激素补充治疗的利弊分析

激素补充治疗的利弊分析第1页，共62页，2023年，2月20日，星期日激素补充治疗（HRT）对于卵巢功能衰竭的女性是否有益？答案√第2页，共62页，2023年，2月20日，星期日绝经期各个阶段的症状及危害阴道粘膜萎缩性交疼痛尿急皮肤萎缩中期症状潮热、盗汗失眠心理症状月经紊乱早期症状骨质疏松心血管疾病老年痴呆远期后果以上种种极大地降低了妇女的生活质量！！！第3页，共62页，2023年，2月20日，星期日“利大于弊”还是“弊大于利”?目前是这一领域中研究的热点!第4页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT有悠久的历史

900-1500189019281935-41194360’s70’s80’s90’s2002-04中国:利用尿液提取物治疗“性欲减退”，并企图使女性永葆青春欧洲:利用卵巢提取物治疗“歇斯底里”的女人德国:“孕尿”发现雌激素欧洲/美国：发现对潮热及骨质疏松的疗效合成了结合雌激素围绝经期综合征–可预防的疾病雌激素可引起子宫内膜癌孕激素对子宫内膜具有保护作用美国及欧洲20-30%围绝经期妇女接受HRT治疗HERS,WHI,MW等研究重新评估了HRT的疗效及安全性，并建议使用低剂量治疗第5页，共62页，2023年，2月20日，星期日激素治疗(HRT)的历程19401950196019701980199020002010子宫内膜癌WHI激素的应用ETHRTHERSIHERSIIMWS第6页，共62页，2023年，2月20日，星期日Womenhealthinitiative,WHI首次探索“健康”绝经后妇女长期HT预防退化性疾病（一级预防）的受益风险比1993-1998年,平均63(50-79)岁,无绝经症状妇女

JAMA,July17,2002;vol283(3)321-333

(WHI)研究中期报告第7页，共62页，2023年，2月20日，星期日研究目的

评价在美国对绝经后妇女长期应用连续联合雌、孕激素或单用雌激素补充治疗的危险/受益比。第8页，共62页，2023年，2月20日，星期日主要终点： -心血管疾病

冠心病

非致死性心肌梗塞 -乳腺癌研究终点指标第9页，共62页，2023年，2月20日，星期日研究终点指标次要终点： -卒中 -血栓病（肺栓塞、深静脉血栓） -子宫内膜癌 -髋骨骨折 -结肠癌 -各种原因引起的死亡第10页，共62页，2023年，2月20日，星期日WHI设计方案JAMA.2002;288:321-333.子宫切除CEE*

0.625mg/d安慰剂CEE0.625mg/d+MPA**2.5mg/d是N=10,739不是N=16,608安慰剂第11页，共62页，2023年，2月20日，星期日WHIE+P组中期报告（5.2年）健康事件 相对风险 绝对风险 （/10000妇女年）乳腺癌 1.26*(1.00-1.59) +8冠心事件 1.29(1.02-1.63) +7卒中 1.41(1.07-1.85) +8肺栓塞 2.13(1.39-3.25) +8子宫内膜癌 0.83(0.47-1.47) -1结肠癌 0.63**(0.43-0.92)-6髋部骨折 0.66(0.45-0.98) -5

A级证据第12页，共62页，2023年，2月20日，星期日健康事件相对危险绝对危险（/10000妇女年）乳癌0.77(0.59-1.01)-7冠心病0.91(0.75-1.12)-5卒中1.39(1.01-1.77)*+12肺栓塞1.34(0.87-2.06)+7结肠癌1.08(0.75-1.55)+1髋骨骨折0.61(0.41-0.91)*-6WHI单用雌激素组结果(6.8年)

A级证据第13页，共62页，2023年，2月20日，星期日三项大型临床试验的风险对比HazardRatio(95%CI）HERSWHIWHI临床事件(E+P)(E+P)(E)CHD0.98(0.80-1.22)1.29(1.02-1.63)0.91(0.75-1.12)中风1.23(0.80-1.70)1.41(1.07-1.85)1.39(1.10-1.77)肺栓塞2.79(0.85-8.75)2.13(1.30-3.26)1.34(0.87-2.06)乳腺癌1.30(0.77-2.19)1.26(1.00-1.59)0.77(0.89-1.01)结肠癌0.69(0.32-1.49)0.63(0.43-0.92)1.08(0.75-1.55)髋骨骨折1.10(0.49-2.50)0.66(0.45-0.99)0.81(0.41-0.91)死亡1.08(0.84-1.38)0.98(0.82-1.18)1.04(0.88-1.22)总体指数…1.15(1.03-1.28)1.01(0.01-1.12)*TheWHIEstrogen-AloneTrial----DoThingsLookAnyBetter?

