治疗大三阳-陕西大三阳治疗医院

2023/4/141内容现在是1页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/142内容现在是2页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/143筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万，WorldHealthOrganization.WklyEpidRec.1999;74:425-427.WorldHealthOrganization.HepatitisC:GlobalPrevalence:Update.2003.FarciP,etal.SeminLiverDis.2000;20:103-126.WasleyA,etal.SeminLiverDis.2000;20:1-16.Europe8.9million(1.03%)Americas13.1million(1.7%)Africa31.9million(5.3%)WesternPacific62.2million(3.9%)EasternMediterranean21.3million(4.6%)SoutheastAsia32.3million(2.15%)现在是3页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/144基因型分布现在是4页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/145内容现在是5页\一共有51页\编辑于星期一丙肝自然病史

现在是6页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/147内容现在是7页\一共有51页\编辑于星期一各国指南均以清除HCVRNA

作为丙肝治疗的首要目标2004年中国指南、2009年美肝会指南、2011年欧肝会指南——丙肝治疗的目标就是清除HCVRNA治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.现在是8页\一共有51页\编辑于星期一越来越多不同类型的丙肝患者

纳入临床规范治疗范畴约1/3的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展；隐匿性丙肝HCVRNA可能处于低水平复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停止庄辉.全国丙肝论坛.现在是9页\一共有51页\编辑于星期一各国指南均推荐的首选用药

——PEG-IFNα+利巴韦林2004年中国指南、2009年美肝会指南——慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFNα+利巴韦林2011年欧肝会指南——慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFNα+利巴韦林1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.现在是10页\一共有51页\编辑于星期一2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症绝对禁忌症未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状未获控制的自身免疫性疾病Child–PughB级或更高孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD相对禁忌症血象指标异常(男性Hb<13g/dl、女性Hb<12g/dl，嗜中性粒细胞计数<1500/mm3，血小板计数<90,000/mm3)血清肌酐水平>1.5mg/dl显著的冠心病未经治疗的甲状腺疾病肝硬化失代偿期治疗应谨慎JHepatol,2011.现在是11页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1412推荐初始HCV治疗的治疗方案InclusionofRBVtopegIFNincreasesETRratesanddecreasesrelapseratesOptimaldurationoftreatmentshouldbebasedontheviralgenotypeGhanyMG,etal.Hepatology.2009;49:1335-1374.现在是12页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1413治疗应答的定义*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答现在是13页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1414目前丙型肝炎治疗疗程G1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程中止常规治疗中止常规治疗RVRcEVRpEVR非EVR利巴韦林(RBV)mg/天800-1400800现在是14页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1415内容丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗

基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展现在是15页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1416PEGIFN/RBV治疗初治基因1型丙肝比较现在是16页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1417IDEAL研究(N=3070)NEnglJMed2009;361:580-93现在是17页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1418IDEAL研究设计(N=3070)N=1019PEGIFN-2b1.5g/kg/周+RBV800-1400mgN=1016PEGIFN-2b1.0g/kg/周+RBV800-1400mgN=1035PEGIFN-2a180g/周+RBV1000-1200mg筛选24周随访24周随访24周随访NEnglJMed2009;361:580-932412244841224HCVRNA检测时间点(周)现在是18页\一共有51页\编辑于星期一三组病人基线特征相同(N=3070)现在是19页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1420病毒学应答∆8*(显著差异)(95%CI-13.2%,-2.8%)HCVRNA阴性%现在是20页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/142160黑人

白人*4444444026231720PEG-2b1.5g/kg/wkPEG-2b1.0g/kg/wkPEG-2a180g/kg/wk

SVR(%)0美国白人与黑人的SVRNEnglJMed2009;361:580-93现在是21页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/142280正常

升高

6044444240333028200PEG-2b1.5g/kg/wkPEG-2b1.0g/kg/wkPEG-2a180g/wk

*正常=空腹血糖<100mg/dL;升高=空腹血糖>100mg/dL.空腹血糖>140mg/dL者被排除.SVR(%)空腹血糖与SVRNEnglJMed2009;361:580-93现在是22页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1423第12周达到cEVR‡者获得SVR的概率*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异‡cEVR:第12周HCVRNA阴性

