烃化反应之一

烃化反应之一第1页，共88页，2023年，2月20日，星期日本章主要内容3.1

N-原子上的烃基化3.2O-原子上的烃基化3.3C-原子上的烃基化第2页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.1氨及脂肪胺的N-烃基化3.1.1.1卤代烃法（1）反应通式第3页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（2）反应机理氨或伯、仲、叔胺中带有孤对电子的氮原子具有碱性，亲核能力较强，向卤代烃（RX）中显正电性的烷基R亲核进攻（SN2），得到高一级的胺盐或季铵盐第4页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（3）影响因素①卤代烃的结构②卤素I>Br>>Cl>>F③溶剂第5页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（4）应用特点①伯胺的制备

（a）大量的氨与卤代烃反应第6页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化

（b）Gabriel（加布里埃尔）合成第7页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（c）Délépine反应（得勒宾那胺合成）第8页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化②仲胺的合成使用大量伯胺杂环卤代烃或仲卤代烃与氨或伯胺反应，或伯胺的体积较大，由于位阻的影响，主要得到仲胺卤代烃，带有吸电子基团第9页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化环氧乙烷与仲胺反应β-羟基取代的N-烃化产物抗心绞痛药物阿折地平（Azelnidipine）的中间体第10页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化③叔胺的制备仲胺与卤代烃作用或伯胺与过量的卤代烃作用可得叔胺抗精神病药氟哌啶醇（Halopeirdol，3.5）仲胺转变为锂盐，增强氮原子的亲核性第11页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.1.2还原烃化法（1）反应通式还原剂有催化氢化、NaBH4、甲酸及其衍生物等Leuckart-Wallach（刘卡特）反应Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应第12页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（2）反应机理第13页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（3）反应特点

①还原烃化法制备伯胺、仲胺、叔胺

低级脂肪醛与氨在Raney镍催化下还原烃化，产物为混合物。五个碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化主要得伯胺，收率在60%以上。脂肪酮类与氨进行催化氢化还原的收率高低与酮的立体位阻有关，芳基烷基酮及二芳基酮收率较低第14页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化苄胺碱性较强，易与脂肪或芳香醛酮发生还原烃化反应，以较高收率制得仲胺抗哮喘药福莫特罗（Arformoterol）中间体（3.7）的合成第15页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化②Leuckart-Wallach（刘卡特）反应在过量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基化合物与氨或胺的还原烃化反应第16页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化③Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应在过量甲酸的作用下，甲醛与伯胺或仲胺反应，生成甲基化胺的反应胃炎治疗药曲美布汀（Trimebutine）的中间体（3.11）的二甲氨基第17页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.1.3其他烃化法N-苄基三氟甲磺酰胺（3.12）第18页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化伯胺与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，生成相应的磺酰胺，在碱性条件下进一步与卤代烃反应，再经过酸性或碱性水解，即可得到仲胺，该反应称为Hinsberg（兴斯堡）反应第19页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有时可在温和的反应条件下以高产率进行N-烃基化三氟乙酰胺与卤代烷或环氧乙烷等作用，进一步水解可得伯胺第20页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，可得仲胺第21页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化由醇制得鏻鎓盐（3.14），该鏻鎓盐与伯胺反应可制得仲胺；若与仲胺作用，可得到较纯的叔胺第22页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.2芳胺的N-烃基化3.1.2.1卤代烃法（1）反应通式RL可以是卤代烃，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烃等第23页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（2）反应机理芳胺的氮原子的亲核性较弱，发生烃化反应需要较强的反应条件。除了以卤代烃为烃化剂外，还有原甲酸乙酯法、碱金属催化烃化法、脂肪伯醇烃化法及还原烃化法等。第24页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（3）应用特点