StephenB.Hulley,MD,MPH;DeborahGrady,MD,PMHJAMA,April142004第14页，共62页，2023年，2月20日，星期日年龄偏大，结果不能任意推广

WHI 63.3岁

HERS 67岁

ERAS 65岁不是有绝经症状人群，WHI（E+P）中有症状的妇女被限制在10%以下国际绝经学会（IMS）的评论Climacteric2004;7:8-11第15页，共62页，2023年，2月20日，星期日

No.ofCasesHazardPValue(Annualized%)RatioforOutcomeByAge.y

(95%CI)InteractionCHDCEEPlacebo

50-5916(0.14)29(0.24)0.56(0.30-1.06)

60-6987(0.54)98(0.59)0.92(0.69-1.23).1470-7974(0.88)72(0.84)1.04(0.75-1.44)

Stroke

50-5919(0.16)19(0.16)1.08(0.57-2.04)

60-6979(0.49)50(0.30)1.65(1.16-2.36).5970-7960(0.71)49(0.57)1.25(0.85-1.82)

VenousThromboembolism

50-5918(0.15)15(0.13)1.22(0.62-2.42)

60-6949(0.31)39(0.23)1.31(0.86-2.00).3970-7934(0.40)24(0.28)1.44(0.86-2.44)

InvasiveBreastCancer

50-5925(0.21)35(0.29)0.72(0.43-1.21)

60-6942(0.26)60(0.36)0.72(0.49-1.07).5170-7927(0.32)29(0.34)0.94(0.56-1.60)

WHI-ERT按年龄分组的HR第16页，共62页，2023年，2月20日，星期日

No.ofCasesHazardPValue(Annualized%)RatioforOutcomeByAge.y

(95%CI)InteractionCobrectalCancer

50-598(0.07)14(0.12)0.59(0.25-1.41)

60-6926(0.16)31(0.19)0.88(0.52-1.48).04870-7927(0.32)13(0.15)2.09(1.08-4.04)

HipFracture

50-595(0.04)1(0.01)5.04(0.59-43.17)

60-696(0.04)19(0.11)0.33(0.13-0.83).3970-7927(0.32)44(0.52)0.62(0.38-1.00)

TotalDeath

50-5934(0.29)47(0.39)0.73(0.47-1.13)

60-69127(0.79)131(0.79)1.01(0.79-1.29).1970-79130(1.54)111(1.30)1.20(0.93-1.54)

GlobolIndex

50-59104(0.89)132(1.11)0.80(0.62-1.06)

60-69312(1.96)327(1.97)0.96(0.84-1.15).0870-79276(3.28)246(2.88)1.16(0.97-1.37)

WHI-ERT按年龄分组的HR第17页，共62页，2023年，2月20日，星期日WHICEE组年龄相关的风险比冠心病

50-59 0.56(0.30-1.03) 60-69 0.92(0.69-1.23) 70-79 1.04(0.75-1.44)静脉血栓栓塞 50-59 1.22(0.62-2.42) 60-69 1.31(0.96-2.00) 70-79 1.44(0.86-2.44)总死亡

