临床执业医师资格考试资料：药理学1

药理学概论

一、药理学的性质与任务

（一）基本概念

1）药物（drug）：是可以改变或查明机体生理功能及病理状态，可用以预防、诊断及治疗疾病的化学物质。

2）毒物：是指在较小剂量即对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。

3）药理学：研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理。

·研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化——药效动力学

·研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理——药代动力学

4）药理学是以生理学、生化学、病理学、病理生理学、免疫学、分子生物学等为基础，为防治疾病、合理用药提供基本理论、基本知识和科学的思维方法。是基础医学与临床医学、医学与药学、药学与化学的桥梁。

（二）药理学的任务是：

1）阐明药物作用及其机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供理论依据；

2）开发新药、发现药物新用途；

3）为其它生命科学的研究提供重要的科学依据和研究方法。

（三）药理学的实验方法：

现代药理学研究越来越依赖于基础学科的前沿知识，如基础工程、分子药物配体理论等。常用药理学实验方法有整体与离体功能检测法、行为学实验方法、形态学方法、生物检定法、电生理学方法、生物化学和分子生物方法、免疫学方法及化学分析方法等。

根据实验的不同，药理学的实验方法又分为：

1）实验药理学方法：以健康动物（包括清醒动物和麻醉动物）和正常器官、组织、细胞、亚细胞、受体分子和离子通道等为对象，进行药物效应动力学和药物代谢动力学的研究。实验药理学方法对于分析药物作用、作用机制及药物代谢动力学的过程具有重要意义；

2）实验治疗学方法：是以病理模型动物或组织器官为实验对象，观察药物治疗作用的一种方法。

3）临床药理学方法：以健康志愿者或病人为对象，研究药物的药效学、药动学和药物的不良反应，并对药物的疗效和安全性进行评价，促进新药开发，推动药物治疗学发展，确保合理用药。

第一章药物效应动力学

第一节药物的基本作用

一、药物作用与药理效应

1.药物作用（drugaction）：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因。

2.药理效应（pharmacologicaleffect）：是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性（selectivity）。因此，药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高称为兴奋（excitation）、亢进（augmentation），功能的降低称为抑制（inhibition）、麻痹（paralysis）。过度兴奋转入衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。

3.药理效应与治疗效果，后者简称疗效（therapeuticeffect）并非同义词

4.药物效应的两重性：药物既能治病也能致病。

二、治疗效果

1.对因治疗（etiologicaltreatment）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。

2.对症治疗（symptomatictreatment）：用药目的在于改善症状称为对症治疗，或称治标。对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。

三、不良反应

定义：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。

少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病（druginduceddisease），例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等。

1.副反应（sidereaction）：由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，将会引起口干、心悸、便秘等副反应。副反应是在常用剂量下发生的，一般不太严重，但是难以避免的。

2.毒性反应（toxicreaction）：指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重，但是可以预知也是应该避免发生的不良反应。

·急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能

·慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能；致癌（carcinogenesis）、致畸胎（teratogenesis）、致突变（mutagenesis）三致反应也属于慢性毒性范畴。

3.后遗效应（residualeffect）：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

4.停药反应（withdrawalreaction）：突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应（reboundreaction）。

5.变态反应（allergicreaction）：是一类免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应（hypersensitivereaction）。常见于过敏体质病人。

临床表现各药不同，各人也不同。反应性质与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大，与剂量也无关，临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。

6.特异质反应（idiosyncrasy）：少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药救治可能有效。

第二节药物剂量与效应关系

·剂量-效应关系（dose-effectrela-tion-ship）:药理效应与剂量在一定范围内成比例。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系（concentration-effectrelationship）。

用效应强弱为纵座标、药物浓度为横座标作图，得直方双曲线（rectangularhyperbola）。如将药物浓度改用对数值作图，则呈典型的对称S型曲线，这就是通常所讲的量效曲线。

·量反应（gradedresponse）：药理效应强弱呈连续增减的量变。

·质反应（all-or-noneresponse或quantalresponse）：药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。用累加阳性率的对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型量效曲线（图2-2）。

图2－2质反应的频数分布曲线和累加量效曲线

频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况

（常态分布）；累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线

从上述两种量效曲线可以看出下列几个特定位点：

·最小有效浓度（minimumeffectiveconcentration）：即刚能引起效应的阈浓度（thresholdconcentration）。

·效能：随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加浓度或剂量而其效应不再继续增加，这一药理效应的极限称为最大效应。（maximumefficacy），

·半数有效量（medianeffectivedose）：能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量,分别用半数有效浓度（EC50）及半数有效剂量（ED50）表示。

如果效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度（LC50）、半数致死剂量（LD50）表示。

·药物效应强度（potency）：指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。

药物的效能与效应强度含意完全不同，二者并不平行。例如利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较,氢氯噻嗪的效应强度大于呋塞米，而后者的效能大于前者（图2-3）。

·治疗指数（therapeuticindex）：TD50/ED50或TC50/EC50的比值称为是药物的安全性指标。治疗指数为4的药物相对较治疗指数为2的药物安全。由于TD与ED两条量曲线的首尾可能重叠，即ED95可能大于TD5，就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数病人中毒，因此不能认为治疗指数为4的药物是安全的。还由于该指标所指的药物效应及毒性反应性质不明确，这一安全指标并不可靠。

·在动物实验常用LD50/ED50作为治疗指数，性质相似。

·较好的药物安全性指标是ED95～TD5之间的距离，称为安全范围（marginofsafety），其值越大越安全。药物的安全性与药物剂量（或浓度）有关，因此如果将ED与TD两条量效曲线同时画出并加以比较则比较具体（图2-4）。

图2－4药物的安全性指标：治疗指数及安全范围

A药的治疗指数比B药大，A药与C药的治疗指数相等，但A药的安全范围较大，C药的治疗指数比B药大，而安全范围无区别。

○有效量的量效关系△中毒量的量效关系●有效百分数减中毒百分数

第三节药物与受体

一、概念：

1.受体（receptor）：细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。

2.受体具有如下特性：

1）灵敏性：受体只需很低浓度的配体结合就能产生显著的效应

2）高度特异性：引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同。

3）饱和性：受体数目是一定的，因此，配体与受体结合的剂量反应曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竟争现象。

