毒理学基础的学习课件

毒理学基础的学习课件第1页/共72页第二节毒理学简史一、古代与中世纪毒理学二、启蒙时代毒理学三、现代毒理学第2页/共72页第三节毒理学展望一、从高度综合到高度分化二、从整体动物实验到替代实验(3R法)三、从阈剂量到基准剂量四、从构效关系到定量构效关系五、从传统毒理学到系统毒理学六、从危险度评定到危险度管理第3页/共72页毒理学与药理学的异同点毒理学最先是从药理学发展而来。毒理学接触相——毒物动力相——毒作用相药理学药剂相——药物动力相——药效相第4页/共72页

第二章毒理学基本概念

第一节毒性和毒效应一、外源化学物和毒性

几个基本概念：毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物

毒物的分类：9大类第5页/共72页第二章毒理学基本概念

第一节毒性和毒效应二、损害作用与非损害作用

1损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。

2非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围内，对其他其他外界不利因素影响的易感性也没增高。第6页/共72页第二节外源化学物作用于

人体的毒效应谱一、毒效应谱二、毒作用分类

速发性或迟发性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用超敏反应特异质反应第7页/共72页第二节外源化学物作用于

人体的毒效应谱三、选择性毒性、靶器官和高危人群四、生物学标志（biomarker）

1.定义：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。

第8页/共72页2.分类及应用：暴露生物学标志：评价暴露水平及建立生物阈限值；效应生物学标志：确定剂量反应关系，评价危险度；易感生物学标志：鉴定易感个体和易感人群，保护高危人群。

第9页/共72页第三节剂量和剂量-反应关系一、剂量和暴露特征

生物有效剂量：又称靶剂量，指送大剂量中到达毒作用部位的部分急性毒性试验：24h内一次或多次染毒；亚急性毒性试验：在1个月或短于1个月的重复染毒；亚慢性毒性试验：在1个月至3个月的重复染毒；慢性毒性试验：在3个月以上的重复染毒。第10页/共72页第三节剂量和剂量-反应关系二、剂量-反应关系和量-反应、质反应

1.剂量-反应关系的意义

2.效应和反应的定义及比较

效应：是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。反应：是质反应，质暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率。第11页/共72页第三节剂量和剂量-反应关系三、量反应和剂量-效应曲线四、质反应和剂量-反应曲线五、毒物兴奋效应六、时间因素第12页/共72页第四节毒理学的研究方法体内试验体外试验人体观察流行病学调查第13页/共72页第五节毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值

1致死剂量或浓度

a绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）

b半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)c最小致死剂量或浓度

d最大非致死剂量或浓度

2观察到有害作用的最低水平（LOAEL）第14页/共72页一、毒性参数和安全限值

3未观察到有害作用水平（NOAEL）

4观察到作用的最低水平(LOEL)5未观察到作用水平(NOEL)

6阈值：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度。

7安全限值二、剂量-反应关系比较（一）比较剂量-反应关系（二）药物的治疗指数和安全范围（三）安全范围和暴露范围（四）强度和效能第15页/共72页第三章外源化学物在体内的生物转运

与生物转化

第一节外源化学物在体内的生物转运

一生物膜与生物转运

1被动转运：顺浓度差通过生物膜的过程

a简单扩散

b滤过

2特殊转运

a主动转运：在载体参与下逆浓度通过生物膜

b易化扩散：在载体参与下顺浓度通过生物膜

c膜动转运：吞噬和胞饮作用，胞吐作用第16页/共72页第一节外源化学物在体内的生物转运二吸收

1.定义：外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程

2.途径：

经胃肠道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收经其他途径吸收（如静脉、腹腔、皮下、肌肉）第17页/共72页第一节外源化学物在体内的生物转运三分布

1外源化学物在组织器官中的贮存

a蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象

b血浆蛋白贮存库肝脏贮存库肾脏贮存库脂肪组织贮存库骨骼贮存库

2特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障）第18页/共72页第一节外源化学物在体内的生物转运四排泄

