早产儿新生儿临床合理用药

早产儿新生儿临床合理用药第1页/共46页

1.早产儿及新生儿的药代动力学特点

1.1吸收：除药物理化性质外，与给药的途径密切相关1.1.1口服给药:对早产儿和早期新生儿不太适合，因为:

(l)早产儿出生后lw内几乎没有胃酸分泌，新生儿初生时胃液pH接近中性，第2天之内有短暂下降，以后再度回升至中性，所以胃内缺乏必要的酸度;(2)胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长;(3)胃食道反流常见;(4)脂肪吸收不良，对脂溶性药物的肠道吸收有影响。第2页/共46页1.早产儿及新生儿的药代动力学特点1.1.2肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药

药物吸收的多少取决于局部血液灌注和药物沉积面积早产儿和新生儿有以下不足:(l)肌肉组织少、局部血液灌注不足，特别是在缺氧、低体温或休克时;(2)由于肌肉组织少，预期注射到肌肉的药物可能进人皮下;(3)对小早产儿肌肉注射可导致局部硬结或脓肿、储库效应;(4)皮肤角质层薄，体表面积相对较大，有些药物经皮肤粘膜吸收迅速且过多，可发生中毒反应(如硼酸、类固醇激素等）第3页/共46页1.早产儿及新生儿的药代动力学特点

1.1.3静脉注射对早产儿及新生儿是最好的给药途径，但应注意:(l)最好用微量泵;(2)用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药有分别引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险。第4页/共46页1.早产儿及新生儿的药代动力学特点

1.2分布：药物从血液循环进入各种体液、器官和组织。注意以下特点:1.2.1体液因素：新生儿体液占体重的比例高(达80%)，早产儿更高，使水溶性药物在细胞外液中容易稀释，浓度较低。

1.2.2脂肪因素：新生儿脂肪含量低，早产儿仅占体重的1%一3%，足月儿占12%一15%，脂溶性药物(如地高辛)不能与之充分结合，使血中游离药物浓度升高。第5页/共46页1.早产儿及新生儿的药代动力学特点1.2.3血浆白蛋白因素：(l)与药物联结力低:新生儿尤其是早产儿血浆白蛋白产生不足，并且以胎儿白蛋白为主。在血药浓度不变的情况下，游离药物浓度增加使药性增强但半衰期缩短。对成人和年长儿是治疗范围的总血药浓度，在早产儿则可能已处于中毒范围。(2)影响联结的因素:①胆红素浓度较高，血pH值较低，降低联结，容易药物中毒。②白蛋白受体竞争，如有机阴离子药(磺胺类、吲哚美辛等)的不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疽。第6页/共46页1.早产儿及新生儿的药代动力学特点1.3代谢

药物代谢主要在肝脏进行，过程包括氧化、还原、水解和结合。早产儿及新生儿的特点:(l)新生儿肝细胞微粒体中细胞色素P-450总量仅为成人的一半，对茶碱、咖啡因、地西泮、苯巴比妥等水解清除率低，半衰期明显延长;(2)葡萄糖醛酸转移酶等活性低，氯霉素可致“灰婴综合征”，通过该途径代谢的药物还有吗啡、对乙酰氨基酚等;(3)酶诱导剂的应用，几天以后某些药物使用常规剂量，药效可能降低。第7页/共46页1.早产儿及新生儿的药代动力学特点1.4排泄药物主要从肾脏排泄，其次从肠道、胆道和肺排出。早产儿、新生儿药物排泄有以下特点:(l)肾小球和肾小管功能低，肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的40%，早产儿更低，lw后肾小球滤过率增加，出现球管不平衡现象并且持续几个月。主要从肾脏排泄的药物有抗生素、地高辛等，对早产儿及新生儿易在体内蓄积中毒，所以一般来说，日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长。<lw的新生儿尤其是早产儿应每12h给药一次，lw后改为每8h给药一次。(2)病理情况的影响:如缺氧和低血压可使肾血流量减少，注意减少剂量，延长给药间隔时间。第8页/共46页

2.血药浓度检测

(l)新生儿的药理学复杂:NICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但这类人群的常见药代动力学资料缺乏;(2)新生儿的药物毒性反应高:新生儿的药物不良反应发生率为24%，儿童及成人为6%一17%;(3)新生儿需监测的药物:治疗量与中毒量比较接近的药物(苯巴比妥、茶碱、地高辛等)，毒性较大的药物(氨基糖甙类)。第9页/共46页3.新生儿常见感染病原菌构成情况