4）可逆性：配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢物。

5）多样性：同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化之中。

3.药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还要有内在活性（intrinsicactivity）,后者用α表示，0≤α≤100%。两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱；当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。

二、作用于受体的药物分类

1.受体激动药（L）：对相应受体既有亲和力，又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。α达100%。

2.受体拮抗药（I）：虽然也有较强的亲和力，但缺乏内在活性，α=0，本身不能引起效应，却占据一定量受体，拮抗激动药的作用。

3.竞争性拮抗药（competitiveantagonist）：能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的。在实验中如果L与I同时存在则[RT]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基本公式并加推导得

4.部分激动药（partialagonist）：和R结合的亲和力不小，但内在活性有限，α<100%，量效曲线高度（Emax）较低。

与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到Emax时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争R而呈拮抗关系，此时激动药必需增大浓度方可达到其最大效能。

第一节吸收

药物的吸收（absorption）是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程。

多数药物按简单扩散（simplediffusion）物理机制进入体内。扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。

药物多是弱酸性或弱碱性有机化合物，其离子化程度受其pKa（酸性药物解离常数的负对数值）及其所在溶液的pH而定，这是影响药物跨膜被动转运，吸收分布排泄的一个可变因素。

按Handerson-Hasselbalch公式：

弱酸性药物

当PH=pKa时，

弱碱性药物

当Ph=pKa时，

二、给药方式

1.胃肠道给药口服（peros）给药是最常用的给药途径。小肠内pH接近中性，粘膜吸收面广，缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会，是主要吸收部位。

首关效应：药物吸收后通过门静脉进入肝脏。有些药物首次通过肝脏就发生转化，减少进入体循环量，叫做首关消除（firstpasselimination）。

2.注射给药

1）静脉注射（intravenous,iv）可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。肌肉注射（intramuscular,im）及皮下注射（subcutaneous,sc）药物也可全部吸收，一般较口服快。

2）动脉注射（intra-arterial,ia）可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。

3.呼吸道给药肺泡表面积大（达200m2），与血液只隔肺泡上皮及毛细管内皮各一层，而且血流量大，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速，气体及挥发性药物（如全身麻醉药）可直接进入肺泡。

4.经皮（transdermal）给药除汗腺外，皮肤不透水，但脂溶性药物可以缓慢通透。

第二节分布

一、药物进入循环后首先与血浆蛋白结合（plasmaproteinbinding）。酸性药物多与清蛋白结合，碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合，还有少数药物与球蛋白结合。

二、血脑屏障（blood-brainbarrier）：在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。

治疗脑病可以选用极性低的脂溶性药物。

三、胎盘屏障（placentabarrier）：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。

应该注意的是，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。

第三节生物转化

一、药物，作为外来活性物质（xenobiotic），机体首先要将之灭活，同时还要促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物，在排泄过程中易被再吸收，不易消除。体内药物主要在肝脏生物转化（biotransformation）而失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除（elimination）。

二、生物转化分两步进行，第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合。第一步反应使多数药物灭活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。第二步与体内物质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。

三、生物转化的第二步反应是结合。多数经过氧化反应的药物再经肝微粒体的葡萄糖醛酸转移酶作用与葡萄糖醛酸结合。有些药物还能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。这些结合反应都需要供体参加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供体

第四节排泄

药物在体内最后的过程是排泄（excretion），肾脏是主要排泄器官。

·药物可自胆汁排泄

·肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。

第五节体内药量变化的时间过程

·体内药量随时间的变化而变化的过程叫时量关系，形成的曲线为药时曲线。

·曲线在峰值浓度（peakconcentration,Cmax）时吸收速度与消除速度相等。

·从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间（peaktime,Tpeak）,

·血药浓度下降一半的时间称为消除半衰期（eliminationhalf-lifetime）。

·血药浓度超过有效浓度（低于中毒浓度）的时间称为有效期（effectiveperoid）。

曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）与吸收入体循环的药量成比例，反映进入体循环药物的相对量。

生物利用度

·概念：生物利用度（bioavailability）是指经过肝脏首关消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度，用F表示：，A为进入体循环的药量，D为服药剂量。

·绝对口服生物利用度

·相对生物利用度：，

生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标。

第六节药物消除动力学

·从生理学看，体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。为了说明药动学基本概念及规律现假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡（一室模型）。问题虽然被简单化，但所得理论公式不失为临床应用提供了基本规律。

·按此假设条件，药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：。C为血药浓度，常用血浆药物浓度。k为常数，t为时间。

·式中n=0时为零级动力学（zero-orderkinetics）,n=1时为一级动力学（first-orderkinetics），药物吸收时C（或A）为正值，消除时C（或A）为负值。

一、零级消除动力学（零级速率过程）

当n=0时，（为了和一级动力学中消除速率常数区别，用K代k）。

将上式积分得：，为初始血药浓度，为t时的血药浓度。

以C为纵座标、t为横座标作图呈直线（图3-6），斜率为k。

当时，即体内血浆浓度下降一半（或体内药量减少一半）时，t为药物消除半衰期（half-lifetime,）。按公式

二、一级消除动力学（一级速率过程）

当n=1时，，式中k用ke表示消除速率常数（eliminationrateconstant）。将上式积分得

,取自然对数

换算成常用对数

当时，t为药物半衰期（）

·按一级动力学消除的药物半衰期与C高低无关，是恒定值。

·体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。

·消除速率常数（ke）的单位是align="absmiddle"，它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。

