原料药制备工艺研究和常见问题分析课件

前言原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点常见问题分析结语4/12/20231原料药制备工艺研究和常见问题分析前言一、原料药制备工艺在药物研发中的地位、目的、意义

原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。

主要目的：1、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药。2、为质量研究提供详细的信息。

3、提供符合工业化生产的制备工艺。4/12/20232原料药制备工艺研究和常见问题分析前言二、目前国内原料制备存在的主要问题：

1、批准的工艺不生产。2、生产的工艺不是原审评的工艺。

主要原因：（1）小试工艺的研究工作不完整，重现性不好。(2)缺少中试工艺研究或中试工艺的研究不仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产工艺的重要环节。4/12/20233原料药制备工艺研究和常见问题分析

前言三、讲习的目的

1、在原料药制备工艺的研究中，要按照原料药的研发规律，重视原料药制备全过程的控制从而达到顺利的进行工业化生产。2、提供一个原料药研发的科学思路，引导原料药的制备研究朝着更科学合理的方向发展，并有利于创新药物的研发，使我国原料药的研发上一个新台阶。4/12/20234原料药制备工艺研究和常见问题分析原料药制备工艺研究的主要

内容及评价要点

原料药制备工艺研究的主要内容：1、确定目标化合物2、设计合成路线3、制备目标化合物4、结构确证5、工艺优化6、中试放大研究、工业化生产4/12/20235原料药制备工艺研究和常见问题分析原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点核心内容主要有：1、工艺路线的选择2、起始原料、试剂、有机溶剂的要求3、中间体质量控制的研究

4、工艺的优化与放大5、工艺数据的积累和分析4/12/20236原料药制备工艺研究和常见问题分析原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点6、杂质分析7、产品的精制8、工艺的综合分析9、“三废”处理方案4/12/20237原料药制备工艺研究和常见问题分析一、工艺路线的选择

通过对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线;对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识;对所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上的研究可以为药物的评价提供可靠依据。4/12/20238原料药制备工艺研究和常见问题分析1、新的化学实体

2、结构已知的药物工艺路线的选择

4/12/20239原料药制备工艺研究和常见问题分析

3、技术评价要素

－－－工艺路线的选择依据。

（1）、理论依据（2）、文献依据（3）、试验依据关注现行的工艺路线与文献的路线的比较。工艺路线的选择4/12/202310原料药制备工艺研究和常见问题分析二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求

在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。

◆不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程。

◆不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同。

如（1）根据反应的要求：F-C反应（2）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成

4/12/202311原料药制备工艺研究和常见问题分析1、研究的目的：

◆

原料药制备研究工作的基础

◆

为质量研究提供有关的杂质信息。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202312原料药制备工艺研究和常见问题分析

2、起始原料选择的一般原则

◆

一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。

◆对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202313原料药制备工艺研究和常见问题分析

◆问题：通过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物。由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于由起始原料引入的杂质就不清楚，这样会对终产品质量的控制带来一定的困难。

起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202314原料药制备工艺研究和常见问题分析◆

FDA的要求：

①是原料药的重要结构组件；②有商业来源；③其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；④其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是DMF文件（DrugMasterFile）的控制目标（例如某些半合成抗生素的起始原料），当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或官方认可的参考文件（如NDA或DMF）。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202315原料药制备工艺研究和常见问题分析

◆指导原则的考虑：

强调了起始原料或试剂应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202316原料药制备工艺研究和常见问题分析3、溶剂、试剂的选择

一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202317原料药制备工艺研究和常见问题分析4、内控标准

在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202318原料药制备工艺研究和常见问题分析

◆内控标准应重点考虑以下几个方面

（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述。（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺。（3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202319原料药制备工艺研究和常见问题分析（4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求。（5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202320原料药制备工艺研究和常见问题分析

5、技术审评要点

（1）起始原料选择的合理性。（2）是否对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订了内控标准，内控标准是否合理可行，是否对引入的杂质进行了分析研究，并制定了合理的限度。（3）有机溶剂选择的合理性。起始原料、试剂、有机溶剂的选择4/12/202321原料药制备工艺研究和常见问题分析三、中间体质量控制的研究

