新药设计与开发

新药设计与开发第1页/共163页2023/4/132第2页/共163页2023/4/133先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第3页/共163页2023/4/134先导化合物的发掘与药效几何模型的确定三、随机筛选是定向筛选的基础，没有先导化合物的发现，定向筛选就没有根据。筛选模型一、筛选模型的分类（一）体外（invitro）筛选模型（二）体内（invivo）筛选模型二、筛选原则一种模型筛选多种化合物，以增加模型的利用率；一化合物多种模型筛选，以提高筛选的正确率。第4页/共163页2023/4/135先导化合物的发掘与药效几何模型的确定三、理想的基于机理的筛选模型的条件（一）要与人类疾病相关性好；（二）实验操作简便可行，能进行大量样品筛选；（三）样品用量少，实验快速、价廉。四、生物利用度简化筛选模型使用的必要性（一）许多疾病有多种原因；（二）候选药物的药动因素；（三）候选药物的副作用只能在整体动物试验中获得。第5页/共163页2023/4/136先导化合物的发掘与药效几何模型的确定五、重组受体筛选模型六、群集筛选（massscreening）七、应用结构概念，预测药物的致癌性（一）诱变性和致癌性的预测1、直接预测致癌性；2、依赖所研究化合物的数量和信息量。（二）计算机自动化结构评估系统（CASEs）

应用诱变性鉴定用于预测致癌性，结合可获得的致癌资料，建立SAR模型，以统计学为基础。第6页/共163页2023/4/137先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的随机发现一、广泛筛选第7页/共163页2023/4/138先导化合物的发掘与药效几何模型的确定二、意外发现第8页/共163页2023/4/139第9页/共163页2023/4/1310第10页/共163页2023/4/1311先导化合物的发掘与药效几何模型的确定先导化合物的定向发掘一、动、植物和微生物中天然活性成分的分离第11页/共163页2023/4/1312先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第12页/共163页2023/4/1313第13页/共163页2023/4/1314先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第14页/共163页2023/4/1315先导化合物的发掘与药效几何模型的确定二、生命基础过程中发掘模型先导化合物（一）目前一般认为的药物作用靶点1、酶2、受体3、转运系统4、DNA和RNA5、储存系统第15页/共163页2023/4/1316先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第16页/共163页2023/4/1317先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第17页/共163页2023/4/1318先导化合物的发掘与药效几何模型的确定三、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物（一）由受体图像合理设计模型先导化合物第18页/共163页2023/4/1319第19页/共163页2023/4/1320先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第20页/共163页2023/4/1321先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（二）集合论类型衍化法第21页/共163页2023/4/1322先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第22页/共163页2023/4/1323先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第23页/共163页2023/4/1324先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第24页/共163页2023/4/1325先导化合物的发掘与药效几何模型的确定组合化学与先导化合物的发掘一、组合化学的基本原理是在固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成，原位筛选。二、组合化学的特点是用分子结构不同但反应基团相同的多种构件,以平行或交叉方式同步合成结构相关的化合物。第25页/共163页2023/4/1326第26页/共163页2023/4/1327先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第27页/共163页2023/4/1328先导化合物的发掘与药效几何模型的确定三、小分子化合物库的选择及合成的基本原则（一）库中起始化合物的选择1、优先结构：在建库前已得到以这种核心结构为基础、适合不同临床用途的强效和特效或替代药物。2、模板设计：以生物系统中重要的分子识别机制为基础，设计一种化合物作为合成的基本骨架或模板。第28页/共163页2023/4/1329先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（二）库合成的设计和开发原则1、几套不同的合成原料能合并使用，快速获得大量不同的化合物。2、化合物应表现尽可能多的功能，包括药物中常见的活性化合物。3、库合成的原料必须是商品化的或至少能随时获得。第29页/共163页2023/4/1330先导化合物的发掘与药效几何模型的确定四、组合化学技术（一）多中心合成法（HM.Geysen1985）第30页/共163页2023/4/1331先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（二）茶袋法第31页/共163页2023/4/1332先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（三）混合法（RA.Houghten1991）第32页/共163页2023/4/1333先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（四）光控组合法第33页/共163页2023/4/1334先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第34页/共163页2023/4/1335先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（五）非肽组合法1、非聚合型第35页/共163页2023/4/1336先导化合物的发掘与药效几何模型的确定2、拟肽骨架型第36页/共163页2023/4/1337先导化合物的发掘与药效几何模型的确定第37页/共163页2023/4/1338先导化合物的发掘与药效几何模型的确定（六）索引组合法第38页/共163页2023/4/1339第39页/共163页2023/4/1340生物电子等排原理与新药设计电子等排体/同电异素体（isosterism）的一般概念一、元素周期表中同族元素最外层的电子数相等，理化性质亦相似。二、广义的电子等排体：具有相同数目价电子的不同分子或原子团，不论其原子及电子总数是否相同。第40页/共163页2023/4/1341生物电子等排原理与新药设计（一）F-、ON-、NH2-、CH3–（二）—