3.1新生儿院内外细菌感染的病原菌构成情况院外感染革兰阳性球菌为主，其中革兰阳性球菌以其他葡萄球菌为主，其次是金黄色葡萄球菌、其他球菌、链球菌，。革兰阴性菌中大肠埃希菌多见，其次是克雷伯菌属、不动杆菌属、其他假单胞菌属、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷、其他革兰阴性菌。院内感染病原菌：革兰阴性菌中克雷伯菌属多见，其他有大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、不动杆菌属、其他革兰阴性菌。革兰阳性球菌中表皮葡萄球菌为主，其他次有其他葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、其他球菌、链球菌属第10页/共46页3.新生儿常见感染病原菌构成情况3.2新生儿败血症细菌构成情况

革兰阳性球菌为主占75%左右。其中其他葡萄球菌(包括表皮葡萄球菌)多见75%以上，其次是其他球菌、金黄色葡萄球菌，革兰阴性菌中克雷伯菌属占30%左右，其次是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、其他假单胞菌、阴沟肠杆菌、其他革兰阴性菌。凝固酶阴性葡萄球菌等条件致病菌仍是新生儿败血症的主要病原菌.3.3新生儿脓疱疹细菌构成情况金黄色葡萄球菌和链球菌为主。第11页/共46页3.新生儿常见感染病原菌构成情况3.4新生儿社区获得性肺炎病原菌构成情况

据报道，新生儿肺炎革兰阳性球菌为54%左右，革兰阴性菌为36.0%左右，其他细菌9.%左右(包括L型细菌7.0%)。其中革兰阳性球菌中，链球菌属40.%左右，其次是其他葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、其他球菌。革兰阴性菌中大肠埃希菌及克雷伯菌属多见，其次是铜绿假单胞菌、其他革兰阴性菌。第12页/共46页3.新生儿常见感染病原菌构成情况3.5新生儿呼吸机相关性肺炎(VAP)病原菌构成情况

资料显示，地处我国北方的北京朝阳医院新生儿(VAP)病原菌中革兰阳性菌仍有相当高的比例(近50%)，而南方的两家医院新生儿VAP病原菌革兰阴性菌70%以上。总体看来在VAP中，链球菌属和金黄色葡萄球菌是主要的革兰阳性致病菌，近年来链球菌感染比例有明显增高趋势，个别医院已达到100%。新生儿VAP的革兰阴性菌株构成较为复杂，其中以铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、大肠埃希菌为主，不动杆菌属、阴沟肠杆菌、沙雷菌属及其他革兰阴性菌也有一定比例，近年来克雷伯菌属比例呈明显上升趋势，甚至在有的医院已占绝对优势。以上菌株分布的变化应引起临床医师足够重视。第13页/共46页

4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用

4.1早产儿抗感染药物的应用4.1.1给药方法

国内外多种教科书均将早产儿不同孕龄或不同出生体重分开列出各种抗菌药物的用量和给药间隔，全部采用静脉给药。4.1.2预防性使用抗生素

非常普遍，客观上造成抗菌药物的高选择性压力，不但给当事早产儿治疗带来困难，也给整个微生态环境制造更多的耐药菌株。可用CRP等感染标志指导用药。第14页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.1.3氨苄西林

研究发现早产儿血或脑脊液中分离的大肠埃希菌，对氨苄西林的耐药率2000年达84%。美国96例新生儿败血症中已有45%对氨苄西林耐药，早产儿患者是足月儿耐药率的近2倍(50.1%:6.11%）4.1.4青霉素

在西方国家是早产儿感染的首选抗生素，因为GBS在早产儿感染相当普遍，但我国GBS对早产儿的感染尚不普遍存在.所以青霉素也不宜作为早产儿首选抗生素。第15页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.1.5喹诺酮类药

有研究报道环丙沙星的敏感率居首位达95.2%，诺氟沙星78.8%，由于普遍担心其对软骨发育的损害而限制其使用。荷兰学者对28例早产或低体重儿用环丙沙星后随访3年，对其它抗生素耐药菌株的感染有效且没有严重的副作用。Chotigeat等认为，尽管环丙沙星对于实验动物可引起软骨损害，但在儿童中罕见。Martell等对7例早产儿在新生儿期间接受氟喹诺酮治疗后随访，在生长发育方面较对照组没有统计学上的差异。所以在其他抗生素治疗无效又有药敏结果支持的细菌感染的早产儿仍可选用该类药物。第16页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.1.6静脉用丙种球蛋白（IVIG）

早产儿IgG水平与胎龄呈正相关，从母体获得的IgG多不足，加上感染时血清IgG浓度更低。IVIG中IgG浓度，直接输入可有效提高体内浓度，胎龄越小越有应用IVIG的指征。有人复习文献资料总结大约5000例早产儿和/或LBW婴儿使用IVIG后败血症及严重感染的发生率明显减少，但病死率没有明显减少，故建议尚需寻求其他预防早产儿院内感染的措施。第17页/共46页4、早产儿、新生儿抗感染药物的应用