NEnglJMed2009;361:580-93现在是23页\一共有51页\编辑于星期一2023/4/1424第4周达到RVR者获得SVR的概率*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异NEnglJMed2009;361:580-93现在是24页\一共有51页\编辑于星期一缓慢应答者:

第12周HCVRNA(+),24周()

延长疗程至72周：

提高SVR，降低复发率现在是25页\一共有51页\编辑于星期一标准48周疗程的SVR(328/407)(303/366)(344/466)缓慢应答者Sulkowski,l.EASL2009现在是26页\一共有51页\编辑于星期一PEGIFN-2b+RBV治疗基因1型缓慢应答者病人特征:基因1型,初治丙肝患者,48%难治的美国黑人ALT升高,79%高病毒载量，24%F3/4，30%BMI>30HCVRNA(+)且

>2logn=86PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按体重RBV，治疗48周

PEG-IFN-2b1.5g/kg/周+按体重RBV，治疗72周第12周利巴韦林(RBV)按体重给药800-1,400mg/天HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007现在是27页\一共有51页\编辑于星期一604020100ETRSVR50(%)45%18%48%38%3048周72周59%20%复发率P=NSP=0.03P=0.04HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007:1688PEGIFN-2b+RBV治疗基因1型缓慢应答者现在是28页\一共有51页\编辑于星期一2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应用IFN-α联合或不联合RBV，或单用PEG-IFNα治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFNα联合RBV治疗，特别是对桥接纤维化或肝硬化患者；对完成PEG-IFNα联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFNα联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFNα也不予推荐。现在是29页\一共有51页\编辑于星期一仅依靠优化PEG-IFNα联合RBV的标准治疗，疗效有限。对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFNα治疗缓慢应答者如何提高SVR率？对完成PEG-IFNα联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗（specifictargetedantiviraltherapyforhepatitisC，STAT-C）．现在是30页\一共有51页\编辑于星期一目前在研的主要小分子化合物PawlotskyJM.Hepatology2011[epubaheadofprint]

ZeuzemS.CCOslideset现在是31页\一共有51页\编辑于星期一蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过30%，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑32蛋白酶抑制剂的出现现在是32页\一共有51页\编辑于星期一PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药

——Boceprevir和Telaprevir三联方案Peg-IFN利巴韦林蛋白酶抑制剂Peg-IFN利巴韦林现在是33页\一共有51页\编辑于星期一Telaprevir相关III期研究——

ADVANCE研究（初治患者）随访

24

周随访

24周随访

24

周随机分组1:1:1(按G1亚型和病毒载量分层)安慰剂+

派罗欣+RBVTVR750mgq8h+派罗欣+RBVTVR750mgq8h+派罗欣+RBVT12/PR48PegIFN-α2a+RBV派罗欣

+RBV周48024128派罗欣

+RBVNoeRVR;PegIFN-α2a+RBVT8/PR48SOCeRVR;24周停止治疗/随访非eRVR;派罗欣+RBVeRVR;24周停止治疗/随访JacobsonIM,etal.TobepresentedatAASLD2010.Abstract211.TVR组的设定疗程：患者达到eRVR(第4—12周HCVRNA维持阴性)则接受总共24周治疗患者未达到eRVR则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至48周派罗欣

+RBV非eRVR;派罗欣+RBV慢性丙肝初治患者,G1,N=1095现在是34页\一共有51页\编辑于星期一ADVANCE研究——

三联方案可以显著提高病毒学应答P<0.0001P<0.0001756944020406080100SVR率患者比例(%)T12/PR48T8/PR48SOCJacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.271/363250/364158/3619928复发率现在是35页\一共有51页\编辑于星期一ADVANCE研究——

三联方案的不良事件停药率明显上升JacobsonIM,etal.AASLD2010.Abstract211.1.40.80.53.300.60246810皮疹停药贫血停药患者比例(%)T12/PR48T8/PR48SOC784总体停药现在是36页\一共有51页\编辑于星期一Boceprevir相关III期研究——

SPRINT-2研究（初治患者）PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]BOCRGTN=368BOC+SOCN=366TW8–24HCVRNA维持阴性TW8–24HCVRNAdetectable安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV44wk随访

24wk（周）1224487228BOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkSOCN=368随访