1经肾脏排泄

2经粪便排泄

3经肺排泄

4其他途径排泄（脑脊液、乳汁、汗液、唾液及毛发和指甲等）第19页/共72页第二节外源化学物在体内的生物转化一、生物转化的意义二、生物转化酶三、生物转化反应类型（1）Ⅰ相反应，包括：氧化反应原反应解反应

第20页/共72页三、生物转化反应类型（2）Ⅱ相反应（结合反应）葡萄糖醛酸结合硫酸结合谷胱甘肽结合甲基化反应乙酰化反应氨基酸结合影响外源化学物生物转化的某些因素

毒物代谢酶的遗传多态性毒物代谢酶的抑制和激活第21页/共72页第三节毒物动力学一、经典毒物动力学

（1）基本概念：速率类型（一级速率过程和零级速率过程）房室类型

（2）房室模型和时-量曲线（3）基本参数：

表观分布容积(Vd)

消除速率常数(Ke)

曲线下面积(AUC)

半减期(t1/2)：外源化学物的血浆浓度下降一半所需的时间清除率(CL)

生物利用度(F)：外源化学物进入机体时的吸收率二、生理毒物动力学模型第22页/共72页第四章毒作用机制

第一节毒物的ADME过程与靶器官

一从接触部位进入血液循环（一）毒物的吸收（二）毒物进入体循环前的清除

二从血液循环进入靶部位（一）促进毒物分布到靶部位的机制

1毛细血管内皮的多孔性

2专一化的膜转运

3细胞器内的积蓄

4可逆性细胞内结合

第23页/共72页第一节毒物的ADME过程与靶器官

二从血液循环进入靶部位

（二）妨碍毒物分布到靶部位的机制

1血浆蛋白结合

2专一化屏障

3贮存部位的分布

4与细胞内结合蛋白结合

5从细胞中排出（三）排泄与重吸收

1排泄

2重吸收（肾小管、肠粘膜）第24页/共72页第一节毒物的ADME过程与靶器官增毒与解毒（一）终毒物的形成

1终毒物：指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。

2终毒物的分类（4类）

亲电子剂自由基亲核物活性氧化还原反应物第25页/共72页第一节毒物的ADME过程与靶器官三增毒与解毒

（二）解毒作用

1解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程

2分类

无功能基团毒物的解毒核物的解毒亲电子剂的解毒自由基的解毒蛋白质毒素的解毒

3解毒失败的原因解毒能力耗竭解毒酶失活某些结合反应可被逆转解毒过程有时产生潜在有害副产物第26页/共72页第二节靶分子的反应一、反应的类型

非共价结合共价结合去氢反应电子转移酶促反应二、毒物对靶分子的影响靶分子的功能失调靶分子的结构破坏第27页/共72页第三节细胞调节功能障碍毒物引起细胞调节功能障碍（一）基因表达调节异常

1基因转录调节障碍

2信号转导调节障碍

3细胞外信号产生的调节障碍（二）细胞瞬息活动的调节障碍

1电可兴奋细胞的调节障碍

2其他细胞活动的调节障碍毒物引起细胞维持功能障碍（一）细胞内部维持的损害（二）细胞外部维持的损害第28页/共72页第四节修复障碍损伤修复机制（一）分子修复（蛋白质、脂质、DNA修复）（二）细胞修复（巨噬细胞、施旺细胞）（三）组织修复（细胞的凋亡、增殖、分裂及胞外基质替代）修复障碍及其引起的毒作用（一）修复障碍（二）修复障碍引起的毒性

