浅谈对氟伏沙明的认识

浅谈对氟伏沙明的认识第1页，共39页，2023年，2月20日，星期一氟伏沙明是SSRI里面五朵金花之一，从分子结构来看，是唯一的单环SSRI，其单环结构化合物相对较小，发生过敏反应可能性更小一些。

氟伏沙明西酞普兰舍曲林帕罗西汀氟西汀第2页，共39页，2023年，2月20日，星期一受体作用与机制SRICYP1A2CYP2C193激动Sigma-1受体抑制褪黑素降解与其他受体亲和力低2SRINRIm-AChNOSCYP2D6SRINRI5HT2CCYP2D6CYP3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普兰氟西汀帕罗西汀氟伏沙明StahlSM.EssentialPsychopharmacology[M].2000:235-237.WestenbergHG.IntJClinPract.2006;60(4):482-91.vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.抑制5-HT再摄取第3页，共39页，2023年，2月20日，星期一一、5-HT再摄取的作用SRI氟伏沙明抑制5-HT再摄取

选择性5-HT回收抑制剂阻断5-HT回收的强度依次为帕罗西汀>艾司西酞普兰>舍曲林>氟西汀>西酞普兰>氟伏沙明氟伏沙明第4页，共39页，2023年，2月20日，星期一氟伏沙明拟5-HT相对五朵金花里面较弱，但仍有高度选择性抑制5-HT再摄取作用。治疗抑郁症状治疗强迫症状改善焦虑症状第5页，共39页，2023年，2月20日，星期一二、激动Sigma-1受体SRI激动Sigma-1受体氟伏沙明氟伏沙明第6页，共39页，2023年，2月20日，星期一与Sigma-1受体亲和力高，激动Sigma-1受体，提高对强迫症状的控制。原理评论：强迫症5-HT能低下，多巴胺升高。SSRI升高5-HT能，抗强迫，其中氟伏沙明和舍曲林还激动与Sigma-1受体，增加谷氨酸能，后者抗DA能，进一步抗强迫。但舍曲林又阻断DA回收，拟DA能，有致强迫因素，故抗强迫效果不如氟伏沙明。Sigma-1受体亲和力比较：氟伏沙明>舍曲林>其他氟西汀>西酞普兰>帕罗西汀第7页，共39页，2023年，2月20日，星期一氟伏沙明通过激动Sigma-1受体治疗强迫症帕罗西汀西酞普兰氟西汀舍曲林氟伏沙明SSRIsσ1受体的亲和力

(σ1/σ2Kiratio)氟伏沙明是σ1受体亲和力最高的SSRI一项动物研究，使用ICR小鼠(n=8-14)进行大理石掩埋行为测试（一种强迫症的动物实验模型），结果显示：氟伏沙明可显著减少强迫行为，这种作用可被σ1受体抑制剂BD1047抑制（**P<0.01vs空白对照#P<0.05vs氟伏沙明单药治疗）氟伏沙明激动σ1受体改善强迫行为IntJClinPract,April2006,60,4,482–491EurJPharmacol.2007Jun1;563(1-3):149-54.第8页，共39页，2023年，2月20日，星期一氟伏沙明治疗精神病性抑郁既往不同研究中，药物治疗6周时，不同药物治疗精神病性抑郁的有效率（有效是指：HAMD分数<8；没有妄想症状）既往研究中，氟伏沙明的有效率约为80%，接近ECT治疗的有效率有效率%AmJPsychiatry.1996;153(3):414-6.CNSSpectr.2005;10(4):319-323.Aging.2008;25(8):631–647.第9页，共39页，2023年，2月20日，星期一三、主要抑制P450酶的1A2,2C19抑制褪黑素降解SRICYP1A2CYP2C193氟伏沙明第10页，共39页，2023年，2月20日，星期一HärtterS,etal.JClinPsychopharmacol.2001;21(2):167-1746-羟基褪黑素乙酰羟色胺CYP1A2CYP2C19CYP1A2褪黑素褪黑素经肝脏代谢为6-羟基褪黑素（主要）和乙酰羟色胺人体肝脏的体外研究发现：氟伏沙明可完全抑制6-羟基褪黑素形成，部分抑制乙酰羟色胺形成1、独特的褪黑素降解抑制作用第11页，共39页，2023年，2月20日，星期一一项随机，双盲，自身对照研究，入组7名健康志愿者，间隔6-8天随机给予氟伏沙明、西酞普兰或安慰剂（16:00给药）氟伏沙明升高褪黑素水平与自然节律完全一致vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.第12页，共39页，2023年，2月20日，星期一抑制褪黑素降解，提高体内天然褪黑素水平改善夜间睡眠质量对白天行为影响小第13页，共39页，2023年，2月20日，星期一2、其它通过P450酶的作用氟伏沙明重度抑制1A2酶和2C19酶,中度抑制3A4酶和2C9酶,轻度抑制2D6酶通过对上述酶的作用，影响血药浓度。（提高风险？OR经济用药？）主要经1A2酶代谢的专科药物有：氯氮平、奥氮平、三环抗抑郁药、度洛西汀、米氮平、卡马西平、心得安。第14页，共39页，2023年，2月20日，星期一降低药物的清除率氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和2C19代谢，次要经2D6和2C9代谢。奥氮平主要经1A2酶代谢，次主要经2D6和2C19和2C9，次要经3A4代谢。心得安主要经1A2和2D6酶代谢,部分经2C19代谢。阿普唑仑主要经3A4代谢，次要经2C19代谢。第15页，共39页，2023年，2月20日，星期一四、对其它受体的亲和力SRICYP1A2CYP2C193与其他受体亲和力低2氟伏沙明第16页，共39页，2023年，2月20日，星期一抗组胺活性可能导致：嗜睡