①制备仲胺卤代烃与芳伯胺反应，生成仲胺，若进一步反应可得叔胺抗肿瘤药吉非替尼（Gifitinib）的中间体（3.15）的制备第25页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化②制备叔胺卤代烃与仲胺反应可制得叔胺。带有吸电子基团的苯胺类化合物或二芳基胺是弱亲核试剂，一般需要经强碱脱质子后才能与卤代烃顺利反应第26页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.2.2Ullmann（乌尔曼）反应（1）反应通式在铜或铜（I）盐（一般为碘化亚铜）的催化下，芳伯胺与活性更弱的卤代芳烃的偶联反应R、R'为H、CN、NO2、CO2R、Br、Cl；X为I、Br、Cl；Y为NH2、NHR、NHCOR等第27页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化2）应用特点用于芳香仲胺及叔胺的制备如抗精神病药氯丙嗪（Chlorpromazine）中间体（3.17）的合成第28页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.2.3其它烃化法芳伯胺可于酸性条件下，用原甲酸三乙酯烃化，再经水解得N-乙基芳胺第29页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化苯胺与脂肪醇可发生N-烃基化反应，为芳胺氮原子对质子化醇的亲核取代反应苯胺硫酸盐与甲醇需要在高温高压下加热，或者在酸或Raney镍催化条件下反应制备N,N-二甲基苯胺，可加入铜粉或氯化钙作催化剂第30页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化苯胺也可与活性较强的苄醇反应制备仲胺，收率较好可用还原烃化法制备芳胺，收率一般较好第31页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.3杂环胺的N-烃基化杂环胺的氮原子碱性较弱，一般需要较强的反应条件抗组胺药曲吡那敏(Tripelennamine，3.21)第32页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化还原烃化法亦可用来对杂环胺进行N-烃基化反应氨基比林(aminopyrinum,3.22)的制备第33页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化在金属氢化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还原烃化例如异喹啉衍生物（3.23）的制备，其反应过程可能是硼氢化钠还原具有碱性杂环的N-羧酸盐第34页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯烃化时，可优先选择碱性强的氮原子进行烃化第35页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.4酰胺及酰亚胺的N-烃化3.1.4.1卤代烃法（1）反应通式强碱作用下；第36页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（2）反应机理在碱存在下，酰胺脱去质子形成的酰胺负离子是强的亲核试剂，可与卤代烃反应第37页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（3）影响因素酰胺与卤代烷一般需要在碱性条件下反应，只有比卤代烷活性强的烃化剂，如硫酸烷基酯和重氮烷等才能在中性条件下反应，且产物多为O-烃化和N-烃化的混合物一般采用DMF、DMSO、丙酮、THF等极性非质子性溶剂，加入相转移催化剂可提高反应收率第38页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（4）应用特点①酰胺的N-烃基化链状酰胺氮上通常只发生甲基化、苄基化或烯丙基化内酰胺或构型固定的环状酰胺发生N-烃基化反应相对容易镇静催眠药氯噻西泮（Clotiazepam）中间体（3.29）第39页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化除强碱外，膦叶立德试剂，如P-三(二甲氨基)-C-二甲基膦叶立德（3.30）等也可用于内酰胺的N-烃基化反应第40页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化在金属催化剂[Cp*IrCl2]2（二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体）作用下，伯醇可以作为有效的烃化剂，进行酰胺N-烃基化反应一般在无溶剂、碱性条件下进行，收率较高第41页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化②酰亚胺的N-烃基化酰亚胺较酰胺易于发生N-烃基化反应第42页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化醇作为烃化剂，可与环状酰亚胺经Mitsunobu（光延反应）反应实现N-烃化第43页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化DMF和草酰氯反应得到Vilsmeier（维尔斯迈尔）试剂（3.34），经Vilsmeier试剂活化后的仲醇（3.35）也是有效的烃化剂，可对环状酰亚胺的氮原子进行烃基化，得到构型翻转产物第44页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.4.2还原N-烃基化法（1）H2/Pd/C/Na2SO4还原醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可与伯酰胺和环状酰胺发生还原烃化反应，生成N-烃基化产物第45页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（2）TFA/Et3SiH还原实现酰胺的N-烃基化，以乙腈或者甲苯做溶剂时收率较高第46页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.5脲、胍、脒与氨基酸酯的N-烃基化（1）反应通式N-脂肪脲在碱性溶液、相转移催化剂存在下，与可提供碳正离子的烃基化试剂（如卤代烃，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到N-脂肪脲的烃基化产物第47页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（2）反应机理N-脂肪脲的烃基化反应机理为SN2反应历程第48页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（3）影响因素通常采用非质子性极性溶剂（如DMSO）反应，伯溴代烷是最常见的脲的烃化剂。无相转移催化剂时，氯代烷和所有仲卤代烷几乎不反应，相转移催化剂的加入能显著提高反应产率，这时通常选择甲苯作为溶剂。另外，叔卤代烷在酸催化下也能发生脲的N-烃基化反应第49页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化（4）应用特点脲类衍生物可在碱性溶液、相转移催化下在N上引入烷基或芳基第50页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.5.2胍的N-烃基化在某些条件下，胍也能发生N-烃基化反应。反应条件的控制对反应的选择性至关重要，胍与简单的卤代烃反应易产生单取代和多取代的混合产物，但与空间位阻较大的对甲基苯磺酸酯反应时，会得到收率较好的单取代N-烃基化产物第51页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化如果某一底物的反应活性低，可通过加入强碱提高氮原子的亲核性，从而实现胍的N-烃基化第52页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.5.3氨基甲酸酯的N-烃基化氨基甲酸酯的N-烃基化很难发生，它在强碱（NaOEt、NaH等）作用下，可脱去质子形成氨基甲酸酯负离子。该负离子作为弱亲核试剂，可与醛类化合物反应，引入甲基、烯丙基、苄基，或是自身环合，得到单取代的N-烃基化产物第53页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.1N-原子上的烃基化3.1.5.4脒的N-烃基化脒极易发生异构化，因此，当脒的N原子上有取代基时，一般得到不同N原子上烃基取代的混合物，合成意义不大。