1、目的、意义

（1）、有利于控制产品的质量，稳定制备工艺。（2）、为原料药的质量研究提供重要信息。（3）、中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据。4/12/202322原料药制备工艺研究和常见问题分析中间体控制的研究

例：一般来说药物合成中间体也常常是终产品的降解产物，在质量研究中特别是有关物质的研究中对合成中间体进行分离度、灵敏度的研究对于判断方法是否可行有着重要的意义。如：有一个药物通过烟酸与γ－氨基丁酸经过多步反应得到终产品，对其结构进行分析，其分解产物也主要为烟酸与γ－氨基丁酸。4/12/202323原料药制备工艺研究和常见问题分析中间体控制的研究

2、一般原则：

关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的意义。新结构中间体：由于没有文献报道，其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。一般中间体：质量要求可相对简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进行研究。4/12/202324原料药制备工艺研究和常见问题分析中间体控制的研究

3、已知结构的一般中间体

理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。质量研究一般包括：采用TLC、HPLC、GC等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。4/12/202325原料药制备工艺研究和常见问题分析中间体控制的研究4、已知结构的关键中间体

理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等，并与文献报道的有关数据进行比较。质量控制一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。结构研究：如果因终产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。4/12/202326原料药制备工艺研究和常见问题分析中间体控制的研究5、新结构的中间体

结构研究：一般来说应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱研究）和质谱（包括高分辨质谱）等的研究，以确证该中间体的结构。理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。质量研究一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。4/12/202327原料药制备工艺研究和常见问题分析中间体控制的研究6、中间体的再精制一般情况下应对中间体的精制方法进行详细的研究，但是对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。4/12/202328原料药制备工艺研究和常见问题分析中间体控制的研究7、技术审评要点：一般来说重点关注关键中间体的质量，一般中间体的定性控制方法，以及新结构中间体的结构确证等问题。4/12/202329原料药制备工艺研究和常见问题分析四、工艺的优化、放大

1、目的、意义

工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义。

4/12/202330原料药制备工艺研究和常见问题分析工艺的优化、放大

2、中试放大的主要任务：（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准。（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。

4/12/202331原料药制备工艺研究和常见问题分析工艺的优化、放大（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法。（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。（7）提出“三废”的处理方案。（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。4/12/202332原料药制备工艺研究和常见问题分析工艺的优化、放大

3、注意点：

原料药的工艺优化过程是一个动态的过程。

4/12/202333原料药制备工艺研究和常见问题分析工艺的优化、放大

4、技术审评要点：

1、重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，以及这些变化对产品质量的影响程度。2、工艺的可行性与真实性4/12/202334原料药制备工艺研究和常见问题分析五、工艺数据的积累和分析1、意义

（1）为工业化生产提供数据支持。（2）同时为质量研究提供充分的信息支持。

4/12/202335原料药制备工艺研究和常见问题分析工艺数据的积累和分析

2、数据的积累是贯穿药物研发的整个过程

4/12/202336原料药制备工艺研究和常见问题分析工艺数据的积累和分析

3、数据积累应考虑的内容对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。参考试样4/12/202337原料药制备工艺研究和常见问题分析工艺数据的积累和分析

4、技术审评要点：

（1）数据的完整性（2）数据的充分性4/12/202338原料药制备工艺研究和常见问题分析六、杂质分析

1、目的与意义

（1）提示杂质产生的来源。（2）指导原料药工艺完善的研究。（3）指导质量研究与标准的建立。4/12/202339原料药制备工艺研究和常见问题分析杂质分析2、应考虑的要点起始原料引入的杂质副产物（异构体等）副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质4/12/202340原料药制备工艺研究和常见问题分析杂质分析（1）起始原料引入的杂质

如：在合成洛美利嗪时，起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛、双（4-氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二类以上的有机溶剂，因此在质量研究中应考察甲苯、乙腈的残留研究。如：合成头孢氨苄时，终产物中的△异构体是由起始原料7-ADCA中残留的△2异构体引入。4/12/202341原料药制备工艺研究和常见问题分析杂质分析（2）、副产物（异构体等）如：在苯环上的取代反应，不同位置的取代，可以产生不同的杂质，会对终产品的质量产生影响。如：α－甲基环己酮、三聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行Mannich反应时，会产生杂质2，需要对其进行研究。