·绝大多数药物都按一级动力学消除。

·这些药物在体内经过5个半衰期后体内药物基本上消除完全。

如果每隔一个给药一次（），则体内药量（或血药浓度）逐渐累积，经过5个后，消除速度与给药速度相等，达到稳态（steadystate）：

练习题

一、选择题（单选）

1.药动学研究的是：

A.药物作用的动态规律

B.药物作用的动能来源

C.药物在体内的变化

D.药物在体内转运、生物转化及血药浓度随时间变化的规律

E.药物作用强度随剂量、时间变化的消长规律

答案：D

【答疑编号：30020101针对该题提问】

2.药效学研究的是：

A.药物在体内的过程

B.药物对机体的作用及其作用机理

C.影响药物疗效的因素

D.药物的作用机理

E.药物的临床效果

答案：B

【答疑编号：30020102针对该题提问】

3.药理学研究的内容是：

A.药物对机体的作用

B.药物作用的机理

C.机体对药物作用的影响

D.影响药物疗效的因素

E.药物与机体间相互作用规律

答案：E

【答疑编号：30020103针对该题提问】

4.引起药物副作用是：

A.用药量过大的原因

B.用药时间过长

C.毒物产生的药理作用

D.在治疗量下产生的与治疗目的无关的作用

E.产生变态反应

答案：D

【答疑编号：30020104针对该题提问】

5.为了维持药物的良好效应：

A.增加给药次数

B.减少给药次数

C.增加药物剂量

D.首剂加倍

E.根据半衰期确定给药间隔时间

答案：D

【答疑编号：30020105针对该题提问】

6.某药在多次应用了治疗量后，其疗效逐渐下降，可能是患者产生了：

A.耐受性

B.抗药性

C.过敏性

D.快速耐受性

E.快速抗药性

答案：A

【答疑编号：30020106针对该题提问】

7.药物产生副作用所用的剂量为：

A.LD50

B.ED50

C.极量

D.大于治疗量

E.治疗量

答案：E

【答疑编号：30020107针对该题提问】

8.某患者经一疗程链霉素后，听力下降，曾停药数周，听力仍未见恢复，这属于：

A.药物的特异质反应

B.药物的副作用

C.药物的变态反应

D.药物的急性毒性反应

E.药物的后遗反应

答案：E

【答疑编号：30020108针对该题提问】

9.最小有效量与最小中毒量的距离，决定了：

A.药物的半衰期

B.药物的安全范围

C.药物的疗效大小

D.药物的给药方案

E.药物的毒性性质

答案：B

【答疑编号：30020109针对该题提问】

10.药物的半数致死量（LD50）是指：

A.半数动物死亡的剂量

B.全部动物死亡剂量的一半

C.产生严重毒性反应的剂量

D.抗生素杀死一半细菌的剂量

E.抗寄生虫药杀死一半寄生虫的剂量

答案：A

【答疑编号：30020110针对该题提问】

11.某药按一级动力学消除（K为消除速率常数）其T1/2等于：

A.K/2.303

B.2.303/K

C.K/2

D.0.693/K

E.K/0.693

答案：D

【答疑编号：30020111针对该题提问】

12.生物利用度是指：

A.药物通过胃肠进入门脉循环中的量

B.药物吸收进入体内到作用部位的量

C.药物吸收进入体内的相对速度

D.血管外给药后，药物被机体吸收利用的量

E.血管外给药后，药物被机体吸收利用的量和速度

答案：E

【答疑编号：30020112针对该题提问】传出神经系统药理

一、概论

1.传出神经系统包括植物神经系统和运动神经系统;

2.植物神经系统（vegetativenervoussystem）也称自主神经系统（autonomicnervoussystem），主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器；

植物神经自中枢神经系统发出后，都要经过神经节中的突触，更换神经元，然后才达到效应器（effector）。因此，植物神经有节前纤维和节后纤维之分。

3.运动神经系统则支配骨骼肌。

运动神经自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达骨骼肌，因此无节前和节后纤维之分。

二、传出神经系统的递质及受体

（一）传出神经系统的递质

1.递质：当神经冲动达到神经末梢时，从末梢释放出化学传递物，称为递质（transmitter）。通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体（receptor），发生效应，从而完成神经冲动的传递过程。作用于传出神经系统的药物主要是在突触部位影响递质或受体而发挥作用。

2.传出神经突触

1）概念：突触中神经末梢与效应器细胞或次一级神经元间有一定的间隙，称突触间隙。传出神经末梢邻近间隙的细胞膜称为突触前膜；效应器或次一级神经元邻近间隙的细胞膜称为突触后膜。

2）在运动神经与骨骼肌的接头（也称终板），这个间隙约为15～20nm；终板的突触后膜有许多皱褶，其中聚集着胆碱酯酶，能迅速水解已释放的乙酰胆碱。在神经末梢内靠近突触前膜处，聚集着很多直径为20～50nm的囊泡（vesicle），囊泡内含有大量递质乙酰胆碱。

3）交感神经末梢分成许多细微的神经纤维，分布于平滑肌细胞之间。这些细微神经纤维都有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体（varicosity）。膨体中含有线粒体和囊泡等亚细胞结构，一个膨体内囊泡的数目约在1000个左右。囊泡内含有高浓度的去甲肾上腺素。

3.递质的生物合成与贮存

1）去甲肾上腺素的生物合成：在去甲肾上腺素能神经细胞体内和轴突中即开始进行，不过在此含量较少，愈到神经末梢，含量愈多，末梢内的含量约为细胞体内的3～300倍。

酪氨酸从血液进入神经元后，在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴（dopa）再经多巴脱羧酶的催化，脱羧后生成多巴胺（dopamine），后者进入囊泡中，经多巴胺β-羟化酶的催化，转变为去甲肾上腺素。

酪氨酸羟化酶的活性较低，反应速度慢，底物要求专一，当胞浆中多巴胺或游离的去甲肾上腺素浓度增高时，对该酶有反馈性抑制作用；反之，当胞浆中多巴胺或去甲肾上腺素浓度降低时，对该酶的抑制作用减弱，催化反应则加速，故这一步骤是去甲肾上腺素生物合成过程的限速因素，是调节去甲肾上腺素生物合成的重要环节。