50-59 0.73(0.47-1.13) 60-69 1.01(0.79-1.29) 70-79 1.20(0.93-1.54)总的指数 50-59 0.80(0.62-1.03) 60-69 0.96(0.84-1.15) 70-79 1.16(0.97-1.37)安慰剂占优雌激素绝经早期启用是否有益？01234WHIInvestigators.JAMA2004;291:1701-1712.第18页，共62页，2023年，2月20日，星期日基线年龄50-59 60-69 70-79心肌梗死0.63（0.36-1.08) 0.86(0.60-1.25)1.10(0.69-1.73)冠脉搭桥0.55*(0.35-0.86) 0.99(0.78-1.27)1.04(0.78-1.39)单用雌激素组和安慰剂组的心血管事件按基线年龄(风险比)IMS（2006）：WHI不足以研究<60岁妇女HT的后果（因样本小）WHI–ET组按年龄分层再分析(2006)HsiaJetal.ArchInternMed2006;166:357-36510738名切除子宫妇女使用倍美力治疗7.1年第19页，共62页，2023年，2月20日，星期日雌激素对AS心血管病存在“预防窗口期”

第20页，共62页，2023年，2月20日，星期日雌激素与心血管系统

(≥35岁产生脂纹,≥45岁纤维帽明显)早期受益第21页，共62页，2023年，2月20日，星期日雌激素与心血管系统

(≥55岁粥样硬化斑块钙化及坏死,

≥65岁坏死增加)晚期有害第22页，共62页，2023年，2月20日，星期日HERS、WHI不支持HRT/ET对心血管病有预防作用。预防心血管病不是HTR/ET的适应证HERS、WHI对象年龄（67、63.3）高于平均绝经年龄10年以上，入组时已是心血管疾病的亚临床状态，不能认为WHI为HRT/ET是对心血管病一级预防的临床研究目前关于HRT对绝经早期妇女心血管疾病预防作用的证据仍然只是流行病学观察性研究结果。绝经学会评论第23页，共62页，2023年，2月20日，星期日2002年IMS的共识HRT有效地缓解绝经症状HRT预防绝经后骨质疏松应用<4年相对安全，风险小应用>4年风险增加，应每年评估HRT不用于心血管病的一级预防和二级预防第24页，共62页，2023年，2月20日，星期日2004年IMS的共识风险效益比不支持在绝经后使用激素来预防慢性疾病2004年绝经后治疗声明指南中谨慎的将HT应用于症状非常明显的妇女，并限定“最短用药时间”和“最小有效剂量”

2003年维也纳第25页，共62页，2023年，2月20日，星期日2007年IMS的共识HRT被认为是维护绝经后妇女健康策略的一部分围绝经期妇女与更年老的妇女使用HT的风险和获益不同早期使用,可能对心血疾病和骨质疏松症有保护作用最低有效剂量没有理由对治疗的时间进行强制性限制机会窗2007年2月，布达佩斯…第26页，共62页，2023年，2月20日，星期日2008年IMS全球高峰论坛HRT启用的目标人群通常是55岁以内的妇女在绝经后早期开始使用,HRT对健康妇女是安全的HRT应当有适应证

2008瑞士第27页，共62页，2023年，2月20日，星期日10年后对WHI研究结果的解释WHI研究出人意料的结果促使人们逐渐认识到：

个体的病理生理状态(如有无血管舒缩症状)

生物学年龄(如年龄、绝经年限等)

治疗的持续时间

与HRT的某些结局之间可能存在相互作用。是HRT发展史上具有里程碑意义的认识。10年——经历了震惊、恐惧、排斥，争论、再思考及澄清第28页，共62页，2023年，2月20日，星期日10年后对WHI研究结果的解释WHI的干预组及对照组的失访率分别为42％及38％，而交叉用药率分别为6％及11％，但就RCT研究而言，失访一般导致结果无统计学意义，而并不导致出现错误的负相关(Langer，2012)。WHI研究结果明确告诉我们，在平均年龄63岁、绝经12年的女性中再开始HRT治疗并不能带来心血管系统及预防痴呆方面的益处.第29页，共62页，2023年，2月20日，星期日10年后对WHI研究结果的解释WHI研究本身的一些特征限制了将其结果推广到所有绝经后女性。这些特征包括：该试验纳入的研究对象多数为绝经后多年的女性、仅使有一种给药途径(口服)、只有一种雌激素制剂(结合雌激素，CEE)、只有一种孕激素(醋酸甲羟孕酮，MPA)等。将WHI的研究结果应用至临床实践时，应当考虑这些特征。