O—、—CH2—、—NH—（三）—

N=、—CH=（四）Ne、HF、H2O、NH3（五）—CH=CH—、—S

—第41页/共163页2023/4/1342生物电子等排原理与新药设计三、狭义的电子等排体：原子数和电子总数相同，且电子排列状态也相同的不同分子或原子团。第42页/共163页2023/4/1343生物电子等排原理与新药设计生物电子等排体（bioisosterism）的发展演化过程一、生物电子等排体的提出与发展（一）化学电子等排体（Langmuir,1919）第43页/共163页2023/4/1344生物电子等排原理与新药设计（二）Grimm氢化物置换规则从周期表第Ⅳ主族起，其中任何一种元素与一个和几个氢原子结合形成的分子或原子团为假原子（pseudoatom），同一元素与不同数目的氢原子形成的假原子，具有不同的性质。但与一个氢原子结合所形成的假原子的性质与比它高一族的元素相似；与两个氢原子结合所形成的假原子的性质同较其高二族的元素相似。第44页/共163页2023/4/1345生物电子等排原理与新药设计第45页/共163页2023/4/1346生物电子等排原理与新药设计（三）Erlenmeyer条件1、外周电子层结构必须在形状、大小、极化度方面近似；2、化合物应是同晶形的或可同晶形的，一对电子等排体分子应适合于同一晶格。第46页/共163页2023/4/1347生物电子等排原理与新药设计第47页/共163页2023/4/1348生物电子等排原理与新药设计第48页/共163页2023/4/1349生物电子等排原理与新药设计（四）Hinsberg的环等价（ringequivalents）概念第49页/共163页2023/4/1350生物电子等排原理与新药设计（五）Friedman的生物电子等排体概念凡是有相似的物化性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。1、具有相同总数外层电子；2、分子大小；3、形状（键角、杂化度）；4、构象；5、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极）；6、脂水分配系数；7、pKa；8、化学反应性；9、氢键形成能力第50页/共163页2023/4/1351生物电子等排原理与新药设计生物电子等排体的分类一、经典的生物电子等排体：其取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同，在组成基团的原子数、价键、不饱和程度以及芳香性等方面极其相似。经典的生物电子等排体为Erlenmeyer条件所限定的范围，可按氢化物取代规则，分为一价的、二价的、三价的、四价的和环内等价几类第51页/共163页2023/4/1352生物电子等排原理与新药设计第52页/共163页2023/4/1353生物电子等排原理与新药设计二、非经典的生物电子等排体：其取代基和原子数可不同，也不遵循经典的生物电子等排的主体和电性规则。因保留了pKa值、静电势能、最高占有分子轨道及最低空缺分子轨道等性质，具生物活性。（一）可交换的基团（二）环与非环结构第53页/共163页2023/4/1354第54页/共163页2023/4/1355生物电子等排原理与新药设计经典的生物电子等排体在新药设计中的应用应用经典的生物电子等排体进行新药设计，所得化合物的生物活性没有规律性。以同一主族元素互换，生物活性不会发生质的变化。