氟喹诺酮类抗菌药物的合理选择

氟喹诺酮类抗菌药物的合理选择第1页/共48页氟喹诺酮类抗菌药物

的合理选择第2页/共48页喹诺酮类药物的分代分代代表药物代表结构各代作用特点第一代（1962-1969）萘啶酸已被淘汰第二代（1970-1979）吡哌酸对G-、部分G+和铜绿假单胞菌有效，血药浓度低，仅限于治疗肠道和尿路感染，已少用第三代（1980-1996）诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星在母核6位上引入F，并在侧链上引入哌嗪环或甲基噁唑环，血药浓度增加，T1/2较长。对G-抗菌谱更广，G+作用增强，对衣原体、支原体、军团菌有效、对厌氧菌无效第四代（1997至今）莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、克林沙星保留了三代抗G-的活性，对G+的活性增强，对厌氧菌有效；对目前耐药最严重的肺炎链球菌有非常好的疗效——呼吸道喹诺酮类药物第3页/共48页肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌革兰氏阳性菌厌氧菌泌尿道感染全身感染喹诺酮类的抗菌谱和适用范围第4页/共48页氟喹诺酮类药物的作用机制作用靶点：DNA螺旋酶

拓扑异构酶Ⅳ通过抑制以上任一种酶而使细胞生长受阻，最终导致细胞死亡。第5页/共48页氟喹诺酮类药物药动学参数药名口服剂量（mg）T1/2（h）Cmax（μg/ml）生物利用度（%）消除途径诺氟沙星4003.5～51.580非肾脏环丙沙星5003～52.470肾脏氧氟沙星4005～72.995肾脏左氧氟沙星5005～75.795肾脏洛美沙星40082.895肾脏加替沙星40083.498肾脏莫西沙星4009～103.1﹥85非肾脏吉米沙星32081.670肾脏或非肾脏第6页/共48页氟喹诺酮类药物的作用特点

繁殖期杀菌剂抗菌谱广，抗菌活性强

吸收迅速完全，体内分布广，组织渗透力高

血浆T1/2较长，给药方便

与其他类抗菌药物间无交叉耐药

临床应用广泛第7页/共48页氟喹诺酮类药物适应症

泌尿生殖系统感染呼吸系统感染伤寒、副伤寒（二线治疗）肠道感染腹腔、胆道、盆腔感染皮肤软组织感染第8页/共48页氟喹诺酮类的耐药机制基因突变引起细菌DNA螺旋酶A亚基变异——低浓度耐药产生保护药物靶点的蛋白质细菌细胞膜孔蛋白通道的改变细菌体内的药物泵出作用被激活，将抗菌药排出菌体外——多重耐药的主要原因第9页/共48页氟喹诺酮类的耐药性时间医院数环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年—59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*—卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，*对左氧氟沙星的耐药率接近80%。第10页/共48页氟喹诺酮类的耐药调查2014年4月30日，WHO根据114个国家的数据，首次报告了全球抗菌药的耐药情况。报告显示，氟喹诺酮类对于治疗大肠杆菌引起的尿路感染的耐药程度很高，发生率非常广泛。目前，世界上许多国家，该治疗对半数以上的患者无效。另沙门菌属和志贺菌属均对喹诺酮类耐药。第11页/共48页氟喹诺酮类的药物

诺氟沙星是第三代第一个含氟的喹诺酮类药物。抗菌谱广，作用强，对G-有较强活性，对金葡菌有效。口服吸收迅速，血药浓度低，组织分布广浓度高，以肾脏和前列腺的药物浓度最高。在体内不被代谢，原型自尿排出，尿中浓度极高，T1/2β短3.5小时。临床主用于肠道和泌尿生殖道敏感菌感染。宜空腹服用，同时多饮水，避免产生结晶尿。第12页/共48页氟喹诺酮类的药物

环丙沙星抗菌谱与诺氟沙星相似，对G-杆菌活性最强，对肠球菌、铜绿假单胞菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、耐药金葡菌等的抗菌活性优于其他同类药物及头孢菌素、氨基糖苷类等抗生素。口服生物利用度较低，有肝脏首过效应。第13页/共48页氟喹诺酮类的药物