我们的错误在于将WHI的结果无限外推至WHI的研究对象所不能代表的人群中去。第30页，共62页，2023年，2月20日，星期日2011年IMS的利弊分析观点客观看待获益和潜在风险早期使用,会形成对心血管和神经系统的保护作用潜力治疗窗HRT对健康的影响：血管舒缩症状、泌尿生殖道症状、生活质量、骨质疏松及骨折风险、心血管系统疾病(冠心病、中风及静脉血栓栓塞性疾病)、认知功能及痴呆风险、糖尿病、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌等的影响。第31页，共62页，2023年，2月20日，星期日2011年IMS的利弊分析观点HRT的利弊关系最主要的影响因素1.开始HRT的年龄，越接近绝经利越大2.病人的基础疾病状态3.不同的孕激素和给药途径第32页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”绝经症状：

绝经相关的血管舒缩症状及其导致的睡眠质量下降、易怒睡眠质量下降、注意力集中困难及引起的生活质量的下降是HRT最主要的适应症。HRT一直都是缓解绝经相关血管舒缩症状最有效的措施，在该方面具有无可替代的地位。

IMSNAMS第33页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”阴道症状

HRT也是缓解绝经相关的泌尿生殖道萎缩症状最有效的措施，若仅仅为缓解泌尿生殖道症状，推荐局部应用的HRT制剂。

ET是针对中重度外阴阴道萎缩（阴道干涩、性交不适和萎缩性阴道炎）最有效的治疗方法。一些低剂量的口服方案作用不足以缓解阴道症状，而需适当加用低剂量局部应用的ET方可达到理想的治疗效果。IMSNAMS第34页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”泌尿系统健康

局部ET可能使某些膀胱过度的妇女症状得到改善。口服HT可能会加重或引起张力性尿失禁。超低剂量皮贴既不增加也不降低尿失禁的发生。两项研究报道经阴道使用雌激素可以减少泌尿系感染反复发作的风险，仅ET方案经阴道用药有效。IMSNAMS第35页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”性：

HRT对阴道萎缩导致的性功能问题、阴道干涩等症状有明显的改善。

低剂量局部ET可能可以通过增加润滑度和阴道组织的血供及感觉而改善性生活的满意度。IMSNAMS第36页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”

骨质疏松及骨折风险

标准剂量的HRT可降低绝经后女性骨质疏松性骨折的发生，包括髋部骨折、椎体骨折及非椎体骨折；低剂量的HRT可有效维持或改善绝经后女性的骨密度。

卵巢早衰或者早绝经的女性而言，除非存在HRT的禁忌，否则HRT是预防骨量丢失的最佳选择。

HT对骨量丢失和减少骨折发生的益处会在停药后很快消失，这就需要很快采取其他骨质疏松的治疗和预防方案，以保持骨量。IMSNAMS第37页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”生活质量（QOL）使用HRT确实能够通过减轻有不适感的女性的症状，从而改善与健康相关的生活质量（HQOL）。IMSNAMS第38页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”

结直肠癌：

WHI研究中EPT组的结果显示结直肠癌的发生率降低，而ET组却未发现对结直肠癌的影响。

观察性研究显示无论雌孕激素联合还是单用雌激素可使结直肠癌的发生率降低约40％(Barnes，2012)。IMSNAMS第39页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”

2型糖尿病：

WHI研究EPT组的结果显示，与安慰剂组比较，应用EPT的女性的2型糖尿病的发生率显著下降(HR：0．79，95％可信区间为0．67～0．93)，绝对风险相当于每10000个应用EPT的女性每年2型糖尿病的发生例数减少15例(Margolis，2004)

ET组的结果显示2型糖尿病风险有降低趋势，但未达到统计学意义(HR为0．88，95％可信区间为0．77—1．01)(Bonds，2006)目前尚无证据支持HRT单纯用于2型糖尿病的预防IMSNAMS第40页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“利”总死亡率：

2007年WHI研究结果显示:HRT可降低50～59岁开始HRT女性的总死亡率，与安慰剂组比较，每10000个应用HRT女性每年的总死亡数减少10个；总死亡率下降30％(Rossouw，2007)。IMSNAMS第41页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“弊”乳腺癌