去甲肾上腺素形成后，与ATP的嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中，避免被胞质液中的单胺氧化酶（MAO）所破坏。

2）乙酰胆碱的生物合成：主要在胆碱能神经末梢形成，与其合成有关的酶和辅酶有胆碱乙酰化酶（cholineacetylase）和乙酰辅酶A（acetylcoenzymeA）。前者在细胞体内形成并沿轴突转运至末梢，后者则在末梢线粒体内合成，须先与草酰乙酸缩合成枸橼酸盐，才能穿过线粒体膜进入胞质液中，然后在枸橼酸裂酶的催化下再形成乙酰辅酶A。胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A在胞质液内促进胆碱形成乙酰胆碱。乙酰胆碱形成后，即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。

4.递质的释放

现认为当神经冲动到达末梢时，产生除极化，引起Ca2+内流促使靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将囊泡内的递质、ATP和蛋白质等排出至突触间隙，这称为胞裂外排（exocytosis）。每一囊泡约含有1000～50000分子乙酰胆碱或约10000分子去甲肾上腺素。骨骼肌或平滑肌细胞有自发性小终板电位（miniatuseendplatepotential）或接头电位，其电位幅度有分极现象；因此提出递质的量子化释放（quantalrelease）概念。每一量子相当于一个囊泡的释放量。由于这种电位幅度很小（0.3～3.0mv），故不会引起动作电位和效应。冲动到达时，可有上百个囊泡同时外排，才引起动作电位和效应。近知嗜铬细胞胞浆中的会合素（synexin），在有Ca2+时，能融合嗜铬颗粒（相当于神经末梢的囊泡）膜与细胞膜。

5.递质作用的消失

1）乙酰胆碱作用的消失主要是被神经突触部位的胆碱酯酶水解，一般在释放后一至数毫秒之内即被此酶水解而失效。

2）去甲肾上腺素主要靠突触前膜将其摄取入神经末梢内而使作用消失；这种摄取称为摄取1（uptake1）。摄取1是一种主动的转运机制，也称胺泵（aminepump），能逆浓度梯度而摄取内及外源性去甲肾上腺素。其摄取量为释放量的75%～95%，摄取入神经末梢的去甲肾上腺素尚可进一步被摄取入囊泡，贮存起来以供下次的释放。部分未进入囊泡的去甲肾上腺素可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（mono-amineoxidase,MAO）破坏。

3）非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素，称为摄取2。此种摄取之后，即被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）和MAO所破坏；因此摄取1可称为摄取-贮存型，摄取2可称为摄取-代谢型。

此外，尚有小部分去甲肾上腺素释放后从突触间隙扩散到血液中，最后被肝、肾等的COMT和MAO所破坏。

（二）传出神经系统的受体

·受体的命名

受体的命名常根据能与之选择性地相结合的递质或药物而定。

能与乙酰胆碱结合的受体，称为胆碱受体（cholinoceptor）。由于在早期的研究中，发现位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感，故这部分受体称为毒蕈碱（muscarine）型胆碱受体（M胆碱受体）。位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感，故这些部位的受体称为烟碱（nicotine）型胆碱受体（N胆碱受体），也可将前者称为N1受体，后者称为N2受体。

近年发现M胆碱受体也有M1受体、M2受体和M3受体之分。M1受体主要分布于神经节细胞和腺体细胞，哌仑西平能选择性地阻断之；M2受体似主要分布于心脏；M3受体似主要分布于平滑肌和腺体细胞。哌仑西平对M2和M3受体的亲和力较低，阿托品对三种M受体都能阻断。

·能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体（adrenoceptor）。肾上腺素受体又可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。β受体又分为β1受体和β2受体两种亚型，例如心脏的β受体主要为β1受体，支气管和血管平滑肌的β受体主要为β2受体。

二、传出神经按递质的分类

一般都根据所释放递质的不同，将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经两大类。

（一）胆碱能神经（cholinergicnerve）能合成Ach，兴奋时从末梢释放Ach。

1.全部交感神经和副交感神经的节前纤维；

2.运动神经；

3.全部副交感神经的节后纤维；

4.极少数交感神经节后纤如支配汗腺的分泌神经和骨骼肌的血管舒张神经。

（二）去甲肾上腺素能神经（noradrenergicnerve）能合成NA，兴奋时能释放NA。

几乎全部交感神经节后纤维都属此类。

·多数器官都接受上述两大类传出神经的双重支配。

·去甲肾上腺素能神经兴奋时（相当于递质去甲肾上腺素的作用），可见心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能变化，有利于机体适应环境的急聚变化。

·胆碱能神经兴奋时（相当于递质乙酰胆碱作用），节前与节后纤维的功能有所不同，当节后纤维兴奋时，基本上表现与上述相反的作用，有利于机体进行休整和积蓄能量。当节前纤维兴奋时，可引起神经节兴奋和肾上腺髓质分泌的增加。

三、传出神经系统药物的基本作用

（一）直接作用于受体

·许多传出神经系统药物能直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合。

·结合后，如果产生与递质相似的作用，就称激动药。

·如果结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，相反，却能妨碍递质与受体的结合，从而阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，就称为阻断药（blocker）；对激动药而言，可称拮抗药。

由于胆碱受体分为M和N两型，肾上腺素受体也有α和β两型。因此，选择性地作用于不同型受体的激动药和阻断药也具有相应的分类。

（二）影响递质

1.影响递质的生物合成：直接影响递质生物合成的药物较少，且无临床应用价值，仅作药理学研究的工具药。

2.影响递质的转化：如乙酰胆碱的灭活主要是被胆碱酯酶水解。因此，抗胆碱酯酶药就能妨碍乙酰胆碱的水解，提高其浓度，产生效应。

去甲肾上腺素作用的消失与乙酰胆碱不同，它主要靠突触前膜的摄取，因此现有的MAO抑制药或COMT抑制药并不能成为理想的外周拟肾上腺素药。

3.影响递质的转运和贮存药物：可通过促进递质的释放而发挥递质样作用。例如麻黄碱促进去甲肾上腺素的释放、氨甲酰胆碱促进乙酰胆碱的释放而发挥作用，虽然它们同时尚有直接与受体结合的作用。

