毒理学安全性评价程序

毒理学安全性评价程序第1页/共45页第十一章

毒理学安全性评价程序

第2页/共45页一、化学品管理过程中毒理学家的作用①参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询②对现有化学物提出优先管理的化学品，并为制订安全限值提供理论依据③对化学品分类、分级、标签管理提供技术支持、咨询④对新产品进行安全性评价，参与评审⑤环境污染物健康危险度评价⑥化学事故的应急救援第3页/共45页第4页/共45页二、化学毒物的危险度评价

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危险度

又称危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。

可接受的危险度

可接受的危险度系指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。（一）基本概念第6页/共45页第7页/共45页危险度评价目的是确定可接受的危险度，为政府管理部门正确做出卫生和环保决策、制定相应的卫生标准提供科学依据，从而最大限度的保护广大人民群众的身体健康。

第8页/共45页（二）危险度评价步骤

①、危害性认定、②、剂量—反应关系评价、③、接触评定④、危险度特征分析。

第9页/共45页1、危害性认定

危害性认定是危险度评价的第一阶段，为定性评价阶段。目的是：

确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质和特点如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。

第10页/共45页2、剂量—反应关系评价

剂量—反应关系评价为定量危险度评价，其目的是：在认定待评化学毒物具有危害性的基础上，依据人群流行病学调查资料和毒理学研究结果，阐明不同剂量水平的待评化学毒物与接触群体中出现的最为敏感的关键性有害效应发生率之间的定量关系，确定合适的剂量—反应曲线，并获得特定接触剂量下评价人群危险度的基准值。

第11页/共45页人群接触剂量的估测不仅应考虑到经由不同途径吸收时吸收率的影响，还要注意一种化学毒物经由多种途径进入机体的可能性。另外，接触剂量与靶器官剂量并非总是平行，而只有后者才能引起损害效应，故估测接触剂量时应结合健康效应进行。

第12页/共45页3．接触评定

接触评定是危险度评价的第三个阶段，目的是：

确定危险人群接触待评化

学物质的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康损害，则危险度评价可不再向下进行。第13页/共45页接触评定涉及环境有害物质与接触人群两方面的研究。对于环境有害物质，要弄清其来源、在环境中存在的总量及在不同介质(空气、水体、土壤和食物)中的分布、转运、转化的情况和

消长规律。对于接触人群，不仅要掌握人数、构成、范围等资料，尤其要注意抽样的代表性问题。否则会带来很大的不确定性。如对接触机会较多(如生产工人)或较为敏感的某些亚群

(如老弱病残者)需区别对待，分别进行评价。

第14页/共45页4．危险度特征分析

是危险度评价的最后总结阶段。通过对前三个阶段的评定结果

进行综合、分析、判断、测算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率(即危险度)的估计

值，并以文件的形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，为政府管理机构决策提供科学依据。

第15页/共45页第16页/共45页三、外来化合物毒理学

安全性评价程序第17页/共45页1.外来化合物的安全性

外来化合物的安全性是指一种化合物在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不致对接触者（包括老、弱、病、幼和孕妇）及其后代产生潜在危害。

（一）概念第18页/共45页2.每日容许摄人量(ADl)每日容许摄人量是指容许正常成人每日由外界环境摄人体内某种化学物质的总量。也即是人类终生每日摄人该化学物质，对人体健康不引起任何已知不良效应的剂量，通常以mg／kg体重表示。

第19页/共45页3.最高容许浓度(MAC)

我国规定的车间空气中有害物质MAC是指车间内工人工作地点空气中某种化学物质不应超过的限值。在该浓度下长期从事生产劳动，不致引起急、慢性职业危害。

第20页/共45页4.外来化合物安全性毒理学评价

外来化合物安全性毒理学评价是通过动物试验和对人群的观察，阐明待评化合物的毒性及其潜在危害，决定其是否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的，并为制订预防措施和卫生标准提供理论依据。

第21页/共45页(二)我国现行的毒理学安全性评价程序：第一阶段包括急性毒性试验和局部毒性试验；第二阶段包括蓄积试验、遗传毒性试验和致畸试验；第三阶段包括亚慢性毒性试验、生殖试验和代谢试验；第四阶段包括慢性毒性试验和致癌试验。

