菲尼（regorafenib）西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型）±伊立替康，瑞格菲尼（regorafenib）FOLFOXorCapeOX瑞格菲尼（regorafenib）一线方案二线方案三线方案西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型）±伊立替康瑞格菲尼（regorafenib）第56页/共100页卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗-2患者不适宜高强度化疗5-Fu/LV；卡培他滨±贝伐单抗；贝伐单抗or西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型）功能状态改善考虑加强治疗功能状态无改善支持治疗第57页/共100页转移性或晚期结直肠癌的化疗+分子靶向治疗CassidyJ,etal.JClinOncol2008;26:2006-2012.CRYSTAL (FOLFIRI+cetuximab)OPUS (FOLFOX+cetuximab)COIN (FOL/xelox+cetuximab)PRIME (FOLFOX+panitumumab)FIRE-3(FOLFIRI+CetorBev)80405(CT+CetorBev)HurwitzStudy (IFL+bevacizumab)NO16966:XELOX/FOLFOX+bevacizumabKRAS野生型第58页/共100页卡培他滨：在晚期结肠癌治疗中的地位CAPEOX疗效等同于FOLFOX，不同毒性谱卡培他滨是维持治疗的重要基石卡培他滨适合老年人治疗含卡培他滨的方案联合靶向治疗具有重要地位第59页/共100页结直肠癌化疗的趋势

---与患者老龄化相关按照国际规定，65周岁以上的人确定为老年；在中国，60周岁以上的公民为老年人第60页/共100页结直肠癌---老年病诊断CRC时的患者平均年龄=70岁-76%≥65岁-40%≥75岁-12%≥85岁40%的CRC患者诊断时已经为III期PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeeting第61页/共100页[TITLE]进展期结肠癌：随年龄增长发生率增加SEER数据，1992-1996

第62页/共100页[TITLE]依据性别和年龄的生存年限预期值PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeeting第63页/共100页[TITLE]结肠癌II期vsIII期的复发率模式第64页/共100页[TITLE]美国癌症患者的临床试验入组情况第65页/共100页老年人：辅助化疗--联合方案的优劣辅助化疗：老年人的疗效Sargent,NEJM2001.N=3,351(15%>70岁)7个试验，5-FU+Lev/LVvs单纯手术结果：年龄与疗效间无明显关系第66页/共100页MOSAIC:不同年龄患者的DFSMOSAIC最终结果

FOLFOX4vs.LV5FU2的疗效优势并未在年龄≥65岁的患者身上体现预测因子(n)危害比(95%CI)FOLFOX4更好 LV5FU2

更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4总体年龄≥65(463)<65(884)第67页/共100页MOSAIC：≥70岁亚组分析（2010ASCO

）第68页/共100页交叉对比:含奥沙利铂研究间--年龄与疗效

NSABPC-071MOSAIC2NO169683FLOX*FOLFOX*XELOX*年龄,岁<70≥70<70≥70<70≥70DFSHR

(95%CI)0.76

(0.66–0.88)1.03

(0.77–1.36)0.78(0.66–0.92)0.93

(0.64–1.35)0.80

(0.67–0.94)0.86

(0.64–1.16)OSHR

(95%CI)0.80

(0.68–0.95)1.18

(0.86–1.62)0.80(0.66–0.97)1.10

(0.73–1.65)0.82

(0.67–1.01)0.91

(0.66–1.26)*与5-FU/LV对比na:未提及第69页/共100页指南变更：老年III期是否需要奥沙利铂70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非卡培他滨）第70页/共100页生物学：是否确实存在差异？患者差异：-生理学-药理学-心理/社会学-病理学和疾病状态-偏爱肿瘤存在差异：对药物的反应性临床医生是否对老年患者差异对待？-尽量减少毒副反应（无害）vs积极治疗PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeeting第71页/共100页肿瘤生物学差异：重要吗？驱动因素突变有关的敏感性vs耐药性CRC致癌的驱动因素-高微卫星不稳定性肿瘤（MSI-H）

林奇综合征-更常见于年轻患者

CpG岛甲基化-老年患者更常见-杂合子缺失（LOH）PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeeting第72页/共100页[TITLE]PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeetingIII期结直肠癌第73页/共100页汇萃分析：方法将所有比较静滴FU/LV或左旋咪唑效果的临床研究进行汇总包括3351名患者数据包括所有随机患者包括II期和III期患者PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeeting第74页/共100页观察终点5年总生存-仅行手术64%-5-FU治疗71%506名70岁以上患者获益相似老年人群中性粒细胞减少症更多见，3级以上不良事件并未增多PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeeting第75页/共100页[TITLE]III期氟尿嘧啶+/-奥沙利铂第76页/共100页5-FU在III期患者中的作用1990年NCI共识推荐在III期CRC患者（不论年龄）中进行辅助化疗6年OS：-仅行手术50%-5-FU

68.7%-FOLFOX

72.9%奥沙利铂增加的6年OS获益：4%第77页/共100页[TITLE]第78页/共100页[TITLE]第79页/共100页[TITLE]PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeeting第80页/共100页[TITLE]奥沙利铂增加的副作用第81页/共100页结论老年患者缺乏生存获益：-与合并症不均衡无关-可能由于随后疾病（癌症）的死亡-复发后较少进行强化治疗由于DFS/RFS获益，FOLFOX仍可使用减少化疗持续时间可提高老年CRC的化疗耐受性-IDEA（国际辅助化疗持续情况评估）结肠癌前瞻性汇总分析第82页/共100页[TITLE]PresentedByRichardM.Goldberg,MDat2013ASCOAnnualMeeting在III期结肠癌的超高龄患者中辅助化

疗的结果超出临床指南第83页/共100页

加利福尼亚癌症中心的27805个结肠癌III期病人的数据

32%是75-85岁13%是超过85岁51%接受了化疗-38%

75-85岁辅助治疗获益（5年生存率从43%提高到55%）-11%85岁以上老人辅助治疗获益（5年生存率从38%提高到43%）辅助治疗带来的生存获