第一节青霉素

第一节青霉素1第1页，共66页，2023年，2月20日，星期一抗生素定义

抗生素是某些微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下就能对各种病原菌微生物有抑制或杀灭作用，而对宿主不会产生严重的毒性。2第2页，共66页，2023年，2月20日，星期一抗生素应用抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病。某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗（博来霉素治疗皮肤癌）。免疫抑制（环孢菌素A）、刺激植物生长作用（赤霉素）。不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。3第3页，共66页，2023年，2月20日，星期一青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的细菌性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素抗生素应用4第4页，共66页，2023年，2月20日，星期一来源生物合成(发酵)：微生物新陈代谢，产生抗生素。化学全合成半合成方法：通过结构改造，得到半合成抗生素

–增加稳定性

–降低毒副作用

–扩大抗菌谱

–减少耐药性

–改善生物利用度

–提高治疗效力5第5页，共66页，2023年，2月20日，星期一抗生素的作用机制干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。

─包括青霉素类和头孢菌素类

损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。

─包括多黏菌素和短杆菌素

抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。

─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。

─包括利福平等6第6页，共66页，2023年，2月20日，星期一使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞抗生素的耐药机制7第7页，共66页，2023年，2月20日，星期一

12345氨基苷类抗生素四环素类抗生素b-内酰胺类抗生素氯霉素类抗生素大环内酯类抗生素第八章抗生素8第8页，共66页，2023年，2月20日，星期一第一节β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics9第9页，共66页，2023年，2月20日，星期一概述主要指青霉素类和头孢菌素类。由于青霉素在使用中发现有性质不稳定、过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。20世纪70年代以来半合成头孢发展迅速。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。10第10页，共66页，2023年，2月20日，星期一分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环，是该类抗生素发挥生物活性的必需基团因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。1.β-内酰胺抗生素的基本结构11第11页，共66页，2023年，2月20日，星期一四个原子组成的β-内酰胺环根据所连杂环的化学结构头胞菌素类青霉素类非典型的β-内酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺2.β-内酰胺类抗生素的分类12第12页，共66页，2023年，2月20日，星期一2.β-内酰胺类抗生素的分类136137青霉素头孢菌素13第13页，共66页，2023年，2月20日，星期一2.β-内酰胺类抗生素的分类碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺14第14页，共66页，2023年，2月20日，星期一3.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点β-内酰胺环：β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺基侧链。青霉素头孢菌素151615第15页，共66页，2023年，2月20日，星期一立体化学：β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。环上取代基的立体化学标位用α和β符号。青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像16第16页，共66页，2023年，2月20日，星期一手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。青霉素头孢菌素17第17页，共66页，2023年，2月20日，星期一分为：天然青霉素从天然发酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶。18第18页，共66页，2023年，2月20日，星期一（一）天然青霉素青霉素G青霉素X苯乙酸羟基苯乙酸19第19页，共66页，2023年，2月20日，星期一青霉素K青霉素N青霉素V氨基己二酸.辛酸苯氧基乙酸

20第20页，共66页，2023年，2月20日，星期一青霉素钠sodiumbenzylpenicillin1.结构与命名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid21第21页，共66页，2023年，2月20日，星期一β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂进攻来源于细菌，产生药效进攻来源于其它，则失效1.结构与命名22第22页，共66页，2023年，2月20日，星期一1929发现青霉素停止研究19321938开始合作工业研究1957全合成1945获诺贝尔奖1943建抗菌素厂确定结构2.发现23第23页，共66页，2023年，2月20日，星期一24第24页，共66页，2023年，2月20日，星期一3.理化性质强酸性弱酸性碱性或酶不能口服制成粉针剂不能用葡萄糖做稀释剂静滴速度快★稳定性25第25页，共66页，2023年，2月20日，星期一强酸或二氯化汞条件：3.理化性质26第26页，共66页，2023年，2月20日，星期一3.理化性质稀酸溶液中（pH4.0）室温条件：27第27页，共66页，2023年，2月20日，星期一3.理化性质碱性条件（或酶的作用）28第28页，共66页，2023年，2月20日，星期一稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉胺青霉醛分解稳定性3.理化性质强酸性青霉酸+青霉醛酸青霉醛-CO2碱性或酶青霉酸青霉噻唑酸-CO2青霉胺、青霉醛29第29页，共66页，2023年，2月20日，星期一所有β-内酰胺类抗生素的作用机制--抑制细菌细胞壁的合成。4.作用机制30第30页，共66页，2023年，2月20日，星期一细胞壁的生物合成N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺多肽线型高聚物31第31页，共66页，2023年，2月20日，星期一结合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）黏肽转肽酶黏肽细胞壁（维持细菌胞浆高渗状态)作用机制32第32页，共66页，2023年，2月20日，星期一哺乳动物细胞无细胞壁；细菌细胞有细胞壁：

