核药学基础的学习教案

核药学基础的学习教案第1页/共65页2核药物定义：用于人体内进行医学诊断或治疗的某种特定核素及其标记的化合物或生物制剂。包括放射性药物和稳定核素药物。第2页/共65页3什么是稳定核素药物？定义：用一个或多个稳定核素标记的药物举例：葡萄糖：其中C的丰度

12C98.9%

13C1.1%13C经过同位素富集,丰度>1.1%用富集的13C合成葡萄糖，得到葡萄糖中的13C

>1.1%人体摄入富13C的葡萄糖，经过体内各种反应，呼出CO2（13C

>1.1%）用质谱仪测定,可测定13C

>1.1%的CO2的量，诊断疾病。第3页/共65页4标记化合物（labelledcompound）：化合物中某一个或多个原子或其化学基团，被其易辨认的同位素或其它易辨认的核素，或其基团所取代而得到的产物。标记包括同位素标记和非同位素标记。（放射性标记化合物）第4页/共65页5Radiographyand

nuclearmedicine第5页/共65页6体外放射性药物体内放射性药物放射性药物治疗用放射性药物诊断用放射性药物显像放射性药物非显像放射性药物放射性药物的分类第6页/共65页7核医学诊断与分析技术体内诊断体外分析PET显像相机显像SPECT显像14C

-呼气实验RIARBA核素活化分析其他示踪技术第7页/共65页8理想诊断放射性药物的特点衰变类型（纯γ，最好不要有α、β粒子）γ射线能量（体内100-300keV,体外几十keV)分支比足够高第8页/共65页9靶与非靶比足够高来源方便有效半衰期（1.5倍）第9页/共65页10第10页/共65页11第11页/共65页12GammaCameras(cont)γ照相机第12页/共65页13SPECT-使用发射GAMMA射线的短半衰期的放射性核素如99Tcm第13页/共65页14正电子发射断层扫描术（PET）用于研究体内的生理和生物化学过程。PETScannersPET扫描仪PET-CT第14页/共65页15IndustrialcyclotronMedicalCyclotron核医学PET显像使用的发射正电子的放射性核素生产，要使用医用回旋加速器。第15页/共65页16核医学治疗体内体外甲亢、甲状腺肿瘤血管支架骨疼痛缓解和骨转移癌靶向肿瘤或其他表皮核素敷贴腔道核素治疗第16页/共65页17理想治疗放射性药物的特点衰变类型（高LET）:纯–或发射,且具有较高的能量,少量,有利于定位，最近也用俄歇电子发射体治疗。最好β粒子>1MeV靶与非靶比足够高来源方便有效半衰期（1-10d）第17页/共65页18几种辐射的比较第18页/共65页19几种辐射对治疗作用的比较俄歇电子发射体治疗,可作用于细胞核而致细胞死亡；或–则适宜于药物浓聚于细胞浆或细胞表面。几个细胞直径的射程可增加细胞死亡的可能性，但粒子射程大于100个细胞直径会损伤周围正常组织，毒性增加；辐射射程短（50~90m），衰变复杂，且产生不稳定核素，核素治疗主要用–辐射；治疗肿瘤需与放疗和化疗结合，最有效。第19页/共65页20治疗用放射性药物的种类普通化合物制剂，如153Sm-EDTMP，131I-NaI，186Re-HEDP；免疫制剂，如188Re-McAb，125I-白介素等；胶体和微球，如198Au-胶体，90Y-玻璃微球，186Re-胶体等。第20页/共65页21医用放射性核素主要来源:反应堆生产加速器生产核素发生器生产第21页/共65页22第22页/共65页23MedicalCyclotron第23页/共65页24第24页/共65页25放射性核素发生器(radionuclidegenerator)定义：一种能定期从较长半衰期的放射性母体核素中分离出由它衰变而产生的较短半衰期放射性子体核素的装置。俗称“母牛”(cow)：随着母体核素的衰变，子体核素不断生长、衰变，直至达到放射性平衡。用合适的分离手段即可从母体中获得无载体的子体核素。第25页/共65页26母体和子体的关系