第55页/共163页2023/4/1356生物电子等排原理与新药设计一、一价原子或基团的取代（一）儿茶酚胺药物的酚羟基被烷基磺酰胺取代第56页/共163页2023/4/1357生物电子等排原理与新药设计（二）苯海拉明苯环上的氢被卤素取代第57页/共163页2023/4/1358生物电子等排原理与新药设计（三）丁磺酰脲的-NH2被-CH3或Cl取代（四）叶酸的-OH被-NH2取代第58页/共163页2023/4/1359生物电子等排原理与新药设计（五）巴比妥与硫巴比妥第59页/共163页2023/4/1360生物电子等排原理与新药设计二、二价原子或基团的取代（一）立体相似性借助于键角相似性第60页/共163页2023/4/1361第61页/共163页2023/4/1362生物电子等排原理与新药设计（二）酯和酰胺的电子等排性第62页/共163页2023/4/1363生物电子等排原理与新药设计（三）生物电子等排性-O-、-S-、-NH-和-CH2-的互相交换第63页/共163页2023/4/1364第64页/共163页2023/4/1365生物电子等排原理与新药设计第65页/共163页2023/4/1366生物电子等排原理与新药设计（四）芳杂环中-CH=CH-被-S-或-O-取代第66页/共163页2023/4/1367生物电子等排原理与新药设计第67页/共163页2023/4/1368第68页/共163页2023/4/1369生物电子等排原理与新药设计三、三价原子或基团的交换（一）芳环中-CH=被-N=取代第69页/共163页2023/4/1370生物电子等排原理与新药设计（二）苯环被吡啶环取代第70页/共163页2023/4/1371生物电子等排原理与新药设计（三）咪唑环电子等排体修饰第71页/共163页2023/4/1372生物电子等排原理与新药设计非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用第72页/共163页2023/4/1373生物电子等排原理与新药设计一、基团反转第73页/共163页2023/4/1374生物电子等排原理与新药设计第74页/共163页2023/4/1375生物电子等排原理与新药设计第75页/共163页2023/4/1376生物电子等排原理与新药设计二、环系的打开与关闭第76页/共163页2023/4/1377生物电子等排原理与新药设计第77页/共163页2023/4/1378生物电子等排原理与新药设计第78页/共163页2023/4/1379生物电子等排原理与新药设计第79页/共163页2023/4/1380生物电子等排原理与新药设计三、具有相似极性的基团第80页/共163页2023/4/1381生物电子等排原理与新药设计第81页/共163页2023/4/1382生物电子等排原理与新药设计第82页/共163页2023/4/1383生物电子等排原理与新药设计第83页/共163页2023/4/1384生物电子等排原理与新药设计第84页/共163页2023/4/1385生物电子等排原理与新药设计第85页/共163页2023/4/1386生物电子等排原理与新药设计第86页/共163页2023/4/1387生物电子等排原理与新药设计第87页/共163页2023/4/1388生物电子等排原理与新药设计第88页/共163页2023/4/1389生物电子等排原理与新药设计第89页/共163页2023/4/1390生物电子等排原理与新药设计MeToo药物第90页/共163页2023/4/1391生物电子等排原理与新药设计第91页/共163页2023/4/1392生物电子等排原理与新药设计第92页/共163页2023/4/1393生物电子等排原理与新药设计第93页/共163页2023/4/1394前药原理与新药设计前药原理的一般概念一、前药：一类因结构修饰后分子中的活性基团被封闭起来而本身无活性，在体内可代谢成为具有生物活性的药物。第94页/共163页2023/4/1395前药原理与新药设计二、前药原理：用化学方法把具生物活性的原药（母体药物）转变为体外无活性的衍生物，可在体内经酶解或非酶性水解释放出原药而发挥药效。第95页/共163页2023/4/1396前药原理与新药设计三、与前药体内活化有关的酶系（一）α-糜蛋白酶、胰蛋白酶和胰肽酶（二）羧基酯酶和胰酯酶四、前药设计的目的（一）主要目的1、为改变药物的物化性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用率。