1炎症

2坏死

3纤维化

4致癌作用第29页/共72页第十二章血液毒理学

血液毒理学的概念：研究药物、非治疗性化学剂以及环境中其他物质对血液和造血器官有害效应的学科。第一节外源化学物对血液的损害作用造血作用血液毒性第30页/共72页

第二节红细胞毒理学

一、对红细胞生成的影响（5种贫血类型）

a铁幼粒红细胞性贫血

b巨幼细胞性贫血

c再生障碍性贫血

d纯红细胞再生障碍性贫血

e继发性贫血二、对血红蛋白呼吸功能的影响

a高铁血红蛋白

b硫化血红蛋白

c碳氧血红蛋白

d其他因素对红细胞存活期的影响第31页/共72页第三节白细胞毒理学对粒细胞生成的影响对粒细胞功能的影响中毒性白血病第32页/共72页第四节血小板及凝血毒理学

对血小板生成的影响

a特异性血小板减少性紫癜

b血栓性血小板减少性紫癜对血小板功能的影响对凝血功能的影响

a凝血蛋白合成减少

b凝血因子清除增加

c弥漫性血管内凝血第33页/共72页第五节血液毒理学研究方法动物模型与血液检测体外骨髓实验及应用第34页/共72页第十三章免疫毒理学第一节免疫生物学基础概述一、免疫系统的组成及其功能

1.组成：

a免疫器官及组织:中枢及周围

b免疫细胞

c免疫分子

2.功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视第35页/共72页第十三章免疫毒理学二、免疫应答过程及其病理反应1.免疫应答3阶段：

a启动阶段

b诱导阶段

c效应阶段2.免疫应答的病理反应：

a超敏反应

b自身免疫反应第36页/共72页第二节免疫毒性作用及其机制免疫抑制超敏反应自身免疫第37页/共72页第三节免疫毒性作用的试验方法与评价检测方案检测方法评价第38页/共72页第十四章生殖毒理学第一节概述生殖毒理学：生殖医学和毒理学结合而形成的一门重要交叉学科，主要研究对生殖系统产生损害作用的原因、机制和后果。环境内分泌干扰物：一大类在环境中天然存在或污染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或抑制生物体神经、内分泌、免疫、和生殖系统功能，产生可腻或不可逆性生物学效应的化学物。生殖危害：外源化学物对生殖系统的毒性作用及对生殖细胞的遗传损伤。第39页/共72页沙利度胺的生殖毒性第40页/共72页第二节外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制一.下丘脑-垂体-睾丸轴（HPTA）二.支持细胞（Sertolicell）三.间质细胞（Leydigcell）四.成熟精子（maturespermatozoom）第41页/共72页第三节外源化学物对雌性生殖能力的损害作用与机制下丘脑-垂体-卵巢轴卵泡发育卵母细胞第42页/共72页第四节外源化学物对生殖能力影响的检测与评价雄性生殖能力检测与评价雌性生殖能力检测与评价生殖能力综合评价第43页/共72页第十五章神经和行为毒理学

第一节概述人类最早认识的神经系统毒物主要是动植物中的天然毒素,如箭毒、蛇毒等。环境化学物引起的TOCP中毒10万人患周围神经病（1930年北美洲）。神经毒理学是研究外源化学物对神经系统各部分所引起的结构和功能损害作用的一门学科。神经行为毒理学第44页/共72页第二节神经系统对外源化学物的毒性反应一.神经毒物及分类（按理化性质、用途及靶器官分类）二.神经系统对外源化学物的毒性反应

1.结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害

2.功能改变：在结构和生化改变基础上的感觉、功能紊乱

3.行为改变：中枢神经系统综合功能的改变。

第45页/共72页神经毒性作用特点：1.神经毒性随年龄不同而异；2.神经系统的损伤持续存在；3.神经细胞损伤的缓冲作用；4.进行性的神经毒性反应；5.神经系统对不同剂量药物的不同反应；6.化学物质联合接触的相互作用。第46页/共72页第三节神经毒性作用机制神经递质与神经毒性通道与神经毒性（Na+、Ga2+通道）受体信号转导与神经毒性（受体、信号转换因子）神经胶质细胞与神经毒性细胞骨架与神经毒性第47页/共72页第四节神经和行为毒理学研究方法与评价一、动物神经系统疾病模型

1.帕金森病（PD）

2.迟发性神经病（OPIDN）第48页/共72页二、学习和记忆功能测试（一）人体试验(8项)：数字广度、指向记忆、联想学习、数字译码、视觉保留、图象自由记忆、无意义图形再认、人像特点联系回忆（二）动物试验（5项）：小鼠Y型迷宫实验；小鼠跳台实验；小鼠避暗实验；大鼠穿梭箱实验（双向回避实验）；小鼠水迷宫实验

第49页/共72页三、感觉运动功能测试（一）人体试验

1.手提转速度试验；2.目标瞄准追击试验；3.