环丙沙星广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度，以胆汁中药物浓度最高；有脑膜炎症时也可进入脑脊液。适用于敏感菌所致的泌尿生殖系统、呼吸道、胃肠道、骨关节及皮肤软组织感染。伤寒、抗TB——二线治疗药物。可与食物同服，但抗酸药抑制本品吸收，应避免同服。第14页/共48页氟喹诺酮类的药物

左氧氟沙星抗菌活性是氧氟沙星的2倍，对葡萄球菌和链球菌的作用比环丙沙星强2～4。对G+和G-有较强的抗菌作用，对厌氧菌和肠球菌作用较差。口服吸收快且全面，分布广，在肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺、尿液中均可达有效浓度。第15页/共48页氟喹诺酮类的药物左氧氟沙星等量本品口服或静注后的药时曲线相似，可相互转换。抗菌谱同氧氟沙星，但不良反应远低于氧氟沙星。敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系统、消化道、胆道、骨、关节、盆腔、耳鼻喉等部位的感染。2ml或5ml小容量注射剂中含有助溶剂可能带来安全风险，慎用。第16页/共48页氟喹诺酮类的药物感染类型每24h剂量（mg）疗程（天）医院内肺炎7507～14社区获得性肺炎500/7507～14/5急性细菌性鼻窦炎750/5005/10～14慢性支气管炎的急性细菌性加重5007复杂性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSI）7507～14非复杂性皮肤及皮肤软组织感染（uSSSI）5007～10慢性细菌性前列腺炎50028复杂性尿路感染（cUTI）或急性肾盂肾炎（AP）750/2505/10非复杂性尿路感染2503

左氧氟沙星肾功能正常成年患者用药剂量（肌酐清除率≥50ml/min）第17页/共48页氟喹诺酮类的药物肾功能正常患者每24h的剂量肾功能不全患者的用药剂量肌酐清除率20～49ml/min肌酐清除率10～19ml/min血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAPD）750mg每48小时750mg第一次给药750mg，此后每48小时500mg第一次给药750mg，此后每48小时500mg500mg首剂500mg，此后每24小时250mg第一次给药750mg，此后每48小时250mg第一次给药750mg，此后每48小时500mg250mg无需剂量调整每48小时250mg。对于单纯性UTI治疗，无须调整剂量无剂量调整信息左氧氟沙星肾功能正常成年患者用药剂量（肌酐清除率﹤50ml/min）第18页/共48页氟喹诺酮类的药物相互作用与青霉素类合用对金黄色葡萄球菌有协同抗菌作用与氨基糖苷类合用对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌有协同抗菌作用与茶碱类合用，可能使茶碱的清除减少，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状第19页/共48页氟喹诺酮类的药物相互作用避免与抗凝药、含铝、镁等金属离子的制剂，多种维生素，咖啡因合用与氯霉素、利福平、呋喃妥因等药物有拮抗作用与抗酸药合用，易抑制本类药物的吸收，应避免同服第20页/共48页

胃肠道反应

周围神经病变

中枢神经系统损害皮肤及光敏毒性关节病变

肌腱炎和肌腱断裂

心血管毒性

血糖紊乱全身性损害血液系统毒性肝、肾毒性

重症肌无力加重氟喹诺酮类的不良反应第21页/共48页氟喹诺酮类的不良反应周围神经病变（可能不可逆性）

症状:

疼痛、灼烧感、刺痛感、麻木感、和/或虚弱或其他感觉方面的改变如轻触感、疼痛感、温度感觉、位置感觉和震动感觉等。

建议：患者出现周围神经病变的症状时，停用氟喹诺酮，替换为其他的非氟喹诺酮类的抗菌药物。

发现：有些患者停用氟喹诺酮类药品后，周围神经病变症状仍可持续一年之久。FDA研究发现1例致残性周围神经病变和氟喹诺酮类药品有持续相关性。

第22页/共48页氟喹诺酮类的不良反应中枢神经系统的损害（8～24%）

症状：头痛、头晕、震颤、抽搐、椎体外系外反应、幻觉等，严重者出现癫痫大发作、精神分裂样反应、意识障碍等。

建议：出现以上症状时，应立即停药，并采取适当的治疗。有严重脑动脉硬化、癫痫等CNS疾病或肾功能不全的患者，应慎用这类药物。

发现：不同喹诺酮类药品中，芦氟沙星和氧氟沙星的神经/精神系统不良反应构成比相对较高。喹诺酮类因神经系统损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告较少。第23页/共48页氟喹诺酮类的不良反应皮肤及光敏毒性