24wk随访

24wk随访

24wk04BOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wkPEG+

RBV

4wkPEG+

RBV

4wkPEG+

RBV

4wk安慰剂+

Peg-IFNa-2b+RBV

20wk慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC=boceprevir(800mgPOtid);SOC=Peg-IFNa-2b(1.5µg/kg/wk)+RBV(600–1400mg/d);

RGT=response-guidedtherapy随机分组；队列1=938例非黑人患者;队列2=159例黑人患者现在是37页\一共有51页\编辑于星期一SPRINT-2研究——

病毒学应答和复发率PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.美国黑人除黑人外的其他人种现在是38页\一共有51页\编辑于星期一SPRINT-2研究

Safety5种治疗中最常见的不良事件

2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1%BOCRGT组不良事件总体停药率为12%，BOC+SOC组为16%，常规组为16%PoordadF,etal.AASLD2010.AbstractLB-4.现在是39页\一共有51页\编辑于星期一随访随访随访TVR+

派罗欣+RBV派罗欣+RBVTVR+

派罗欣+RBV派罗欣+RBV派罗欣+RBVT12/PR48n=26601224364872PR48

(SOC)n=132T12/PR48*n=264慢性丙肝既往治疗无效患者,G1,N=662既往治疗无效=复发53%，既往部分应答19%（12周时HCVRNA下降≥2log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCVRNA下降<2log10）包括4周的诱导期，采用派罗欣+RBV治疗周Week416*Vertexpressrelease,September7th,2010.Availableat:Telaprevir相关III期研究——

REALIZE研究（复治患者）现在是40页\一共有51页\编辑于星期一p<0.0001p<0.0001p<0.000122/132346/530Zeuzemetal,EASL2011,oral171/266175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR[HCVRNA<25IU/mL]SOCT12/PR48PR诱导T12/PR48T12/PR48联合统计REALIZE研究——

三联方案的SVR率显著提高现在是41页\一共有51页\编辑于星期一REALIZE研究——

各患者亚组的SVR率显著提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%020406080100既往复发患者既往部分应答患者既往完全无应答患者SVR(%)T12/PR48PR诱导T12/PR48SOC121/14529/4921/72*p<0.001vs.SOC

Zeuzemetal,EASL2011,oral124/14116/6826/484/2725/752/37现在是42页\一共有51页\编辑于星期一Boceprevir相关III期研究——

RESPOND-2研究（复治患者）BOCRGTBOC+SOC安慰剂+

PEG+RBV

12wkTW8HCVRNA转阴BOC+PegIFN-α2b+RBV32wkPEG+

RBV

4wkTW8HCVRNA阳性/TW24转阴PEG+

RBV

4wk安慰剂+PegIFN-α2b+RBV

44wk随访

24wk（周）1224487236BOC+PegIFN-α2b+RBV44wkPEG+

RBV

4wkSOC随访

36wk随访

24wk随访

24wk随机分组1:1:1

既往治疗失败患者不包括对PegIFN-α2b+RBV完全无应答患者

BOC=boceprevir；SOC=PegIFN-α2b+RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（12周时HCVRNA下降≥2log10，但疗程中HCVRNA始终为阳性）04BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.慢性丙肝既往治疗无效患者,G1，N=403现在是43页\一共有51页\编辑于星期一RESPOND-2研究——

三联方案的SVR率显著提高BaconBR,etal.AASLD2010.Abstract216.现在是44页\一共有51页\编辑于星期一（周）48072慢性丙肝既往治疗无效患者*,G1,N=201派罗欣180µg/wk+RBV1000-1200mg/d+安慰剂(从第5周开始)Boceprevir800mgtid+派罗欣180µg/wk+RBV1000-1200mg364PEGASYS+RBV824周随访24周随访AB随机分组(1:2)Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)*既往治疗无效包括：无应答（12周HCVRNA下降≥2log10但疗程中HCVRNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型

既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者现在是45页\一共有51页\编辑于星期一Boceprevir联合派罗欣方案能够

显著提高既往治疗无效患者的SVR率派罗欣/RBV派罗欣/BOC/RBVSVR（%）P<0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080总体无应答复发Flammetal,EASL2011,LBposter(1366)现在是46页\一共有51页\编辑于星期一38–4417–21初治患者63–7559–66复治患者ADVANCE/

SPRINT-21,2RESPOND-2/

REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5RE