4.药物也可通过影响递质在神经末梢的贮存而发挥作用。例如利血平抑制神经末梢囊泡对去甲肾上腺素的摄取，使囊泡内去甲肾上腺素逐渐减少以至耗竭，从而表现为拮抗去甲肾上腺素能神经的作用。

第三章胆碱受体激动药

胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists）与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：①M，N胆碱受体激动药；②M胆碱受体激动药；③N胆碱受体激动药。

第一节M，N胆碱受体激动药

本类药物既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的M胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的N胆碱受体。

乙酰胆碱

·乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。由于作用十分广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。

【药理作用】

1.M样作用静脉注射小剂量Ach即能激动M胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。舒张血管可能是激动血管内皮细胞的M受体，使内皮细胞释放依赖性舒张因子（endothelium-dependentrelaxingfactor,EDRF,现多认为EDRF即是一氧化氮（NO））所致。

2.N样作用剂量稍大时，Ach也能激动N胆碱受体，产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的作用。还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织（此组织在胚胎发育中与交感神经节的来源相同，受交感神经节前纤维支配），使之释放肾上腺素。

许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的，通常是其中一种占优势。例如，在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。

故在大剂量Ach作用下，全部神经节（具N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋转入抑制。

氨甲酰胆碱

氨甲酰胆碱（carbamylcholine,carbachol）的化学结构和作用都与Ach相似，能直接激动M和N受体，也可能促进胆碱能神经末梢释放Ach而发挥间接作用。可用于手术后腹气胀和尿潴留。副作用较多，加以阿托品对它的解毒效果差，故目前主要局部滴眼用于治疗青光眼，引起缩瞳以降低眼内压。

第二节M胆碱受体激动药

毛果芸香碱

又名匹鲁卡品pilocarpine）是从毛果芸香属（pilocarpus属）植物中提出的生物碱，基水溶液稳定，也能人工合成。

【药理作用】

能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。

1.眼：滴眼后能引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用：

（1）缩瞳：虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感神经纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，可激动瞳孔活约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。

（2）降低眼内压：房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入血流（图6-1，6-2）。毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。

（3）调节痉挛.：使晶状体聚焦，适合于视近物的过程，称为调节。眼睛的调节主要取决于晶状体的曲度变化。晶状体囊富有弹性，使晶状体有略呈球形的倾向，但由于睫状小带（悬韧带）向外缘的牵拉，通常使晶状体维持于比较扁平的状态。睫状小带又受睫状肌控制，睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以胆碱能神经（动眼神经）支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或用拟胆碱药如毛果芸香碱时使环状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只适合于视近物，而看远物则难以使其清晰地成像于视网膜上；故看近物清楚，看远物模糊。拟胆碱药的这种作用称为调节痉挛。

2.腺体：吸收后能激动腺体的M胆碱受体，汗腺和唾液腺分泌增加最明显。

【临床应用】

临床上主要局部用于治疗青光眼。

1、青光眼眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）患者前房角狭窄，眼内压增高。毛果芸香碱能使眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼症状。

毛果芸香碱也适用于开角青光眼（慢性单纯性青光眼）的治疗。这种青光眼无前房角狭窄和闭塞情况，而是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。毛果芸香碱可能的通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降。

常用1%～2%溶液滴眼，用后30～40分钟缩瞳作用达高峰，降低眼内压作用可维持4～8小时，调节痉挛作用在2小时左右消失。滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔，因吸收而产生副作用。

2.虹膜炎与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。

氨甲酰甲胆碱

氨甲酰胆碱（carbamylmethylcholine）又名乌拉胆碱（urecholine）为M受体激动药，对胃肠道及膀胱平滑肌作用的选择性最高。用于手术后腹气胀和尿潴留

第三节N胆碱受体激动药

烟碱（nicotine）是N胆碱受体激动药的代表，它是烟叶（tobacco）的重要成分。作用很复杂，既作用于N1受体，也作用于N2受体，此外，尚可作用于中枢神经系统，而且具有小剂量激动，大剂量阻断N受体的双相作用。因此无临床治疗应用价值，但为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒理中具有重要意义。

第一节易逆性抗胆碱酯酶药

一、药理作用

1）眼本类药物结膜用药时所产生的作用为结膜充血，虹膜边缘的瞳孔括约肌收缩而引起缩瞳和睫状肌收缩而引起调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用，可使眼房水回流，从而使升高的眼内压降低。

2）胃肠不同药物对胃肠平滑肌作用不同。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用。支配胃的双侧迷走神经被切断后，新斯的明上述作用即被减弱。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。

3）骨骼肌神经肌肉接头大多数强效抗AChE对骨骼肌的主要作用是通过抑制神经肌肉接头AChE，但也有一定的直接兴奋作用。

新斯的明有此作用，而毒扁豆碱则无。该类药可逆转由竟争性神经肌肉阻滞剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。

4）其他作用低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌，也可引起细支气管和输尿管平滑肌收缩。

二、新斯的明临床应用

1.重症肌无力其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%～90%。

皮下或肌内注射新斯的明后，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持2～4小时左右。除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。如疗效不够满意时，可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫抑制药。

2.腹气胀和尿潴留新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。

3.阵发性室上性心动过速在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。

4.可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。

第二节难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类

一、毒性作用机制

有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。

二、急性毒性

有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。

1.M样症状

（1）眼瞳孔缩小，严重中毒者几乎全部出现，但中毒早期可能并不出现。因此，缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外，可出现视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛者。

（2）腺体分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。

（3）呼吸系统支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。

（4）胃肠道由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。

（5）泌尿系统严重病倒可由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。

（6）心血管系统M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。

2.N样症状交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌运动终板的N2受体都被激动。其神经节兴奋症状在胃肠道、腺体、眼等方面，是胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动则表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