症状：剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性皮疹、皮疹、瘙痒及光敏性皮炎（晒伤、红斑、渗出、水泡、水肿）等。

建议：使用氟喹诺酮类药品时（包括使用后数日内），应避免接触日光及紫外光，可使用防晒霜、穿戴遮光衣物预防。过敏体质及高龄患者、肝肾功能不全患者应慎用或降低用量。

发现：光敏反应是氟喹诺酮类药品的类反应，与氟喹诺酮类的化学结构有关。以司帕沙星最为突出，在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比高达50%以上，其他喹诺酮类的构成比在7%至23%之间。

第24页/共48页氟喹诺酮类的不良反应肌腱炎和肌腱断裂

症状：腱疼痛、肿胀、炎症或肌腱断裂等

建议：出现以上症状应停药，并建议患者立即休息或就诊。

发现：发生部位包括肩、手、二头肌、拇指和其他部位的肌腱。合并使用糖皮质激素，60岁以上老人，运动员或接受肾、心和肺移植者为高发人群。第25页/共48页氟喹诺酮类的不良反应血糖紊乱

症状：恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体震颤、一过性晕厥等低血糖反应。

建议：对糖尿病患者应密切监测血糖变化情况；如发生低血糖时，立即停药并采取适当的治疗措施。

发现：2013年8月，研究分析了台湾78433例接受过抗生素治疗的糖尿病患者的病历资料，对比在服用氟喹诺酮类或大环内酯类药品30天内由于低血糖症和高血糖症在急诊就诊或住院的风险。研究表明，与使用大环内酯类药物相比，使用氟喹诺酮类药品的糖尿病患者出现低血糖症和高血糖症的比例更高。

第26页/共48页氟喹诺酮类的不良反应全身性损害

症状：发热、寒战、多汗、乏力、水肿、瘙痒、荨麻疹、呼吸困难等，主要表现为过敏样反应和过敏性休克。

建议：询问患者药物过敏史；如首次出现皮疹或其他过敏反应的症状应立即停药，严重者可使用肾上腺素，或吸氧、静脉补液、使用抗组胺剂、皮质类固醇等治疗。

发现：过敏样反应和过敏性休克，占全身性损害的70%以上。不同喹诺酮类药品过敏性休克病例占该药品总病例数的比例略有差异，但均在1%以下。

第27页/共48页氟喹诺酮类的不良反应肾损害

症状：尿频、少尿、结晶尿、尿液混浊、蛋白尿、面部水肿、肾炎，严重者出现肾功能衰竭。

建议：在服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水量应在1200ml以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。

发现：环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星的血尿报告较多，帕珠沙星的肾功能衰竭病例所占比例相对较高。

第28页/共48页氟喹诺酮类的不良反应重症肌无力加重

症状：

氟喹诺酮类药物具有神经肌肉阻滞活性，可使重症肌无力患者的肌无力症状加重。甚至可导致部分重症肌无力患者死亡或需辅助呼吸。

建议：已知有重症肌无力病史的患者应避免使用氟喹诺酮类抗生素。

发现：至2011年3月1日，美国FDA不良事件上报系统共确定了37例重症肌无力发作和氟喹诺酮类药品使用有关。我国药品不良反应病例报告数据库中有4例氟喹诺酮类药品引起的“重症肌无力”报告。第29页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药超适用人群给药

病例：患者，男，12岁，因“腹泻”入院，给予静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.2g（100ml）。用药10分钟后患儿即出现发音困难、呼吸困难等症状，立即停药，并给予肌注马来酸氯苯那敏注射液4mg，雾化吸入肾上腺素等措施，20分钟后症状逐渐缓解，40分钟后症状消失。第30页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药超适用人群给药

解析：氟喹诺酮类药物说明书中明确提示18岁以下患者禁用。《抗菌药物临床应用指导原则》喹诺酮类抗菌药物注意事项中提示“18岁以下未成年患者避免使用本类药物。”但国家药品不良反应监测数据库中，仍有18岁以下患者使用了左氧氟沙星注射剂的病例报告。第31页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药