只有当脒的氮原子上没有取代基时，才会得到单取代产物第54页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化3.2.1醇的O-烃基化醇的氧原子进行烃化反应可制得醚，简单醚通常采用醇脱水的方法制备。本节着重讨论通过醇与烃化剂反应制备混合醚的方法3.2.1.1卤代烃化（1）反应通式Williamson（威廉森）合成第55页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（2）反应机理醇O-烃基化反应为亲核取代反应，可以是单分子的，也可以是双分子的，主要取决于卤代烃的结构伯卤代烃通常是双分子亲核取代第56页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化随着与卤素相连的碳原子上取代基的增加，逐渐按SN1机理反应。在中性或弱碱性条件下，也可进行单分子的SN1亲核取代反应反应速度（υ）仅与RX的摩尔浓度有关，即υ=k[RX]第57页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（3）影响因素①醇的结构加入强碱；仲醇的活性大于伯醇，且从SN1机理过渡为SN2机理②卤代烃的结构卤素的活性顺序是I>Br>Cl③反应溶剂在极性非质子性溶剂中，醇盐的亲核性得到加强，对反应产生有利影响第58页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（4）应用特点①醚的制备醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同抗组胺药苯海拉明（Diphenhydramine,3.42）合成第59页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化②改进的Williamson合成用醇铊与卤代烃在乙腈中反应，可得到醇的O-烃化产物，且收率较好第60页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化③二叔丁基醚的制备二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反应制备。因为叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生SN2进攻，且易发生E2消除反应；若采用酸催化条件，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，给其制备带来限制第61页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化④环醚的制备卤代醇在碱性条件下进行分子内的Williamson反应，可制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物抗艾滋病药福沙那韦钙（Fosamprenavir）环醚中间体（3.44）第62页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化3.2.1.2环氧乙烷法（1）反应通式环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，亦称为羟乙基化反应第63页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化2）反应机理环氧乙烷衍生物一般在酸或碱催化下发生开环，反应条件温和，速度快碱催化下亲核试剂亲核能力强，进行的是双分子亲核取代反应第64页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化酸催化的作用是使环氧化合物的氧原子质子化，C-O键将优先从比较能容纳正电荷（即取代较多的环碳原子）的一边断裂，生成伯醇产物为主第65页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（3）应用特点①烷氧基醇的制备第66页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化②聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生成的产物仍含有羟基，如果环氧乙烷过量，则形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，必须使用过量的醇，以免聚醚的生成第67页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化3.2.1.3其他烃化法烯烃对醇进行O-烃基化反应生成醚，可看做是非经典的Micheal加成反应，当烯烃双键α位有羰基、氰基、酯基等吸电基存在时反应易发生喹诺酮类衍生物（3.47）对丙烯腈的加成反应第68页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊盐（R3O+BF4-）是强的烃化剂，较不稳定，常用于引入分子量较大的烃基，还可用于立体位阻较大的醇的O-烃基化反应第69页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化对于手性碳原子上氢位于羟基α或β位的旋光性醇来说，如用Williamson法烃化易引起消旋化，而用R3O+BF4-则可以避免消旋化的发生，如化合物（3.49）的制备第70页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化3.2.2酚的O-烃基化3.2.2.1卤代烃法（1）反应通式碱存在下很容易得到较高收率的酚醚溶剂可为水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯等第71页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（2）反应机理碱性条件下，酚形成的芳氧负离子向卤代烃中显正电性的R'进行亲核取代，X作为负离子离第72页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（3）应用特点用于制备芳基脂肪醚如抗心绞痛药普萘洛尔（Propranolol）的中间体（3.50）的合成第73页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化3.2.2.2硫酸二甲酯法（1）反应通式硫酸二甲酯与水溶性酚的碱金属盐作用可制备芳基甲基醚第74页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（2）反应机理在碱性条件下，酚氧负离子向显正电性的甲基亲核进攻，CH3SO4-作为负离子离去，酚氧负离子与甲基正离子结合形成芳基甲基醚第75页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（3）应用特点与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热，两个甲基只有一个参加反应第76页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（2）反应机理3.2.2.3重氮甲烷法（1）反应通式第77页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（3）影响因素重氮甲烷与酚的反应相对较慢，一般在乙醚、氯仿等溶剂中进行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。酚羟基的酸性越大，反应越容易进行。反应中除氮气无其他副产物生成，因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷价格昂贵，且有爆炸性，制备它及其中间体均有毒，不宜大量制备第78页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化3.2.2.4DCC缩合法（1）反应通式DCC即二环己基碳二亚胺，是一种非常重要的脱水剂，在多肽合成中主要用于羧基-胺偶联生成肽键。DCC在较强烈条件下也可使酚-醇偶联，制备芳基烷基醚第79页，共88页，2023年，2月20日，星期日3.2O-原子上的烃基化（2）反应机理伯醇或某些仲醇能与DCC生成很活泼的中间