N1

为母体核素的原子数；N2为子体核素的原子数；λ1为母体核素的衰变常数；λ2为子体核素的衰变常数；N1λ1表示子体核素原子的生成速率；N2λ2表示子体核素原子的衰变率。第26页/共65页27

式中:N10为母体核素的初始原子数；

N20子体核素的初始原子数；

k为母体核素原子衰变为子体核素的份额。第27页/共65页28活度A和放射性核素原子数N有如下的关系：

第28页/共65页29式中,A2为子体核素的活度；A10为t=0时刻母体核素的活度；A20为t=0时刻子体核素的活度。

若A20=0,则公式可简化为:第29页/共65页30母-子体放射性平衡

长期平衡(Secularequilibrium)暂时平衡(Transientequilibrium)第30页/共65页31长期平衡(secularequilibrium)

(t1/2)1>>(t1/2)2,也就是λ2>>λ1。

当t足够长，达到长期平衡时,子体和母体的活度相同,即：

这类发生器在分离子体后，积累时间达到约为4~7个子体的半衰期时,母子体即可达到放射性平衡。第31页/共65页32暂时平衡(TransientEquilibrium）母体半衰期虽较子体半衰期长,即(t1/2)2<(t1/2)1，但又不算太长,即λ2>λ1。

99Mo－99Tcm发生器就属这种平衡,其中母体99Mo的T1/2为66.02h,子体99Tcm的T1/2为6.02h。

第32页/共65页33暂时平衡当t足够大时,且A02为0时,母子体关系式可简化为：第33页/共65页34子体核素的放射性活度达到最大值所需要的时间第34页/共65页35第35页/共65页36Daut.T1/2(h)modeofparentT1/2(h)columneluantdecay68Ga1.13β+68Ge288dAl2O3

5mmol•L-1EDTASnO21mol•L-1HCl87Srm2.8IT87Y3.35dDowex1×80.15mol•L-1NaHCO390Y64.2β-90Sr28.1aDowex1×83mmol•L-1DTPA99Tcm6.02

IT99Mo66.02hAl2O3saline113Inm1.66IT113Sn115.1dAl2O30.05mol•L-1HClSnO2orHNO3132I2.28β-(γ)132Te78hAl2O3saline188Re16.98β-(γ)188W69.4dAl2O3saline第36页/共65页37标记化合物

(labeled

compound)凡是分子中某一原子或多个原子或其化学基团被其易辨识的同位素或其他易辨识的核素，或其基团所取代而得到的产物，称之为标记化合物。这种取代过程称为标记（label）第37页/共65页38标记化合物涉及的若干基本概念同位素标记与非同位素标记定位标记与名义定位标记全标记与均匀标记双标记和多标记第38页/共65页39同位素标记与非同位素标记同位素标记：化合物中的原子被其同位素原子取代由于标记化合物的化学、物理、生物学性质不会引起显著差异，亦称理想标记，如13N-NH3，15O-H2O非同位素标记：用化合物组成以外的原子标记又称非理想标记，如131I-AFP（甲胎球蛋白），99Tcm–DTPA第39页/共65页40定位标记与名义定位标记定位标记（specificlabeling）：分子中的标记原子限定在指定的位置上，用“S”表示,如：S-[5-T]-尿嘧啶，其中95%以上3H标记在尿嘧啶分子的第五位碳原子的C-H键上。名义定位标记（nominallabeling）：标记过程中从标记方法预测，标记原子应该在某特定的位置上，而实际结果未作鉴定，或特定位置上的标记物不能肯定大于95%，用“n”表示。如：[6，7（n）-T]雌二醇，表示名义上3H标记在雌二醇的6，7

