神经精神疾病的生物化学诊断

神经精神疾病的生物化学诊断第1页，共44页，2023年，2月20日，星期一教学目标与要求掌握：神经精神疾病脑脊液蛋白质检测、酶活性测定、神经递质及其代谢产物检测常用方法和意义。熟悉：帕金森病、癫痫、卒中、精神分裂症、阿尔茨海默病等常见神经精神疾病的基本概念、生物化学变化和常用生化指标。了解：脑脊液的形成、功能、血脑屏障、神经递质的生化特点以及神经精神疾病发生的共同生化机制、基因诊断方法。2第2页，共44页，2023年，2月20日，星期一目录

概述

1常见神经精神疾病的生化变化

2生物化学指标在神经精神疾病诊治中的应用

3小结与展望

4返回总目录3第3页，共44页，2023年，2月20日，星期一第一节概述神经系统是由神经元相互联系组成的错综复杂的电－化学信号网络；多种原因导致神经系统结构和功能改变，都可能导致神经、精神疾病。4第4页，共44页，2023年，2月20日，星期一一、血脑屏障的组成与功能

1.血脑屏障的概念

在血-脑之间选择性地阻止某些物质通过的“屏障”，称为血脑屏障。

血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）脑毛细血管内皮细胞间紧密“焊接”；毛细血管内皮细胞外的基底膜是连续的；毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包绕。

2.血脑屏障的组成和特点

5第5页，共44页，2023年，2月20日，星期一

3.血脑屏障的功能

脑外伤、出血、梗死、缺氧、炎症、肿瘤等可使血脑屏障遭到破坏；血管内皮细胞的紧密连接程度破坏，局部毛细血管通透性增高，使蛋白及大分子物质、离子、细菌、病毒等通过血脑屏障进入脑组织。

4.血脑屏障受损和影响

控制血浆各种溶质选择性通透；介导血液与脑组织之间的物质交换；确保中枢神经元代谢和正常功能。

血脑屏障受损

6第6页，共44页，2023年，2月20日，星期一二、脑脊液的生成与作用

1.脑脊液的概念

2.脑脊液的生成

蛛网膜下腔

脑室脉络丛

蛛网膜粒静脉系统

脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）脑脊液是充满在各脑室、蛛网膜下腔和脊髓中央管内的无色透明液体。7第7页，共44页，2023年，2月20日，星期一3.脑脊液的功能

脑脊液的性状和成分发生改变；脑脊液的循环路径受阻，颅内压力将增高。4.脑脊液的改变

缓冲压力，保护脑组织；为脑组织提供营养，运走代谢产物；维持脑组织的渗透压及酸碱平衡；调节颅内压力。

脑脊液的变化8第8页，共44页，2023年，2月20日，星期一三、中枢神经递质与神经生长因子

1.神经递质的概念

神经元之间或神经元与靶细胞之间发挥信号传递作用的特定化学物质。

2.中枢神经递质的分类

神经递质（neurotransmitter）

胆碱类儿茶酚胺类吲哚类氨基酸类多肽类气体类9第9页，共44页，2023年，2月20日，星期一主要中枢神经递质及其功能类别代表物质主要功能胆碱类乙酰胆碱（Ach）能够与靶细胞膜上的N型、M型胆碱能受体结合，与感觉、运动、学习、记忆等多种功能有关儿茶酚胺类多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）肾上腺素(E)是交感神经节细胞与效应器之间重要的神经递质，参与记忆、觉醒、疼痛、内分泌等神经、精神活动吲哚类5-羟色胺（5-HT）集中在脑桥的中缝核群中，一般是抑制性的，但也有兴奋性的，与睡眠、痛觉、情绪和精神活动有关氨基酸类谷氨酸（Glu）、天冬氨酸、-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）前两者为兴奋性递质，与神经兴奋、精神分裂和退行性病有关；后两者为抑制性递质，与精神焦虑、镇痛、神经兴奋有关多肽类下丘脑释放激素、神经垂体激素、脑肠肽、垂体肽、阿片肽参与应激、情绪、镇痛、催眠、免疫等多种神经精神调节气体类CO、NO、H2S等作为神经递质在学习、认知、记忆和神经内分泌过程中发挥作用10第10页，共44页，2023年，2月20日，星期一

3.神经生长因子神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）是一类影响神经元生存和发育、诱导神经元分化的生物活性物质，对神经元在发育时的生长、分化，以及成年神经元的维持具有重要作用。11第11页，共44页，2023年，2月20日，星期一神经营养因子（neurotrophinfactor，NTF）是一组能促进神经细胞生长、增殖、延长其生存时间并调节神经细胞分化和形态重塑的特异性内源性信号蛋白。在神经系统发育过程中，神经纤维的生长受其环境中起营养作用的信号因子(神经生长因子)和抑制性信号因子(神经生长抑制因子)的共同调控。