过度镇静

性功能损害

体重增加

记忆和注意力损害

精神运动损害IntJClinPract,April2006,60,4,482–491氟伏沙明帕罗西汀文拉法辛

舍曲林氟西汀西酞普兰SSRIs中与H1受体亲和力最低抗抑郁药物与H1受体的结合力（Ki值）29250237701100065781548283第17页，共39页，2023年，2月20日，星期一氟伏沙明文拉法辛西酞普兰

氟西汀舍曲林帕罗西汀抗胆碱能可能导致：SSRIs中与M1受体亲和力最低抗抑郁药物与M1受体的结合力（IC50值）3400011000560031001100210口干便秘性功能障碍心动过速视力模糊尿潴留疲劳精神错乱记忆损害注意缺陷眩晕IntJClinPract,April2006,60,4,482–491第18页，共39页，2023年，2月20日，星期一抗抑郁药物与NE受体的结合力（IC50值）NE摄取阻断可能的临床结果是：震颤

心动过速性功能障碍直立性低血压SSRIs中与NE受体亲和力低西酞普兰去甲基西酞普兰氟伏沙明文拉法辛氟西汀舍曲林帕罗西汀610074062062037016080IntJClinPract,April2006,60,4,482–491第19页，共39页，2023年，2月20日，星期一治疗前后的体重变化（kg）帕罗西汀米氮平阿米替林西酞普兰氯米帕明度洛西汀艾司西酞普兰氟伏沙明舍曲林曲唑酮吗氯贝胺氟西汀文拉法辛安非他酮DentR,etal.PLoSONE2012;7(6):e36889

氟伏沙明对体重影响小2012年发表的一篇综述，比较了目前常用的抗抑郁药物对体重的影响第20页，共39页，2023年，2月20日，星期一氟伏沙明对性功能影响较小JClinPsychopharmacol2009;29:259Y266安慰剂米氮平氟伏沙明艾司cit度洛西汀氟西汀帕罗西汀西酞普兰文拉法辛舍曲林在病人中发生的百分比一项Meta分析，选取2008年7月前进行的观察“服用抗抑郁药物单药治疗后性功能障碍发生情况”的研究，分析治疗后出现性功能障碍的比例第21页，共39页，2023年，2月20日，星期一氟伏沙明较少引起焦虑及激越症状KasperS,HeidenA.HumPsychopharmacol1995;10:S163-172.WagnerW,ZabornyBA,GrayTE.IntClinPsychopharmacol.1994;9(4):223-7.西酞普兰说明书舍曲林说明书SheehanDV,BurnhamDB,IyengarMK.JClinPsychiatry.2005;66:34-40.文拉法辛说明书1-1.5%3-4%4-6%5-8%2.3-11.2%15-19%1,231,41,561第22页，共39页，2023年，2月20日，星期一SRICYP1A2CYP2C19抑制5-HT再摄取激动Sigma-1受体

抑制褪黑素降解与其他受体亲和力低StahlSM.EssentialPsychopharmacology[M].2000:235-237.WestenbergHG.IntJClinPract.2006;60(4):482-91.vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.快速有效改善抑郁焦虑强迫症状（SSRI）有精神病性作用，增加控制治疗的疗效（Sigma-1）改善睡眠质量同时对白天行为影响小（Sleeping）安全性高，尤其是对性功能影响小，药源性激越少，对认知损害小（Safety）氟伏沙明第23页，共39页，2023年，2月20日，星期一治疗与应用强迫症加拿大收生部门批准氟伏沙明治疗强迫症。内部比较：Askerman等对安慰剂-对照试验的再分析发现，7项氯丙咪嗪试验的Y-BOCS分比安慰剂纯下降8.19分，4项氟伏沙明试验的纯下降4.84分，舍曲林纯下降2.47分，3项氟西汀试验线下降1.61分,提示抗强迫效应：氯丙咪嗪>氟伏沙明>舍曲林>氟西汀。第24页，共39页，2023年，2月20日，星期一强迫谱性障碍

1、疑病症：Fallon等（2003）一项开放标签试验给18例疑病症病人以ＣＧＩ“许多改善”定义为有效，２周安慰剂清洗期间4例脱落，14例服用氟伏沙明治疗12周，治疗推进分析的有效率为57%（8/14），至少完成6周试验的病人有效率73%（8/11）。第25页，共39页，2023年，2月20日，星期一强迫谱性障碍