4/12/202342原料药制备工艺研究和常见问题分析杂质分析

如：在头胞的合成中，如果采用先7位酰化后3位取代的合成途径，在制备过程中7-ACA环内的双键发生重排，则会产生△2异构体，因此需要控制反应从而控制△2异构体。如：盐酸舍曲林的合成：4/12/202343原料药制备工艺研究和常见问题分析杂质分析（3）、溶剂、试剂、中间体残留

4/12/202344原料药制备工艺研究和常见问题分析杂质分析（4）痕迹量的催化剂

如：Ag、Hg的使用；Pd－C的使用。4/12/202345原料药制备工艺研究和常见问题分析杂质分析

(5)无机杂质

如：硫酸盐卤化物4/12/202346原料药制备工艺研究和常见问题分析杂质分析3、技术审评要点：

（1）杂质分析的充分性（2）对质量研究的提示4/12/202347原料药制备工艺研究和常见问题分析七、产品的精制1、目的、意义（1）不同的精制方法可能产生不同质量的产品。（2）精制方法的稳定可行是产品质量一致性的保证。

4/12/202348原料药制备工艺研究和常见问题分析产品的精制

2、精制方法选择的考虑要点：（1）纯度的要求（2）晶型的要求（3）有机溶剂的使用（4）操作简便4/12/202349原料药制备工艺研究和常见问题分析八、工艺的综合分析

对工艺的科学性和可行性进行自我评价，使研发者对整个工艺的利弊有一个清楚的认识，进而为研发的整体服务。4/12/202350原料药制备工艺研究和常见问题分析九、“三废”处理方案

环境保护和劳动保护的需要。尽可能避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，在确定合成路线时尽可能避免采用可能会对环境造成污染的路线，并需要结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。4/12/202351原料药制备工艺研究和常见问题分析常见问题分析

原料药制备工艺方面的发补情况存在的主要问题4/12/202352原料药制备工艺研究和常见问题分析一、原料药制备工艺方面的发补情况

经统计188份药学方面的审评意见，原料药制备工艺研究方面的发补意见有101件，其中涉及工艺本身的问题95件，涉及原料来源有4件，涉及专利问题有2件，发补频率53.4％，可以看出发补频率比较高。4/12/202353原料药制备工艺研究和常见问题分析二、存在的主要问题

1、工艺描述不客观（1）工艺描述的不清楚、甚至为不真实的工艺，失去了评价的基础（2）与此相应的质量研究也失去了基础，由此建立的质量标准无法控制药品的质量。4/12/202354原料药制备工艺研究和常见问题分析存在的主要问题

2、未说明不同注册阶段生产工艺的变化与研究情况小试中试生产4/12/202355原料药制备工艺研究和常见问题分析存在的主要问题3、起始原料、试剂选择不当或内控标准不全

例如：

◆请提供所用原料“卡马酰化物”的质量控制标准以明确是否有由于该化合物引入的杂质需要在终产品进行控制。◆请提供所用主要原料氰钴胺的质量控制标准。4/12/202356原料药制备工艺研究和常见问题分析存在的主要问题

◆在申报生产时请提供所用原料苯肼、乙酰乙酸乙酯的质量控制标准，以判断是否要求在终产品控制的杂质或有机溶剂。

4/12/202357原料药制备工艺研究和常见问题分析存在的主要问题

◆请补充四烯甲萘醌原料药合成工艺概述性资料，说明工艺中使用的有毒溶剂，酌情将有毒溶剂残留量检查订入质量标准中。◆因本品的手性中心直接来源于起始原料，因此起始原料L-半胱氨酸的光学纯度直接影响本品的质量，建议制定L-半胱氨酸的内控标准，尤其是其光学纯度指标。◆起始原料的质量直接关系到终产品的质量，故请补充制订起始原料的质量标准，分析可能存在的杂质，提供质量研究资料。4/12/202358原料药制备工艺研究和常见问题分析存在的主要问题

4、主要中间体的质量没有得到有效的控制，特别是异构体；缺少中间体控制的有关图谱。

4/12/202359原料药制备工艺研究和常见问题分析存在的主要问题例如：

◆在制备中间体Ⅱ、Ⅴ时，产品经硅胶柱分离，没有提供相关的方法，请补充。◆在合成本