第22页/共45页（三）安全性毒理学评价程序的原则对一种外来化合物进行毒性试验时，通常采取分阶段进行的原则。①、通常在化学物质投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验。②、凡属我国首创、产量较大、使用面广、接触机会较多、或化学结构提示有慢性毒性和／或致癌作用可能者，必须进行第四阶段的试验。

第23页/共45页③、对于有一定毒性资料的仿制品，如生产单位能证明其产品的化学结构、理化性质、纯度、杂质成分及含量均与国外原产品相似，并经一项急性毒性试验和一项致突变试验核对，结果与国外产品的毒性资料或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定作出评价

。如产品质量或毒理学试验结果与国外产品或资料不同，必须完成第一、二阶段的试验。

第24页/共45页④、对于有些待评化学物，进行部分毒性实验后发现其毒性很小，即可对该化学物安全性做出评价。⑤、有些待评化学物在毒性评定试验进行到某一阶段，或仅进行了某些试验，发现其毒性太大，没有应用前景。应放弃，不需要进行以后各阶段的试验。第25页/共45页四、食品安全性毒理学评价程序第26页/共45页（一）受试物的要求①、提供受试物(必要时包括杂质)的物理、化学性质(包括化学结构、纯度、稳定性等)。

②、受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检测。

第27页/共45页（二）食品安全性毒理学评价试验的

四个阶段和内容及结果判定

第28页/共45页第一阶段：急性毒性试验。

经口急性毒性：LD50，联合急性毒性。目的：测定LD50，了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒性判定指标的选择提供依据。

第29页/共45页急性毒性试验结果判定

如LD50剂量小于人的可能摄入量的10倍，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒理学试验。如大于10倍者，可进入下一阶段毒理学试验。凡LD50在人的可能摄入量的10倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行验证。

第30页/共45页第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，短期喂养试验。第31页/共45页1.遗传毒性试验遗传毒性试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则。目的：对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。第32页/共45页2.常用遗传毒性试验①细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验(Ames试验)为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。

②小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析。

③小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析。第33页/共45页④其他备选遗传毒性试验：

V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成(UDS)试验。

第34页/共45页遗传毒性试验结果进行判断。

①如其中三项试验为阳性，则表示该受试物很可能具有遗传毒性作用和致癌作用，一般应放弃该受试物应用于食品；毋需进行其他项目的毒理学试验。第35页/共45页②如其中两项试验为阳性，而且短期喂养试验显示该受试物具有显著的毒性作用，一般应放弃该受试物用于食品；如短期喂养试验显示有可疑的毒性作用，则经初步评价后，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作出决定。第36页/共45页③如其中一项试验为阳性，则在被选试验中选择两项遗传毒性试验。如再选的两项试验均为阳性，则无论短期喂养试验和传统致畸试验是否显示有毒性与致畸作用，均应放弃该受试物用于食品；如有一项为阳性，而在短期喂养试验和传统致畸试验中未见有明显毒性与致畸作用，则可进入第三阶段毒性试验。

第37页/共45页④如四项试验均为阴性，则可进入第三阶段毒性试验。

第38页/共45页3.传统致畸试验目的：了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。4.短期喂养试验：30d喂养试验。目的：通过30d喂养试验，进一步了解其毒性作用，并可初步估计最大无作用剂量。第39页/共45页短期喂养试验结果判定

在只要求进行两阶段毒性试验时，若短期喂养试验未发现有明显毒性作用，综合其他各项试验即可作出初步评价；若试验中发现有明显毒性作用，尤其是有剂量－反应关系时，则考虑进行进一步的毒性试验。

第40页/共45页第三阶段：亚慢性毒性试验

90d喂养试验繁殖试验代谢试验。90d喂养试验目的：观察受试物以不同剂量水平经较长期喂养后对动物的毒性作用性质和靶器官，并初步确定最大无作用剂量；繁殖试验目的：了解受试物对动物繁殖及对仔代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。第41页/共45页代谢试验目的：了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官；为选择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据；了解有无毒性代谢产物的形成。

第42页/共45页根据90d喂养试验、传统致畸试验、繁殖试验三项试验中所采用的最敏感指标所得的最大无作用剂量进行评价，原则是：①、最大无作用剂量小于或等于人的可能摄入量的100倍者表示毒性较强