3.中枢症状有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。

第三节胆碱酯酶复活药

胆碱酯酶复活药（cholinedterasereactivators）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病倒得到解救，而且显著地缩短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类（oxime）化合物。

碘解磷定

一、药理作用

碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其带正电荷的季铵氮即与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。

此外，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。

二、解毒疗效

碘解磷定使酶复活的效果因不同有机磷酸酯类而异，例如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，而对乐果中毒则无效。因乐果中毒时所形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，几乎是不可逆的，加以乐果乳剂含有苯，可能同时有苯中毒。

碘解磷定类恢复酶活性作用对骨骼肌最为明显，能迅速制止肌束颤动；对植物神经系统功能的恢复较差。对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）似也有疗效。

由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的乙酰胆碱的作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。动物实验证明；单用碘解磷定仅能提高对氧磷（为内吸磷在体内的活性体）对小鼠致死量至2～4倍；单用阿托品时，也只提高2倍；两者合用时可提高128倍。

三、体内过程

静脉注射后在肝、肾、脾、心等器官的念量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药由肾脏排泄，部分在肝代谢。静脉注射碘解磷定后，30分钟内即有原形药物由尿中排出，6小时内约排出80%，故治疗中毒时需足量和反复给药。

四、不良反应

一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过2g时，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。偶有咽痛和其它碘反应。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酸酯类的中毒程度。

氯磷定

氯磷定（pyraloximemethylchloride,PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。特别适用于农村基层使用和初步急救。氯磷定经肾排泄也较快，生物t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。

由于氯磷定给药方便，不良反应较小，现已逐渐取代了碘解磷定。

第四节有机磷酸酯类中毒的防治

急性中毒的治疗

（1）迅速消除毒物以免继续吸收：发现中毒时，应立即将患者移出有毒场所。对经皮肤侵入的中毒者，应清洗皮肤，最好用温水和肥皂彻底清洗。经口中毒时，应首先抽出胃液和毒物，并立即以微温的2%碳酸氢钠溶液或1%食盐水反复洗胃，直至洗出液不再有有机磷农药的特殊气味为止。然后再给硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，因它在碱性溶液中可转化成敌敌畏而增加毒性。眼部染毒，可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗数分钟。

（2）积极使用解毒药须及早、足量、反复地注射阿托品

一、药理作用

阿托品（atropine）的作用机制为竞争性拮抗乙酰胆碱或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用。阿托品与M胆碱受体结合，因内在活性很小，一般不产生激动作用，却能阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动药与受体结合，结果拮抗了它们的作用。阿托品对M受体有相当高的选择性，但很大剂量或中毒剂量也有阻断神经节N1受体的作用。阿托品对各种M受体亚型的选择性较低，对M1，M2，M3受体都有阻断作用。

1.腺体阿托品因阻断M胆碱受体而抑制腺体分泌；唾液腺和汗腺最敏感，在用0.5mg阿托品时，就显著受抑制，引起口干和皮肤干燥，同时泪腺和呼吸道分泌也大为减少。较大剂量可减少胃液分泌，但对胃酸浓度影响较小，因胃酸分泌还受体液因素如胃泌素的调节，同时又因胃中HCO3-的分泌也受到抑制。

2.眼阿托品阻断M胆碱受体，因而使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹，导致畏光。这些作用在局部滴眼和全身给药时，都可出现，需要注意。

（1）扩瞳阿托品松弛瞳孔括约肌，故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势，从而扩瞳。

（2）眼内压升高由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周边缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。因此阿托品禁用于青光眼或有眼内压升高倾向者。

（3）调节麻痹阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，从而使悬韧带拉紧，使晶状体变为扁平，其折光度减低，只适于看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上，故看近物模糊不清，这一作用称为调节麻痹。

3.平滑肌阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌，松弛作用较显著。它可抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛；对膀胱逼尿肌也有解痉作用；但对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。胃肠道括约肌的反应主要取决于括约肌的机能状态。例如胃幽门括约肌痉挛时，阿托品具有松弛作用，但作用不显著和不恒定。阿托品对子宫平滑肌影响较小。

4.心脏

（1）心率治疗剂量阿托品（0.5mg）在一部分病人可使心率轻度短暂地减慢，一般每分钟减少4～8次，这可能是阿托品阻断突触前膜M1受体，从而减少突触中Ach对递质释放的抑制作用所致。较大剂量（1～2mg）则阻断窦房结起搏点的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加速，加速程度取决于迷走神经张力；在迷走神经张力高的青壮年，心率加速作用显著，如肌内注射2mg阿托品，心率可增加35～40次/分。

（2）房室传导阿托品能拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。但在心肌梗塞时，要慎用阿托品，由于其加速心率，加重心肌缺血缺氧，可能会激发室颤。

5.血管与血压治疗量阿托品对血管与血压无显著影响，这可能因许多血管缺少胆碱能神经支配。大量阿托品有解除小血管痉挛的作用，尤其以皮肤血管扩张为显著，可产生潮红温热。扩血管作用的机制未明，但与抗M胆碱作用无关，可能机体对阿托品所引起的体温升高的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接扩张血管的作用。

6.中枢神经系统较大剂量1～2mg可较度兴奋延髓和大脑，2～5mg时兴奋加强，出现焦虑不安、多言、谵安；中毒剂量（如10mg以上）常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等，也可由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹。

二、体内过程

口服吸收迅速，1小时后血药浓度即达峰值，生物处用度为50%，t1/2为4小时，作用可维持约3～4小时。吸收后很快离开血液而分布于全身组织，可透过血脑屏障，也能通过胎盘进入胎儿循环。阿托品从其它粘膜也可吸收。肌内注射后12小时内有85%～88%经尿排出，其中原形阿托品约占1/3，其余为水解和与葡萄糖醛酸结合的代谢物，在粪及其它分泌物包括乳汁中仅发现少量阿托品。