4.神经营养因子12第12页，共44页，2023年，2月20日，星期一四、神经精神疾病发生的生化机制

1.神经组织的生化代谢特点

糖代谢：有氧氧化供能，磷酸戊糖途径和中间代谢活跃；蛋白质代谢：含量高，种类多，转换快，功能重要；

脂类代谢：磷脂为主，并含有较多的糖鞘脂和胆固醇，大部分在脑内合成，少量来自膳食；13第13页，共44页，2023年，2月20日，星期一核酸代谢：RNA的含量特别高，代谢速度快慢与神经系统所处功能状态相关，生长因子、生长激素等可促进更新；能量代谢：主要靠葡萄糖的氧化供能，低血糖情况下也可以利用酮体；对缺糖和缺氧均极敏感，血糖下降50%即可致昏迷，中断血流几分钟就可引起死亡；ATP的水平高，合成和利用快，以磷酸肌酸(CP)形式贮存。14第14页，共44页，2023年，2月20日，星期一2.神经变性病及其发生机制

神经变性病（neurodegenerativedisorder）

是指以神经元变性为主要病理改变的一类慢性疾病，可累及大脑、小脑、脑干和脊髓等不同部位。其特点是中枢神经系统某种或某些特定部位神经元进行性变性以至坏死，伴胞质内结构紊乱，但无炎症或异常物质堆积。神经元返回章目录15第15页，共44页，2023年，2月20日，星期一神经变性病的发病机制：基因突变；能量代谢缺陷；自由基代谢异常；核酸代谢兴奋性氨基酸释放过度；能量代谢异常钙离子通道开放。返回章目录16第16页，共44页，2023年，2月20日，星期一第二节常见神经精神疾病的生化变化常见神经精神疾病：帕金森病、癫痫、卒中、精神分裂症、阿尔兹海默病。生物化学变化：探讨神经精神疾病的生物化学机制和生化标志物。17第17页，共44页，2023年，2月20日，星期一一、帕金森病

1.概况临床特征是静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍；主要的病理和生化改变为黑质致密部广泛、进行性多巴胺能神经元变性及纹状体多巴胺的缺失。

帕金森病（Parkinsondisease，PD）氧化应激；谷氨酸毒性；线粒体功能障碍；遗传因素。

2.发病机制18第18页，共44页，2023年，2月20日，星期一多巴胺（Dopamine，DA）高香草酸（Homovanillicacid，HVA）

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）

5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）

3.生物化学变化DAHVA4.生物化学指标神经递质的代谢变化：单胺类（特别是DA）的代谢缺陷分子生物学变化：PARK1-PARK10等10个单基因与该病的发生有关。神经递质的生成19第19页，共44页，2023年，2月20日，星期一二、癫痫

1.概况由于大脑神经元异常放电引起的突发短暂性大脑功能失调，主要表现为全身强直阵挛，少数表现为短暂的呆愕、意识模糊、流口水等。癫痫(epilepsy)惊厥与脑损伤；内质网应激与脑损伤；氧化应激与线粒体损伤。

2.发病机制20第20页，共44页，2023年，2月20日，星期一髓鞘碱性蛋白（myelinbasicprotein，MBP）：

全身性癫痫发作可导致CSF和血清MBP升高，提示大脑器质性损伤和血脑屏障的破坏。MBP含量的检测可作为全身性癫痫预后评估的一项生化指标。3.生物化学指标21第21页，共44页，2023年，2月20日，星期一神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase,NSE)：

是烯醇化酶的一种,特异性存在于神经元和神经内分泌细胞中，是一种可靠的神经元损伤标志物。在严重而持久的全身性惊厥性癫痫状态后神经功能损害，测定血清或脑脊液中NSE可作为评价脑损害的生化指标。对有EEG异常的癫痫病人,可在抗癫痫治疗的随访中测定NSE值以指导治疗。22第22页，共44页，2023年，2月20日，星期一三、卒中

1.概况俗称脑中风，是一种突发性脑部循环障碍性疾病，临床上分为缺血性、出血性、高血压脑病和血管性痴呆四类。卒中（Stroke）脑组织缺血缺氧；胶质细胞破坏，髓鞘崩解；血栓形成，神经元凋亡；脑局部炎症反应和血脑屏障破坏。

2.发病机制

23第23页，共44页，2023年，2月20日，星期一基质金属蛋白酶（matrixmmetalloproteinase，MMP）D-二聚体（D-dimer，DD）细胞间粘附分子-1（intercellularadhesionmolecule1，ICAM-1)