位碳原子的C-H键上。第40页/共65页41全标记与均匀标记

全标记（generallabeling）：分子中所有稳定位置上的某元素的原子都可能被标记原子所取代，机遇各不相同，不具有统计学上的均一性。用“G”表示。如：[G-T]-胆固醇，所有氢原子均可能被3H取代，但程度不同。均匀标记（uniformlabeling）：分子中的某元素所有原子均被特定核素所取代，达到统计学上的均一性，用“U”表示。如：[U-14C]-葡萄糖，标记原子均匀分布在标记化合物分子中第41页/共65页42全标记与均匀标记的特点都是非定位标记优点：可得到较高比活度，可选择方法多缺点：但不能观察分子上特定原子的行为第42页/共65页43双标记和多标记

在标记化合物内引入两种或两种以上元素的同位素原子称为双标记或多标记双标记如15NH214CH2COOH，14CH213COOH多标记如：14C3H3CH（15NH2）COOH，

14C3H314CO13COOH第43页/共65页44标记用放射性核素的选择原则：

1）得到所需的标记化合物；

2）得到预期的研究结果；

3）核素的理化性质和核性质合适；

4）标记、测量、纯化方法容易；

5）价格、实验周期、核素和杂质的毒性等；

6）标记物的比活度第44页/共65页45放射性标记化合物的制备方法化学合成法（chemicalsynthesismethod）生物合成法（biosynthesismethod）同位素交换法（isotopeexchangemethod）

金属络合物法(metalcomplexmethod)其他标记方法第45页/共65页46化学合成法通过化学反应将放射性核素引入化合物中，可用来进行定位标记，但合成步骤较多。化学合成标记法又可分为：逐步合成法加成法取代法间接标记法

第46页/共65页47逐步合成法用最简单的含放射性核素的化合物按预定合成路线逐步合成复杂的有机化合物；优点：反应易控制，有较好的重复性；收率、比活度、化学纯度、放射化学纯度高；缺点：制备复杂化合物时，步骤多，副反应产物多，纯化困难。第47页/共65页48第48页/共65页49加成法用具有双键或三键的不饱和有机化合物作前体加成反应放射性核素标记到前体上。3H和碘标记常用此法。如：在有催化剂的条件下，从烯烃得到氚标记物：

RCH=CH2+T2RCHTCH2T有些化合物可脱氢，制备不饱和前体，再加氚，得到所需标记物不饱和前体用[T]-LiAlH4、NaBH4等还原剂反应，把氚标记到特定的位置上。第49页/共65页取代法有机化合物分子中的原子或原子团被放射性核素或其原子团取代，得到相应的标记化合物。3H和碘标记常用此法。卤素原子X易被氢原子取代，发生卤氚置换反应可标记各种嘌呤、嘧啶和氨基酸类化合物。第50页/共65页取代法-碘标记在有氧化剂存在时，有机物中的氢容易和碘发生取代反应，通过氢碘置换标记目的。反应通式为：常用的氧化剂有：H2O2，氯胺-T（Ch-T），乳过氧化物酶（LPO），氯甘脲（Iodogen）等。第51页/共65页I**NaI氧化反应蛋白质的碘标记反应酪氨酸残基的羟基邻位发生碘化反应第52页/共65页53间接标记法当有机化合物用上述直接方法难以标记或标记后对化合物损伤较大时，用间接标记法。常用于没有酪氨酸残基或酪氨酸残基不在易标记位置上的多肽类物质的标记。多用于金属放射性核素的标记第53页/共65页54先标记后偶联把放射性核素先标记在某种易与欲标记物反应的试剂上，然后再与欲标记物偶联应用：无酪氨酸、组氨酸或色氨酸残基暴露的多肽、蛋白类化合物的标记多肽类化合物的碘标记（Bolton-Hunter碘标记法）第54页/共65页55先偶联后标记先把某种双功能螯合剂结合到欲标记分子上，再将放射性核素标记到此螯合剂上，由此形成稳定的放射性标记复合物。应用：常用于多肽、蛋白类物质的金属放射性核素标记111In-McAb第55页/共65页562.生物合成法全生物合成法酶促合成法是利用动物、植物、微生物是的生理代谢过程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物的。应用：合成具有生物活性的放射性核素标记的激素、蛋白质、糖等化合物第56页/共65页57