三、临床上用途

1.解除平滑肌痉挛适用于各种内脏胶痛，如胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频、尿急等，疗效较好。对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差。在治疗这两种绞痛时，常和吗啡类镇痛药合用。用阿托品治疗遗尿症，是利用其松弛膀胱逼尿肌的作用。一般用硫酸阿托品0.5～1mg皮下注射，对于轻症可口服其0.3mg的片剂，也可口服更温和的含莨菪碱颠茄酊或复方颠茄片。

2.制止腺体分泌用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生，也可用于严重的盗汗和流涎症。

3.眼科

（1）虹膜睫状体炎0.5%～1%阿托品溶液滴眼，松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休息，有利于炎症的消退；同时还可预防虹膜与晶体的粘连。

（2）检查眼底如需扩瞳，可用阿托品溶液滴眼，但因其扩瞳作用可维持1～2周，调节麻痹也可维持2～3天，视力恢复较慢，目前常以作用较短的后马托品溶液取代之。

（3）验光配眼镜滴用阿托品类可使睫状肌的调节功能充分麻痹，晶状体固定，以便正确地检验出晶状体的屈光度，但阿托品作用持续时间过长，现已少用。只有儿童验光时，仍用之。因儿童的睫状肌调节机能较强，须阿托品发挥充分的调节麻痹作用。

4.缓慢型心律失常临床上常用阿托品治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常，还可用于治疗继发于窦房结功能低下而出现的室性异位节律。

5.抗休克对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大剂量阿托品治疗，可能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。对于休克伴有心率过速或高烧者，不用阿托品。

6.解救有机磷酸酯类中毒和有些毒蕈类的中毒。四、不良反应及中毒

四、不良反应及中毒

·阿托品的作用广泛，当利用某一作用时，其它作用便成为副作用，这应预先告诉病人。

·0.5mg：轻微心率减慢，略有口干及乏汗；

·1mg：口干，心率加速，瞳孔轻度扩大；

·2mg：心悸，显著口干，瞳孔扩大，有时出现视近物模糊；

·5mg：上述症状加重，语言不清,烦躁不安,皮肤干燥发热,小便困难,肠蠕动减少；

·10mg以上：上述症状更重，脉速而弱，中枢兴奋现象严重，呼吸加快加深，出现谵安、幻觉、惊厥等。严重中毒时，可由中枢兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹等。

·阿托品的最低致死量在成人约为80～130mg,儿童约为10mg。

山莨菪碱

·山莨菪碱（anisodamine）是我国从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱。

·山莨菪碱对抗乙酰胆碱所致的平滑肌痉挛和抑制心血管的作用，与阿托品相似而稍弱;

·同时也能解除血管痉挛，改善微循环;

·但它的抑制唾液分泌和扩瞳作用则仅为阿托品的1/20～1/10;

·还因不易穿透血脑屏障，中枢兴奋作用很少。和阿托品相比，其毒性较低，解痉作用的选择性相对较高，副作用与阿托品相似。

·适用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛。青光眼禁用。

东莨菪碱

·东莨菪碱（scopolamine）对中枢神经的抑制作用较强，小剂量主要表现为镇静，较大剂量时，则致催眠作用。个别人可能出现不安、激动等类似阿托品的兴奋症状。主要用于麻醉前给药。

·此外还有抗晕动病和抗震颤麻痹的作用和用途。防晕作用可能和抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层及抑制胃肠道蠕动有关，可与苯海拉明合用以增加效果。预防性给药效果好，如已发生呕吐再用药则疗效差。也用于妊娠呕吐及放射病呕吐。

·对震颤麻痹症有缓解流涎、震颤和肌肉强直的效果，可能与其拮抗中枢神经的乙酰胆碱作用有关。

N1胆碱受体阻断药－神经节阻断药

药理作用

·N1胆碱受体阻断药（N1-cholinoceptorblockingdrugs）能选择性地与神经节细胞的N1胆碱受体结合，竞争性地阻断ACh与受体结合，使ACh不能引起神经节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药（ganglionblockingdrugs）。

·神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。例如交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管，特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果常使血压显著下降。又如在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经占优势，因此，用药后常出现便秘、扩瞳、口干和尿潴留等。

临床应用

主要用于麻醉辅助药以发挥控制性降压作用。

N2胆碱受体阻断药—骨骼肌松弛药

N2胆碱受体阻断药（N2-cholinoceptorblockingdrugs）也称骨骼肌松弛药（skeletalmuscularrelaxants），简称肌松药，阻断神经肌肉接头的N2胆碱受体，妨碍神经冲动的传递，使骨骼肌松弛，便于在较浅的麻醉下进行外科手术。

·根据其作用方式的特点，可分为除极化型和非除极化型两类。

除极化型肌松药

·这类药物与运动终板膜上的N2胆碱受体相结合，产生与乙酰胆碱相似但较持久的除极化作用，使终板不能对乙酰胆碱起反应（处于不应状态），此时神经肌肉的阻滞方式已由除极化转变为非除极化，前者Ⅰ相阻断，后者为Ⅱ相阻断，从而使骨骼肌松弛。

·除极化型肌松药（depolarizingmuscularrelaxants）的特点是：

①常先出现短时的肌束颤动。这是由于不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。

②连续用药可产生快速耐受性。

③抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用，却反能加强之。

④在临床用量时，并无神经节阻断作用。

目前临床应用的除极化型肌松药只有琥珀胆碱。

琥珀胆碱

·琥珀胆碱（succinylcholine）又称司可林（scoline），由琥珀酸和两分子胆碱组成。

药理作用

静脉注射10～30mg琥珀胆碱后，患者先出现短时间肌束颤动。一分钟内即转为松弛，约在2分钟时肌松作用最明显，在5分钟内作用消失。通常从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢。为了达到较长时间的肌松作用，可采用持续静脉滴注法。肌松作用出现时，四肢和颈部肌肉所受影响最大，而、舌、咽、喉部肌肉次之，呼吸肌无力现象不明显。