第96页/共163页2023/4/1397前药原理与新药设计2、提高药物对靶部位作用选择性，去除或降低毒副作用，改善药物不良性状。（二）中心问题：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并可根据机体组织中酶、受体、pH等条件差异，释放母体药物亦有差异。第97页/共163页2023/4/1398前药原理与新药设计前药原理在新药设计中的应用一、改善药物的体内动力学特性（一）主要方法1、引入亲脂性基团，促进药物吸收，在酶作用下达到缓释和长效化。2、引入保护性载体，增强药物的稳定性，提高有效血液浓度。第98页/共163页2023/4/1399前药原理与新药设计3、引入亲水性载体基团，改变给药途径和改善生物利用度。（二）促进药物吸收的前药设计1、含羧基的药物，极性大，口服吸收差。将羧基形成酯基后，改变油/水分配系数，利于肠道吸收。第99页/共163页2023/4/13100第100页/共163页2023/4/13101第101页/共163页2023/4/13102第102页/共163页2023/4/13103第103页/共163页2023/4/13104前药原理与新药设计2、含羧基的药物，也可将羧基还原成疏水性较大的醛基。第104页/共163页2023/4/13105前药原理与新药设计（三）增加溶解度，改善吸收的前药设计第105页/共163页2023/4/13106前药原理与新药设计第106页/共163页2023/4/13107前药原理与新药设计（四）延长药物作用时间的前药修饰第107页/共163页2023/4/13108前药原理与新药设计二、降低药物的毒副作用（一）利用酶系差异的前药设计第108页/共163页2023/4/13109第109页/共163页2023/4/13110前药原理与新药设计第110页/共163页2023/4/13111前药原理与新药设计（二）利用pH差异的前药设计三、掩蔽药物的不适气味第111页/共163页2023/4/13112前药原理与新药设计第112页/共163页2023/4/13113前药原理与新药设计四、改善药物在特定部位的释放第113页/共163页2023/4/13114第114页/共163页2023/4/13115前药原理与新药设计五、前药原理的其他应用（一）结构拼合原理将两种药物的结构拼合在一个分子内，以求得二者作用的联合效应。第115页/共163页2023/4/13116前药原理与新药设计第116页/共163页2023/4/13117前药原理与新药设计（二）药物潜伏化通过结构改造，屏蔽诱发不良反应的管能团，药物到达作用部位后，经代谢恢复原结构而发挥药理作用。第117页/共163页2023/4/13118前药原理与新药设计第118页/共163页2023/4/13119前药原理与新药设计靶向药物的设计一、理想的药物-载体偶联物设计要求（一）偶联物自身无药理作用（二）药物与载体间的化学键在血浆及细胞外液中稳定（三）偶联物应能通过给药部位与靶部位间的所有生物屏障（四）偶联物无毒及抗原性，载体具生物可降解性。第119页/共163页2023/4/13120前药原理与新药设计二、靶向给药系统（一）靶向制剂（TODDS）：借助载体，配体或抗体将药物通过局部给药。胃肠道或全身血液循环而选择地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。第120页/共163页2023/4/13121前药原理与新药设计（二）靶向制剂的生物学机制1、细胞生物学（1）细胞摄取第121页/共163页2023/4/13122前药原理与新药设计（2）通过上皮屏障（3）外迁毛细血管第122页/共163页2023/4/13123前药原理与新药设计（4）淋巴摄取第123页/共163页2023/4/13124前药原理与新药设计2、药效学和药动学（1）药效性的因素A、TODDS进入血浆的速率B、TODDS在治疗部位的分布C、