简单反应时间试验。（二）动物试验

1.活动度测定；2.运动协调功能测试（转棒、游泳耐力、倒挂网格、后肢撑力实验）；3.痛觉测定。第50页/共72页第十六章呼吸毒理学第一节概述一.呼吸系统的结构与功能二.呼吸系统毒物常见形态及来源形态:

1.气体和蒸汽（最常见）

2.汽溶胶3.纤维

4.细微或超微粒子及纳米粒子

来源：

1.空气来源2.血液来源第51页/共72页第二节呼吸系统对外源化学物的毒性反应一.急性损害：

1.呼吸道损伤：1.急性刺激、急性炎症、2.肺水肿、3.坏死二.变态反应：

1.过敏性哮喘2.过敏性肺炎三.慢性损害：1.肺纤维化、2.肺气肿、3.哮喘、4.肺肿瘤四.肺损伤的适应：1.细胞的增殖、2.代谢防御第52页/共72页第三节肺损伤机制肺血管内皮细胞和上皮细胞损伤巨噬细胞损伤肺表面活性物质破坏

肺脏毒物→破坏肺泡表面活性物质→肺泡内液体表面张力增加→肺泡壁通透性增加→血液成分进入肺泡→肺水肿细胞因子在肺损伤中的作用第53页/共72页第四节呼吸毒理学研究方法一.整体试验：

1.动物模型、2.染毒系统、

3.染毒模式、4.染毒剂量二.支气管肺泡灌洗（灌洗液的分析）三.体外试验：

1.肺灌流，2.肺切片和肺的显微分析，

3.离体细胞培养第54页/共72页第十七章肝脏毒理学

脏器毒理学是利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对脏器得到损伤作用及其机制的学科，是怕器官毒理学的重要领域。第一节肝脏作为毒作用靶器官一.肝脏作为靶器官的原因：

肝脏化学毒物转化的主要器官二.常见的肝毒物

1.体质依赖性肝毒物

2.真性肝毒物（直接、间接）第55页/共72页第二章肝对外源化学物的毒性反应与机制1.肝细胞死亡2.脂肪变性3.胆汁淤积4.肝窦状隙损害5.肝纤维化与肝硬化6.肝癌变第56页/共72页第三节肝损害所致的生物功能障碍一.物质代谢障碍

1.营养物质代谢障碍

2.化学毒物解毒功能障碍二.凝血功能障碍

1.凝血因子合成减少

2.清楚纤溶酶能力降低，纤溶亢进

3.不能充分清除纤溶酶原激活物，血液抗纤溶酶减少三.免疫功能障碍

1.病原微生物感染

2.肠源性内毒素侵害第57页/共72页第四节化学性肝损伤的检测与评价肝损伤的体内试验评价

1.血清酶学检测

2.肝脏排泄功能检测

3.肝脏化学组成成分改变的检测

4.肝脏组织病理学检测：一般检查、光镜检查、电镜检查肝损伤的体外试验评价

1.离体灌流肝试验

2.肝匀浆试验

3.肝薄片孵育试验

4原代肝细胞培养试验

5.肝细胞系（株）试验第58页/共72页第十八章肾脏毒理学第一节概述肾脏是毒物的重要靶器官引起肾毒性的化学物肾脏对毒物的易感性第59页/共72页第二节肾脏结构与功能的生物学基础肾小球的滤过功能肾脏吸收和分泌逆流放大系统和尿液浓缩机制肾脏中外源化学物的生物转化第60页/共72页第三节中毒性肾损伤的部位与类型肾小球损伤肾近曲小管损伤亨利氏襻