医药生物 -全球肿瘤疫苗研发进展2023

全球肿瘤疫苗研发进展近年来，随着对肿瘤免疫逃逸机制的不断了解，全球各种新型免疫疗法相继问世，其中就包括热度不断走高的肿瘤疫苗。自2010年FDA批准首个肿瘤疫苗上市以来，肿瘤疫苗显示出良好的治疗及预防效果，吸引各大药企相继投入研发。图.肿瘤免疫逃逸机制示意 (A:正常条件下机体清除肿瘤细胞机制；B:肿瘤细胞免疫逃逸机制)来源：中国药科大学学报肿瘤疫苗(tumorvaccine)作为一种新兴的免疫疗法,是将肿瘤抗原、编码肿瘤抗原的基因、免疫细胞及分子等导入体内，激活非特异性免疫应答杀灭肿瘤的方法。肿瘤细胞产生的抗原可以分为肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤非特异性抗原(TAA)。抗原呈递细胞(APCs)主要是树突状细胞(DCs)和巨噬细胞,APCs通过主要组织相容性复合体MHC-Ⅱ类分子将抗原呈递到细胞膜，激活CD4+T细胞，发生体液免疫应答；或者抗原逃逸至细胞质中，被MHC-I类分子呈递给CD8+T细胞，激活细胞免疫清除肿瘤细胞。根据功能不同，肿瘤疫苗可分为治疗性疫苗和预防性疫苗，按有效成分主要有DCs疫苗、基因疫苗、多肽疫苗三大类。DCs疫苗2010年获批的全球首款治疗晚期前列腺癌的肿瘤疫苗万名男性开具Provenge处方。治疗时通过抽取患者的外周血单核细胞体外分离出DC细胞，扩增再加入重组融合蛋白进行培养，最后回输给患者定向激活T细胞抗肿瘤活性。该重组蛋白是由肿瘤相关抗原前列腺酸性磷酸酶(PAP)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)组合而成。基因疫苗基因疫苗主要包括DNA疫苗和mRNA疫苗。虽然两者都是使用遗传物质向人体细胞传递信息并引发免疫反应，但DNA疫苗要想发挥作用，质粒DNA必须穿过细胞膜进入细胞核内，而mRNA疫苗只需穿过细胞膜进入细胞质即可，利用细胞质中的酶转录翻译为蛋白质，因此DNA疫苗产生的免疫反应较mRNA疫苗更弱。但另一方面，DNA疫苗优势是室温下更稳定且司的mRNA肿瘤疫苗BNT111(NCT04526899)，获得FDA快速通道资格，用于治疗黑色素瘤，目前处于临床二期阶段，该治疗性疫苗被外界广泛看好。多肽疫苗2019年，复星医药斥资1亿美元引进MimiVax公司开发的新型多肽肿瘤疫苗SurVaxM，于2022年9月经CDE批准启动Ⅱ期临床试验，用于治疗初诊的胶质母细胞瘤。研究发现，接种该疫苗的人的寿命大约是预期的两倍。SurVaxM可识别表达survivin蛋白的肿瘤细胞，并通过刺激患者自身的免疫反应控制肿瘤的生长和复发。Survivin蛋白与细胞生存相关，它在正常成人组织中极少能够检测到，但却在超过95%的胶质母细胞瘤及肝癌等多种肿瘤中有表达。作为天然氨基酸合成的多肽疫苗，能在产生免疫反应时分解，所以副作用很小，该款疫苗也被寄予厚望，有望成为胶质母细胞瘤脑癌患者的福音。据cortellis数据库显示，目前全球已上市及在研的肿瘤疫苗共有1686Ⅰ期阶段，271款处于临床Ⅱ期阶段，48款处于临床Ⅲ期阶段，临床前期共320款。在所有肿瘤疫苗中，治疗性疫苗数量占据绝对优势,其次是预防性疫苗；就靶点而言，HER2、MUC1、NY-ESO-1、HPVE7、HPVE6、KLK3、WT1、TERT、PSMA、KRAS、CEA是研发较集中的靶点；治疗领域中，排名前列的疾病是黑色素瘤、非小细胞肺癌、实体瘤、卵巢癌、前列腺癌等；拥有较多在研项目的企业机构是美国国家癌症研究所、默沙东、GSK、Oncotherapyscience、inoviopharmaceuticals等。表.全球已上市的肿瘤疫苗来源：cortellis数据库放眼全球，肿瘤疫苗已表现出较好的临床效果，科学家仍在积极探索联合治疗方法，比如配合免疫检查点抑制剂能产生更多特异性T细胞，发挥协同抗肿瘤效应；和化疗联用，能降低化疗药物的剂量和不良反应发生率；和靶向药物联用可通过减小肿瘤负荷及瘤内压获得更好疗效等。期待未来尽早涌现更多肿瘤疫苗疗法，为广大肿瘤患者带来希望与生机。参考文献：免疫治疗及其药物研发进展，邢续扬，王孝春，何伟，中国药科