体内过程

琥珀胆碱在血液中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解，1分钟内血浆中总量的90%已被水解，其余部分在肝中被水解。首先水解成琥珀单胆碱，肌松作用大为减弱；然后又缓慢水解成为琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。仅有不到2%琥珀胆碱以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强和延长琥珀胆碱的作用。

临床应用

·静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力强，故适用于气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用于较长时手术。

·因可引起强烈的窒息感，故对清醒的患者禁用。一般继硫喷妥钠静脉注射后给药，成人短时外科手术，通常用1%～5%氯化琥珀胆碱溶液静脉注射，剂量为0.5～1.0mg/kg，为了达到长时间肌松作用，可用5%葡萄糖液配制后静脉滴注，对此药反应的个体差异较大，须按反应情况控制滴速，以达到满意的肌松程度。

不良反应及应用注意

·窒息过量致呼吸肌麻痹，用时必须备有人工呼吸机。

·肌束颤动损伤肌梭，引起肌肉酸痛甚至有形态的改变。一般3～5天自愈。眼外骨骼肌短暂地收缩，能升高眼内压，青光眼和白内障晶体摘除术患者禁用。

·血钾升高琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子，使血钾升高，故在烧伤，广泛性软组织损伤、恶性肿瘤、肾功能损害和脑血管意外的患者（一般血钾已较高），禁用琥珀胆碱，以免产生高血钾症性心跳骤停。

·其他增加腺体分泌，促进组胺释放。特异质反应尚可表现为恶性高热。

药物相互作用

·本品可在碱性溶液中分解，故不宜与硫喷妥钠混合使用；

·降低血浆假性胆碱酯酶活性的药物，可使其作用增加，如胆碱酯酶抑制剂、环磷酰胺、氮芥等抗肿瘤药、普鲁卡因、可卡因等局麻药。

·有些氨基甙类抗生素和多肽类抗生素在大剂量时，也有肌肉松弛作用，与琥珀胆碱合用时，易致呼吸麻痹，应注意。

·严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。

非除极化型肌松药

·又称竞争型肌松药（competitivemuscularrelaxants），此类药物与运动神经终板膜上的N2胆碱受体结合，能竞争性地阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。

·竞争型肌松药的作用特点是：

①在同类阻断药之间有相加作用。

②吸入性全麻药（特别如乙醚等）和氨基甙类抗生素（如链霉素）能加强和延长此类药物的肌松作用。

③与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量时可用适量的新斯的明解毒。

兼有程度不等的神经节阻断作用，可使血压下降。

筒箭毒碱

·筒箭毒碱（d-tubocurarine）是从南美洲生产的植物浸膏箭毒（curarc）中提出的生物碱，右旋体具药理活性。口服难吸收，静脉注射后3～4分钟即产生肌松作用，头颈部小肌肉首先受累；然后波及四肢、躯干和颈部的其它肌肉；继而因肋间肌松弛，出现腹式呼吸；如剂量过大，进而累及膈肌，病人可因呼吸肌麻痹而死亡。由于筒箭毒碱的作用维持时间较短，如及时进行人工呼吸，可挽救生命。同时可用新斯的明解救。

·因筒箭毒碱具有神经节阻断和促进组胺释放等作用，故可使血压短时下降、心跳减慢、支气管痉挛和唾液分泌过多。禁用于重症肌无力、支气管哮喘和严重休克患者。

·国产的氯甲左箭毒（dimethyl-L-curinedimethochloride）可供代用。

肾上腺素受体激动药（adrenoceptoragonists）与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用。它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimeticamine）

第一节去甲肾上腺素

一、药理作用:

非选择性激动α1和α2受体，与肾上腺素比较在某些器官其α作用比肾上腺素略弱，对心脏β1受体作用较弱，对β2受体几无作用。

1.血管激动血管的α1受体，使血管收缩，主要是使小动脉和小静脉收缩。皮肤、粘膜血管收缩最明显，其次是对肾脏血管的收缩作用。此外脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收缩反应。冠状血管舒张，这主要由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，从而舒张血管所致，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉流量增加。在一定情况下，也可激动血管壁的去甲肾上腺素能神经突触前α2受体，抑制递质的释放。

2.心脏作用较肾上腺素为弱，激动心脏的β1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心搏出量增加。在整体情况下，心率可由于血压升高而反射性减慢。过大剂量，心脏自动节律性增加，也会出现心律失常，但较肾上腺素少见。

3.血压小剂量滴注时由于心脏兴奋，收缩压升高，此时血管收缩作用尚不十分剧烈，故舒张压升高不多而脉压加大；较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压变小。

4.其他其他作用都不显著，对机体代谢的影响较弱，只有在大剂量时才出现血糖升高。对中枢作用也较肾上腺素为弱。

二、临床应用

1.休克目前去甲肾上腺素类血管收缩药在休克治疗中已不占主要地位，仅限于某些休克类型如早期经原性休克及药物（如氯丙嗪）中毒引起的低血压等，用去甲肾上腺素静脉滴注，使收缩压维持在12kPa左右，以保证心、脑等重要器官的血液供应。休克的关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降，故其治疗关键应是改善微循环和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。现也主张去甲肾上腺素与α受体阻断剂酚妥拉明合用以拮抗其缩血管作用，保留其β-受体效应。

2.上消化道出血取本品1～3mg,适当稀释后口服，在食道或胃内因局部作用收缩粘膜血管，产生止血效果。

三、不良反应

1.局部组织缺血环死静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或α受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管。

2.急性肾功能衰退滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量至少保持在每小时25ml以上。

第二节肾上腺素

【来源】

·肾上腺素（adrenaline,epinephrine,AD）是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素,然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶（phenylethanolamineN-methyltransferase,PNMT）的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。

·药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取，或人工合成。理化性质与NA相似。

一、药理作用

肾上腺素能激动α和β两类受体，产生较强的α型和β型作用。

1.心脏作用于心肌、传导系统和窦房结的β1受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性。对离体心肌的β作用特征是加速收缩性发展的速率（正性缩率作用，positiveklinotropiceffect）。由于心肌收缩性增加，心率加快，故心输出量增加。肾上腺