存在相互作用的不合理用药

病例：患者，男，80岁。因“慢性阻塞性肺病、Ⅱ型糖尿病、高血压、慢性肾功能不全、结肠癌术后”入院。查体：T:36.9℃，BP:140/90mmHg，P:110次/分，R:27次/分，口唇紫绀，双肺呼吸音粗，可及干湿罗音。入院后予氨溴索、左氧氟沙星、奥美拉唑、多索茶碱等治疗。用药第2天在静脉滴注0.5%左氧氟沙星注射液100ml时，患者出现胸闷，咳嗽、气促加剧，查体：两肺呼吸音粗，可闻及哮鸣音。即停用该组液体，予地塞米松注射液5mg静推，约10分钟后缓解。第32页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药存在相互作用的不合理用药

氟喹诺酮类说明书提示氟喹诺酮应避免与茶碱同时使用，如确需同时应用，应监测茶碱的血药浓度以调整其剂量。但国家药品不良反应监测数据库中，有3例与茶碱类注射剂合用的病例报告，并且未监测血药浓度、调整剂量。第33页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药

存在相互作用的不合理用药

病例：

患者，女，46岁，患者因“腹泻2次伴轻度头痛”就诊，诊断为“胃肠炎”。给予静脉滴注0.9%氯化钠+盐酸左氧氟沙星注射液0.2g+山茛菪碱注射液

7mg治疗，结束后1小时左右患者全身皮肤瘙痒，并出现风团样皮疹，恶心、呕吐胃内容物2次，胸闷、心悸，继而神志不清、口唇及四肢末端发绀、出汗，血压不升，诊断为过敏性休克，收入院给予抗过敏治疗后好转。第34页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药存在相互作用的不合理用药

解析：左氧氟沙星注射剂说明书提示左氧氟沙星注射剂不宜与其他药物同瓶混合静脉滴注，或在同一根静脉输液管内进行静脉滴注。但国家药品不良反应监测数据库中有左氧氟沙星注射剂与其他药物同瓶混合静脉滴注的病例报告。第35页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药禁忌症用药

病例：患者，女，55岁，既往有左氧氟沙星过敏史。因“混合痔”入院，给予静脉滴注氯化钠注射液250ml+左氧氟沙星注射液0.4g，约10分钟（滴入约30ml）后，患者自觉发冷，心电监护仪显示：体温37.5度，血压86/54mmHg，心率64次/分，立即停药，换用复方氯化钠注射液快速滴入，约10分钟后，发冷消失，血压恢复正常。第36页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药禁忌症用药

解析：说明书【禁忌】中明确指出对喹诺酮类药物过敏者禁用，但国家药品不良反应监测数据库中，有喹诺酮类药物过敏患者使用了左氧氟沙星注射剂的病例报告。第37页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药

不符合特殊病理、生理状况下用药原则

病例：患者，女，68岁，既往有癫痫病史，长期服用德巴金缓释片，近10个月无发作。此次因“肺部感染”给予左氧氟沙星注射液0.5g，静脉滴注，Qd，第5天晚上癫痫发作，持续5-6个小时，送至医院抢救后脱险。第38页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药

不符合特殊病理、生理状况下用药原则

解析：

《抗菌药物临床应用指导原则》指出：喹诺酮类抗菌药偶可引起抽搐、癫痫等严重中枢神经系统不良反应，在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生，因此本类药物不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。第39页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药

超适应症用药

病例1：患者，女，82岁，44公斤，因“病毒性感冒”就诊，给予静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠0.4g，注射约20分钟后，出现恶心呕吐、胸闷、呼吸困难、神清。立即停用左氧氟沙星，并输氧，肌注胃复安10毫克，静脉滴注10%葡萄糖250毫升后逐渐好转。

第40页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药超适应症用药

病例2：患者，男，68岁，因“带状疱疹”就诊，给予静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液100mlQd治疗，首次静滴约20ml时，患者出现呼吸困难，继而出现手足抽搐。立即停药，给氧、异丙嗪针、地塞米松注射液等抗过敏治疗。症状逐渐缓解，生命体征稳定。第41页/共48页氟喹诺酮类的不合理用药超适应症用药

解析：说明书中明确说明本品适用于敏感细菌所引起的中、重度感染；《抗菌药物临床应用指导原则