4.2几个相关的概念：

4.2.1.抗菌药物后效应（PAE）指与抗菌药短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据第18页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.2.2几种常用抗生素的PAE青霉素类的PAE为1.4h头孢唑林的PAE为1.2h～4.5h头孢哌酮的PAE为4.6h头孢曲松的PAE为5h头孢孟多的PAE为3.9h卡那霉素的PAE为2.7h庆大霉素的PAE为3.5～4.6h妥布霉素的PAE为2.7～6.5h阿奇霉素的PAE为3.5～3.9h

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4.2.2几种常用抗生素的PAE

氟喹酮类抗菌药物的PAE为1～2h，如果血药浓度为6mg／ml时，各药的PAE可持续2～5h，各药对大肠杆菌的PAE比对金葡菌长①多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE②同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE

③PAE的长短与药物浓度呈依赖关系第20页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用

4.2.3“时间依赖型”抗生素：包括：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑定义：当4×MIC时，MIC(体外最低抑菌浓度)和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌

第21页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.2.3“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”

持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间

它已成为临床疗效的重要因素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度第22页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用

4.2.3短PAE时间依赖性抗生素：其杀菌作用主要取决于血液及组织中药物浓度超过MIC

的时间，PAE短或无，半衰期短，多为1～3h，用药方案应为短间隔，一日多次给药。如几乎所有的B内酰胺类抗生素、胺曲南等。（仅头孢曲松半衰期为8h，可一日一次给药）

4.2.3长PAE时间依赖性抗生素：

其在剂量间隔期，即使药物浓度低于MIC，该类药物仍有抗菌活性，包括碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、氯林可霉素等。第23页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用

为了延长β－内酰胺类抗生素的血药浓度，使40％以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种⑴采用延长其排出的药物泰能=亚胺培南+西司他丁艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒⑵低剂量多次给药⑶持续静脉给药⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺类抗生素⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗第24页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用

4.2.4“浓度依赖型”抗生素：包括：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素；定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10*MIC时，可以达到最大的杀菌效应；特点：⑴有首次接触效应；⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性

第25页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用

4.2.4浓度依赖性抗生素：

其杀菌作用主要取决于血药峰浓度的高低，PAE较长，用药方案是给予允许最大限度的药物浓度，给药间隔可较宽。如氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑类等。氨基糖苷类抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。第26页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用

时间与浓度依赖性药物的区分特点与分类代表药物建议药方法时间依赖抗菌药（无PAE或很短）β-内酰胺类缩短间隔，尽量延长血药浓度超过MIC的时间浓度依赖性抗菌药（有较好的PAE）氨基糖苷类氟喹诺酮类提高血液浓度，延长投药间隔时间介于时间、浓度依赖之间（有一定PAE）万古霉素、大环内酯类等介于两者之间第27页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.3常见的耐药菌种类：金葡菌与凝固酶阴性葡萄球菌产酶株与甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS）甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)

产超广谱β-内酰胺酶菌株(ESBLs)持续高产AmpC酶菌株耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌（VRE）耐青霉素肺炎链球菌（PISP+PRSP）第28页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.4新生儿败血症的抗菌药物应用4.4.1一般原则(l)临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素。全自动血培养仪细菌阳性报警时间在48h内(2)根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明确前可选择既针对G+菌又针对G-菌的抗生素，可先用两种抗生素，掌握不同地区、不同时期有不同优势的致病菌及耐药谱，经验性地选用抗生素。第29页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.4.1一般原则(3)一旦药敏结果出来，应作相应调整，尽量选用一种针对性强的抗生素;如临床疗效好，虽药敏结果不敏感，亦可暂不换药。(4)一般采用静脉注射，疗程10-14d。GBS及G-菌所致化脓性脑膜炎(简称化脑)疗程14-21d。第30页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.4.2主要针对G+菌的抗生素(1)青霉素类:

如为链球菌属(包括GBS、肺炎链球菌、D组链球菌如粪链球菌等)感染，首选青霉素G，对葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和CNS，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、派拉西林等。(2)第一、二代头孢菌素:

头孢唑啉为第一代中较好的，主要针对G+菌，对G-菌有部分作用，不易进入脑脊液;头抱拉定对G+和G一球菌作用好，对G-杆菌作用较弱。第二代中常用头孢呋辛，对G+菌比第一代稍弱，但对β内酰胺酶稳定，故对G-菌更有效。(3)万古霉素:作为二线抗G+菌抗生素，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS)。第31页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.4.3主要针对G-菌的抗生素(l)第三代头孢菌素:

对肠道杆菌有效，极易进人脑脊液，常用于G-菌引起的败血症和化脓性脑膜炎(化脑)，不宜单用，因为对金葡菌、李斯特杆菌作用较弱，对肠球菌完全耐药。常用头孢噻肟、头孢哌酮(该药不太易进人脑脊液)、头孢他啶(常用于绿脓杆菌败血症并发化脑)、头孢曲松(可作为化脑的首选抗生素，但新生儿黄疸时慎用)。第32页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.4.3主要针对G-菌的抗生素(2)哌拉西林:

对G-菌敏感及GBS均敏感，易进人脑脊液。(3)氨基糖甙类:

主要针对G-菌，对葡萄球菌作用亦较好，但进人脑脊液较差。阿米卡星因对新生儿易造成耳、肾毒性，如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度时可以慎用，不作为首选。奈替米星，耳肾毒性较小。(4)氨曲南:

为β-内酰胺类抗生素，对G-菌的作用强，对β-内酰胺酶稳定，不良反应少。第33页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.4.4针对厌氧菌

甲硝唑。4.4.5其他广谱抗生素(l)亚胺培南+西司他丁(泰能):

为新型β-内酰胺类抗生素(碳青霉烯类).对绝大多数G+及G-需氧和厌氧菌有强大杀菌作用，对产β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌活性，常作为第二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起惊厥的副作用，故不推荐用于化脓性脑膜炎。第34页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.4.5其他广谱抗生素(2)帕尼培南+倍他米隆(克倍宁):为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与泰能相同。(3)美洛培南(美平):引起惊厥的副作用较泰能低。(4)头孢吡肟(马斯平):为第四代头孢菌素，抗菌谱广，对G+及G-均敏感，对β-内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对MRS不敏感。第35页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.5新生儿抗菌药物序贯疗法

序贯疗法即在急诊期或住院期间采用静脉用药，病情稳定或出院后改为口服用药，以达到巩固疗效、清除致病菌的目的。以下为转换为口服药继续治疗的标准:(l)静脉用药至少48~72h后，感染的症状与体征改善或消失;(2)病儿未发热(腋温≦37℃)或热退后24h以上;(3)白细胞总数和分类恢复正常;(4)C反应蛋白恢复正常。新生儿期考虑序贯疗法应注意以下几点:第36页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.5.1注意药效：

因为我国新生儿败血症致病菌主要为葡萄球菌及大肠埃希菌，而美国为GBS，我国新生儿致病菌对青霉素及氨苄西林普遍耐药，但国内一些教科书仍将这两种药作为治疗新生儿败血症和新生儿感染性肺炎的首选药，已不适合当前我国的情况。应考虑选新型耐酶青霉素、万古霉素，或第一代头孢菌素联合第三代头孢菌素，或二代头孢菌素，或氨苄西林+β-内酰胺酶制剂，或喹诺酮类。第37页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.5.2选择可行序贯疗法的抗菌药物(l)青霉素类:青霉素v只适合于链球菌属感染。氨卞西林+舒巴坦、阿莫西林+舒巴坦因有β-内酰胺酶抑制剂使抗菌谱及有效率大大增加。阿莫西林十克拉维酸为口服制剂，两者序贯使用也是很好的选择。第38页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用(2)头孢菌素类:第一代头孢菌素中头孢氨卞和头孢拉定为口服制剂，G+菌感染且没有并发化脓性脑膜炎时可选用。第二代头孢菌素中头孢呋辛酯较常用，对G+菌比第一代稍弱，但对G-菌及β-内酰胺酶稳定，故对G+、G-菌均有效，口服吸收后代谢变为头孢呋辛而发挥药效，易进入脑脊液;头孢克罗新生儿也常用。第三代头孢中常有头孢克肟，抗菌谱广，抗菌活性强，对G-菌尤其对肠杆菌科细菌作用较强，对G+菌也有作用，对多种β-内酰胺酶稳定且半衰期长，但对金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌和不动杆菌属耐药。头孢布烯(先力腾)为一种新型口服第三代头孢菌素，抗菌谱和抗菌活性与头孢克肟相当。第39页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用(3)喹诺酮类:第三代喹诺酮类药物中环丙沙星，既有静脉制剂.又有口服制剂，是较为理想的用于新生儿序贯疗法的抗菌药物。(4)大环内酯类:红霉素和阿奇霉素既有静脉制剂又有口服制剂，主要针对G+菌、衣原体及支原体感染。第40页/共46页4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用4.5.3考虑口服抗菌药物的生物利用度：