S-100蛋白血浆C-反应蛋白3.生物化学指标24第24页，共44页，2023年，2月20日，星期一四、精神分裂症

1.概况以思维、情感、行为之间的互不协调，以及精神活动脱离现实环境为主要特征的一类常见精神病。精神分裂症(schizophrenia)

多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等中枢神经递质的代谢紊乱；神经肽和胆囊收缩素等神经内分泌紊乱；血脑屏障破坏。

2.发病机制遗传因素多巴胺受体基因5-羟色胺环境因素

心理应激躯体疾病

神经分裂症25第25页，共44页，2023年，2月20日，星期一多巴胺与多巴胺β羟化酶：

未经治疗的精神分裂症病人血浆DA代谢产物HVA升高，其HVA浓度与病人的阳性症状及治疗反应呈正相关，而精神分裂症病人外周多巴胺β羟化酶及单胺氧化酶活性降低，可能为精神疾病易感性的一种遗传标志。3.生物化学指标26第26页，共44页，2023年，2月20日，星期一5-HT和NE：

5-HT假说提出5-HT的类似物麦角酸二乙酰胺（LSD）有明显的致幻作用；NE假说指出，NE功能不足使神经系统失调，快感和意向活动减低，这可能与精神分裂的阴性症状有关。27第27页，共44页，2023年，2月20日，星期一五、阿尔兹海默病1.概况又称早老性痴呆，是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，主要临床表现为痴呆综合征，起病缓慢，病程呈进行性。多有同病家族史，病变发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失明。阿尔兹海默病(Alzheimer，sDisease,AD)免疫假说；中枢胆碱能系统功能低下假说；遗传因素；代谢失常。

2.发病机制28第28页，共44页，2023年，2月20日，星期一神经递质的变化：AD患者脑中胆碱能神经元减少或胆碱代谢紊乱，进而导致脑脊液中乙酰胆碱酯酶（AchE）活性显著降低。

β-淀粉样蛋白：β-淀粉样蛋白（β-amyloidprotein）也叫βA4蛋白，是由4042个氨基酸构成的多肽。从神经炎斑中分离的淀粉样蛋白与AD患者脑血管斑分离的β-蛋白属同系物。3.生物化学指标

返回章目录29第29页，共44页，2023年，2月20日，星期一第三节生物化学指标在神经精神疾病诊治中的应用检测标本常采用脑脊液，检测的内容多为蛋白质、酶类、神经递质和其他代谢产物，有时也检测血清或尿液中的生化物质变化。实验室生化检查是神经精神疾病诊断的重要辅助手段，为临床诊断提供一定的信息。30第30页，共44页，2023年，2月20日，星期一一、脑脊液常规生化检测1.脑脊液的一般性质

无色透明；比重1.004～1.007；蛋白质含量200～400mg/L；葡萄糖含量2.5～4.4mmol/L；除含有较血浆多的镁和氯外，其他离子成分均比血浆低；分泌速度为0.3～0.4ml/min，每天产生约600～700ml，每天的转换率为4～5次。31第31页，共44页，2023年，2月20日，星期一表21-2脑脊液常规生化检查内容和临床意义检测项目检测方法参考值范围临床意义总蛋白双缩脲法成人150450mg/L增高：脑炎、外伤、肿瘤等降低：甲亢、颅内压升高β2-微球蛋白（β2-MG）RIA(1.153.7)mg/L增高：中枢神经系统感染、肿瘤、自身免疫病髓鞘碱性蛋白（MBP）RIA、ELISA

4g/L增高：多发性硬化症、神经性梅毒、脑血管意外、脑外伤葡萄糖葡萄糖氧化酶法婴儿：3.95.0mmol/L儿童：3.14.4mmol/1成人：2.54.4mmol/L升高：糖尿病，血性脑脊液，脑干急性外伤或中毒降低：细菌感染、真菌感染、脑膜癌、恶性肿瘤氯化物电极分析法婴儿：110122mmol/L儿童：111123mmol/L成人：118130mmol/L降低：细菌性感染，血氯降低升高：慢性肾功能不全、肾炎、尿毒症乳酸分光光度法1.02.8mmol/L升高：化脓性或结核性脑膜炎、脑血流量明显减少32第32页，共44页，2023年，2月20日，星期一2.脑脊液总蛋白检查