活性药物在治疗部位从TODDS中的释放D、TODDS和游离药物在靶位的清除第124页/共163页2023/4/13125前药原理与新药设计E、

TODDS和游离药物从治疗部位向非治疗部位的扩散或转移F、血液和淋巴液在靶位点的流动（2）药动学的因素：A、PHB、温度C、酶第125页/共163页2023/4/13126前药原理与新药设计三、靶向给药技术（一）被动靶向制剂1、依据机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具有不同的阻留性，采用脂质，类脂质，蛋白质，生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的，可被不同器官阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。

第126页/共163页2023/4/13127前药原理与新药设计50nm>微粒（纳米囊，纳米球）积集于骨髓7nm>一般被肝，脾中的巨噬细胞摄取7nm<一般被肺的最小毛细血管截留

2、剂型（1）脂质体 （2）纳米球 （3）乳剂 （4）微球第127页/共163页2023/4/13128前药原理与新药设计（二）主动靶向制剂用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向的运送到靶区浓集发挥药效。1、前体药物

活性药物经化学修饰衍生而成的，在体外药理活性差，在体内经酶或化学反应使母体药物再生而发挥治疗作用的物质（抗癌药前体药物、脑部和结肠靶向）。第128页/共163页2023/4/13129前药原理与新药设计2、修饰的药物微粒载体

药物微粒载体经修饰后可将疏水表面亲水化，可以减少或避免单核巨噬细胞系统的吞噬作用，利于靶向于肝，脾以外的组织。利用抗体修饰，可制成定向于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。修饰的脂质体/微乳/微球/纳米球

第129页/共163页2023/4/13130前药原理与新药设计（三）物理化学靶向制剂用物理化学方法将药物传输到特定部位发挥药效。磁性靶向制剂

栓塞靶向制剂热敏靶向制剂第130页/共163页2023/4/13131前药原理与新药设计四、靶向制剂的发展趋势（一）将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TODDS的重要研究思路。

如：与氮甲基四氢吡啶交联，容易透过血脑屏障与“核输入顺序”的小肽交联第131页/共163页2023/4/13132前药原理与新药设计（二）基因治疗－补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法恶性肿瘤先天性遗传病

AIDS

糖尿病心血管病第132页/共163页2023/4/13133前药原理与新药设计五、常用介导靶向药物的受体（一）无唾液酸糖蛋白受体1、ASGP-R只存在于哺乳动物肝细胞表面2、ASGP-R参与肝细胞糖摄取代谢，作用方式为受体介导细胞内吞和受体再循环3、几乎所有的肝脏疾病均可导致ASGP-R数量的降低第133页/共163页2023/4/13134NGA的合成路线第134页/共163页2023/4/13135L-02细胞与FITC-NGA结合的FCM饱和分析FITC-NGA的浓度(mg/L)平均荧光强度第135页/共163页2023/4/13136正常、损伤及BEL-7402肝细胞的比较细胞计数注a：阴性对照

b1：BEL-7402b2：损伤鼠肝细胞

b3：正常鼠肝细胞1001011021031041.021.135.81228.7第136页/共163页99mTc-NGA在小鼠体内分布第137页/共163页99mTc-NGA小鼠体内主要脏器分布曲线第138页/共163页2023/4/13139第139页/共163页2023/4/13140第140页/共163页2023/4/13141第141页/共163页2023/4/13142第142页/共163页2023/4/13143正常大鼠肝脏和心脏99mTc-NGA放射性时间曲线第143页/共163页2023/4/13144模型大鼠肝脏和心脏99mTc-NGA放射性时间曲线第144页/共163页2023/4/13145NGA靶向转移荧光蛋白基因第145页/共163页2023/4/13146前药原理与新药设计（二）肿瘤细胞表面相关性抗原（三）接触性受体六、靶向抗癌药物的设计第146页/共163页2023/4/13147前药原理与新药设计七、药物-载体的偶联方法第147页/共163页2023/4/13148抗代谢原理与新药设计抗代谢原理的一般概念一、抗代谢原理：抗代谢物与代谢底物间微小的结构改变，导致酶催化活性的抑制和代谢过程的阻断。二、利用抗代谢原理设计有效药物的背景要求：（一