–G+的细胞壁黏肽含量比G-高；

–青霉素对G+的活性比较高—抗菌谱窄。5.临床应用及特点选择性★33第33页，共66页，2023年，2月20日，星期一临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。5.临床应用及特点34第34页，共66页，2023年，2月20日，星期一β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。

5.临床应用及特点—过敏反应35第35页，共66页，2023年，2月20日，星期一β-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。使用前皮试5.临床应用及特点—过敏反应36第36页，共66页，2023年，2月20日，星期一优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。缺点对酸不稳定：只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄：革兰氏阳性菌；产生耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性；过敏反应，严重时会死亡；体内作用时间短，每天至少注射两次，肌注疼痛。5.临床应用及特点—优缺点37第37页，共66页，2023年，2月20日，星期一5.临床应用及特点延长作用时间的方法

与丙磺舒合用能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的排泄速度，延效

羧基酯化，延长作用时间--醋甲西林38第38页，共66页，2023年，2月20日，星期一普鲁卡因青霉素苄星青霉素5.临床应用及特点延长作用时间的方法--与分子较大的胺制成难溶性盐39第39页，共66页，2023年，2月20日，星期一青霉素对酸不稳定、耐药性、抗菌谱窄的问题。半合成青霉素分类：1.耐酸青霉素2.耐酶青霉素3.广谱青霉素（二）半合成青霉素★40第40页，共66页，2023年，2月20日，星期一1.耐酸青霉素设计思路：

青霉素Vα

侧链引入的电负性的氧原子，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了羰基电子向β-内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。41第41页，共66页，2023年，2月20日，星期一设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。阿度西林azidocillin1.耐酸青霉素非奈西林phenethillin

丙匹西林propicillin42第42页，共66页，2023年，2月20日，星期一2.耐酶青霉素最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。设计思路：

43第43页，共66页，2023年，2月20日，星期一耐酶青霉素苯唑西林甲氧西林2.耐酶青霉素第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射。主要用于产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。44第44页，共66页，2023年，2月20日，星期一2.耐酶青霉素苯环对位引入卤素，可使耐酶、耐酸的性质进一步提高，并且显著地改善了药物代谢动力学性质。45第45页，共66页，2023年，2月20日，星期一3.广谱青霉素设计思路：

从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。46第46页，共66页，2023年，2月20日，星期一酰胺侧链α-位引入亲水性基团，如：-NH2、－COOH、-SO3H等，改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。

3.广谱青霉素设计思路：

47第47页，共66页，2023年，2月20日，星期一设计方法：（1）在青霉素侧链导入α—NH2（亲水性）氨苄西林钠（AmpicillinSodium）

又名：氨苄青霉素3.广谱青霉素48第48页，共66页，2023年，2月20日，星期一阿莫西林（Amoxicillin）

又名羟氨苄青霉素3.广谱青霉素本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。49第49页，共66页，2023年，2月20日，星期一酸碱两性：羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性)氨基(碱性)理化性质阿莫西林水溶液pH6时比较稳定。50第50页，共66页，2023年，2月20日，星期一理化性质阿莫西林易发生聚合反应，侧链中含游离氨基有强亲核性，易进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。51第51页，共66页，2023年，2月20日，星期一对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强.主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染.使用后易产生耐药性.临床应用阿莫西林52第52页，共66页，2023年，2月20日，星期一（2）设计-COOH、-SO3H：对G+、G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效羧苄西林磺苄西林3.广谱青霉素53第53页，共66页，2023年，2月20日，星期一3.广谱青霉素氧哌嗪青霉素耐酸耐酶前药生物利用度提高54第54页，共66页，2023年，2月20日，星期一小结（1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度，如：非萘西林（2）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯唑西林钠（3）广谱：增强极性，如阿莫西林★55第55页，共66页，2023年，2月20日，星期一构效关系56第56页，共66页，2023年，2月20日，星期一合成利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。

青霉素酰化酶酶裂解PG6-APA青霉素G（6-氨基青霉烷酸）57第57页，共66页，2023年，2月20日，星期一①酰氯法②酸酐法③DCC法N，N′-二环己碳亚胺阿莫西林合成对碱不稳定的青霉素，成盐时可通过与有机酸盐反应成盐。58第58页，共66页，2023年，2月20日，星期一PenicillinG在碱性条件下，生成()A青霉胺B青霉二酸C青霉醛D青霉醛及青霉胺E以上都不对D59第59页，共66页，2023年，2月20日，星期一下列哪一条不符合penicillinG的性质()A在室温pH4的条件下，水解生成青酶烯B在室温pH4的条件下，重排生成青霉二酸C在碱性条件下可以水解成青霉噻唑酸D在青霉素酶催化下可水解成青霉