不同部位CSF的蛋白含量不同，腰池液为（150450）mg/L，脑池液为（100250）mg/L，脑室为（50150）mg/L；

CSF蛋白总量随年龄增长而增加，但新生儿较高，为1g/L，早产儿可高达2g/L。CSF蛋白质定量方法有双缩脲法、考马斯亮蓝法、邻苯三酚红钼络合法等；正常成人超过450mg/L，一般是病理性的增高。脑膜炎、脑炎、脑脊液循环梗阻、脑软化、肿瘤、退行性病变等，脑脊液蛋白均可增加。33第33页，共44页，2023年，2月20日，星期一

3.蛋白指数

白蛋白指数=CSF白蛋白mg/L血清白蛋白g/LIgG和白蛋白比率=免疫球蛋白指数CSFIgGmg/L×血清白蛋白g/LCSF中白蛋白mg/L×血清IgGg/LCSF中IgG

mg/L

CSF中白蛋白mg/L反映血脑屏障功能指数<9时，血脑屏障无损害；指数914，有轻度损害；指数1530，有中度损害；指数31100，严重损害；指数>100，表明屏障完全崩溃。

诊断脱髓鞘疾病反映鞘内IgG合成=34第34页，共44页，2023年，2月20日，星期一

4.脑脊液蛋白电泳表21-3脑脊液蛋白电泳组分及其变化的临床意义一、脑脊液常规生化检测蛋白组分脑脊液（%）血清（%）临床意义前清蛋白2%6%微量增高：帕金森病、脑外伤、脑积水、脑萎缩等降低：脑膜炎及其他脑内炎症清蛋白44%62%56%增高：脑肿瘤、椎管阻塞、脑出血、脑梗塞降低：脑外伤1-球蛋白4%8%4.5%增高：脑膜炎、脊髓灰质炎2-球蛋白5%11%9.5%增高：脑肿瘤降低：脑外伤急性期-球蛋白13%26%12%增高：肌萎缩和帕金森病等退行性病变-球蛋白6%13%18%增高：感染、多发性硬化、脱髓鞘疾病、癫痫35第35页，共44页，2023年，2月20日，星期一

5.特异性蛋白检测

β-淀粉样蛋白及β-淀粉样蛋白前体；髓鞘碱性蛋白：含量增高是急性脑实质损伤和脱髓鞘改变的特异性生化指标。脑白质损害，尤其是多发性硬化病人增高；胶质纤维酸性蛋白：含量升高可见于脑星形细胞病、Alzheimer型痴呆、神经胶质瘤及海绵状脑病等；36第36页，共44页，2023年，2月20日，星期一

S100蛋白：脑出血、脊髓压迫症、Alzheimer’s疾病、缺血性脑血管病、经肿瘤、病毒性脑炎及多发性硬化病人该蛋白增高；寡克隆区带：是检测中枢神经系统亚急性、慢性炎性病变鞘内免疫球蛋白合成的最可靠指标。37第37页，共44页，2023年，2月20日，星期一二、脑脊液酶类检测

1.常规酶类的测定

转氨酶(ALT、AST)乳酸脱氢酶(LDH)溶菌酶(Lysozyme)核糖核酸酶（RNase）胆碱酯酶(AchE)多巴胺--羟化酶(DH)酸性磷酸酶(ACP)38第38页，共44页，2023年，2月20日，星期一

2.特殊酶类的测定

神经元特异性烯醇化酶CSF中NSE含量的改变是神经元损伤的特异性生物化学标志，检测方法有酶活性和质量测定两种。在脑梗死、癫痫、颅内高压等中枢神经损害时，NSE含量均增加。脑型肌酸激酶同工酶CK-BB主要分布在脑内神经元，是神经损伤的另一个特异性生物化学标志，检测方法有酶活性和质量测定两种。在脑梗死、脑出血、外伤及颅内高压时可持续增高。39第39页，共44页，2023年，2月20日，星期一表21-4脑脊液中主要酶类检测的方法和意义检测酶类检测方法原理参考值范围临床意义天冬氨酸氨基转移酶(AST)动态法522U/L增高：脑梗死、脑萎缩、急性颅脑损伤、中毒性脑病、脑转移瘤肌酸激酶(CK)动态法08U/L增高：脑膜炎、脑积水、癫痫乳酸脱氢酶(LD)动态法

20U/L增高：细菌性脑膜炎LD同工酶琼脂糖电泳LD1:(27.21.1)%LD2:(27.00.9)%LD3:(23.80.8)%LD4:(17.61.5)%LD5:(2.40.8)%LD1、LD2升高为主：病毒性脑膜炎LD4、LD5升高为主：细菌性脑膜炎神经元特异性烯醇化酶(NSE)酶活性：速率法酶含量：ELISA法酶含量

10ng/ml脑梗死、脑肿瘤、癫痫和外伤时脑脊液和血清中NSE均升高40第40页，共44页，2023年，2月20