2、抠皮肤：抠皮肤是对健康皮肤过度的抠抓或挤压，或习惯性抠抓已损害的皮肤，导致大量疤痕，一项12周开放试验显示，14例抠皮肤患者服用氟伏沙明有效。第26页，共39页，2023年，2月20日，星期一不良反应拟5-ＨＴ能激动5-ＨＴ1Ａ受体：ＳＳＲＩ抑5-ＨＴ回收，增加5-ＨＴ水平的强度依次为：帕罗西汀〉艾司西酞普兰〉舍曲林〉氟西汀〉西酞普兰〉氟伏沙明。激动5-ＨＴ1Ａ受体，可抑制快眼动睡眠，引起睡眠片断（睡眠不连贯）。第27页，共39页，2023年，2月20日，星期一不良反应激动5-ＨＴ2Ａ受体：可抑制ＤＡ释放，引起：儿童、青少年自杀；不宁腿综合征；额叶动力缺乏；锥体外系反应；高催乳素血症；出汗。5-ＨＴ综合征。（三兴奋）

1、精神兴奋；2、运动兴奋；3、植物神经兴奋第28页，共39页，2023年，2月20日，星期一拟ＤＡ能效应：ＳＳＲＩ抑制ＤＡ回收依次为：舍曲林〉帕罗西汀〉氟西汀〉西酞普兰〉氟伏沙明〉艾司西酞普兰。

拟ＤＡ能易感精神症状、改善警觉和认知，增加胃肠蠕动，引起轻度腹泻。第29页，共39页，2023年，2月20日，星期一拟去甲肾上腺素（ＮＥ）能效应：ＳＳＲＩ阻断5-ＨＴ回收的选择性是相对的，多少还阻断ＮＥ回收。ＳＳＲＩ抑制ＮＥ回收的程度由大到小依次为：帕罗西汀〉氟西汀〉舍曲林〉氟伏沙明〉西酞普兰〉艾司西酞普兰。

作用：焦虑和行为激活；升高血压；此处值得提到的是氟西汀最易感焦虑，发生率10%-15%。第30页，共39页，2023年，2月20日，星期一对性功能的影响早泄：ＳＳＲＩ拟5-ＨＴ能，通过激动5-ＨＴ2Ａ受体而抑制射精。Waldinger等研究报告，ＳＳＲＩ延长射精潜伏期，其程度依次为：帕罗西汀476秒〉氟西汀211秒〉舍曲林117秒〉氟伏沙明55秒〉安慰剂18-29秒。第31页，共39页，2023年，2月20日，星期一生殖效应致畸：大规模研究证明，妊娠妇女服用氟伏沙明，胎儿不增加重性致畸率。美国ＦＤＡ将氟伏沙明归为Ｃ类妊娠药，Ｃ类妊娠药物是指致畸危险性不能被排除。妊娠4个月以后服药，只可能引起行为畸形。第32页，共39页，2023年，2月20日，星期一早产和流产：ＳＲＩ增加5-ＨＴ能，5-ＨＴ引起子宫血管收缩，子宫肌肉收缩，引发胎盘早期剥离，引发早产，早产倾向减轻出生体重。严重导致流产（相对危险性1.45）第33页，共39页，2023年，2月20日，星期一撤药和中毒综合征：妊娠7-9个月服用ＳＳＲＩ，30%的新生儿有撤药综合征。表现一过性极度烦躁不安、激惹、过度哭闹、睡眠困难和心动过速；也可出现中毒综合征，表现锥体外系症状、呼吸窘迫、进食时发绀、黄疸、低血糖等。第34页，共39页，2023年，2月20日，星期一哺乳：每次哺乳从开始到结束，氟伏沙明乳药浓度/血药浓度之比呈梯度上升，放弃后期乳汁可减少婴儿吸收氟伏沙明的剂量；放弃氟伏沙明达峰时间前后的乳汁，可减少婴儿吸收氟伏沙明的剂量。第35页，共39页，2023年，2月20日，星期一药物相互作用主要通过P450酶的作用影响合用药物的疗效。（略）第36页，共39页，2023年，2月20日，星期一记忆板阻断5-ＨＴ水平的强度依次为：帕罗西汀〉艾司西酞普兰〉舍曲林〉氟西汀〉西酞普兰〉氟伏沙明。抗强迫效应：氯丙咪嗪>氟伏沙明>舍曲林>氟西汀。拟ＤＡ能效应：舍曲林〉帕罗西汀〉氟西汀〉西酞普兰〉氟伏沙明〉艾司西酞普兰。ＳＳＲＩ抑制ＮＥ回收的程度依次为：帕罗西汀〉氟西汀〉舍曲林〉氟伏沙明〉西酞普兰〉艾司西酞普兰。ＳＳＲＩ延长射精潜伏期，其程度依次为：帕罗西汀476秒〉氟西汀211秒〉舍曲林117秒〉氟伏沙明55秒〉安慰剂18-29秒。第37页，共39页，2023年，2月20日，星期一参考文献1.

StahlSM.EssentialPsychopharm