WHI：乳腺癌的相对危险度为1．29，而且乳腺癌的风险在应用EPT3～4年后开始增加，与开始EPT的绝经年限、年龄及乳腺癌家族史无明显相关。ET组的结果显示乳腺癌风险均有非显著性的下降。

IMSNAMS第42页，共62页，2023年，2月20日，星期日影响乳腺癌的不同危险因素第43页，共62页，2023年，2月20日，星期日国际绝经学会(IMS)关于

绝经后激素治疗的最新推荐(2007)关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007:10:181-194WHO1998医学科学国际组织顾问委员会分类发生率(P)很常见P>1/10常见1/100<P<1/10少见1/1000<P<1/100罕见1/10000<P<1/1000极罕见P<1/10000第44页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“弊”

冠心病（CHD）EPT的CHD相对危险度为1.24(95％可信区间为1.00—1.54)

在50～59岁的女性中，CHD的风险显著下降；

ET组的CHD相对危险度为0.91(95％的可信区间为0.75～1.12)，

在50～59岁的女性中，CHD的风险显著下降(HR为0.66，95％可信区间为0.45—0.96)IMSNAMS第45页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“弊”中风

WHI中EPT和ET试验表明，用药后缺血性脑卒中风险增加，而出血性卒中则无影响。在这些试验中，如整体分析，使用EPT会增加每10000人每年8例中风患者，而ET则增加11例。

将ET和EPT数据整合后发现，进入研究时较年轻（50-59岁）的女性，HT对中风的风险没有影响。IMSNAMS罕见风险级别第46页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“弊”深静脉血栓（VTE）WHI研究中，如整体分析，使用EPT会增加每10000人每年18例VTE患者，而ET则增加7例。VTE的风险在开始使用HT后短期内即呈现出来（头1-2年），增加的幅度则随着时间逐渐降低。

50～59岁年龄组女性中，每10000个应用EPT女性每年增加的VTEs病例数为11例，每10000个应用ET的女性每年增加的VTEs的病例数为4例，都属于罕见风险级别(Curb，2006)。IMSNAMS罕见风险级别第47页，共62页，2023年，2月20日，星期日HRT的“弊”卵巢癌及肺癌：

HRT对卵巢癌的影响目前的证据存在争议。属于罕见或非常罕见风险水平。EPT可使非小细胞肺癌的发生率呈增加趋势(HR：1．28)，显著增加非小细胞肺癌死亡数(HR：1．87)，肺癌低分化及转移数目增加(HR：１.87)。

这些肺癌的病例多数都为既往吸烟或目前吸烟的女性，而且年龄均>60岁。WHI研究ET组的数据未发现肺癌发生率的差异。

关于HRT对肺癌的影响有待于进一步研究。

IMSNAMS第48页，共62页，2023年，2月20日，星期日卵巢早衰及早绝经患者HRT的利弊

自然绝经女性HRT使用的现有数据不适用于过早绝经并开始HRT治疗的女性。

在没有禁忌症的情况下，NAMS推荐这些患者使用HRT或OC直至平均自然绝经年龄，并进行周期性复查评估。IMSNAMS第49页，共62页，2023年，2月20日，星期日如何评估风险HRT增加风险：乳腺癌 0.26心脏事件 0.29中风 0.41肺栓塞 0.13WHI吸烟增加风险：肺癌： 5-30LancetOncol2003Jan;4(1):45第50页，共62页，2023年，2月20日，星期日如何评估风险HRT增加风险：乳腺癌 0.26心脏事件 0.29中风 0.41肺栓塞 0.13WHI烟、酒增加风险：肝癌： 吸烟 2 饮酒 2烟+酒 9.6第51页，共62页，2023年，2月20日，星期日如何评估风险HRT增加风险：乳腺癌 0.26心脏事件 0.29中风 0.41肺栓塞 0.13WHI咖啡增加风险：胰腺癌： >4杯/日 2 IntJCancer2002;99(5):742第52页，共62页，2023年，2月20日，星期日如何评估风险HRT增加风险：乳腺癌 8/10000心脏事件 7/10000中风 8/10000肺栓塞 8/10000WHI飞机坠毁风险：2.5/100,0005年内往返美国1次/年风险: 25/10000第53页，共62页，2023年，2月20日，星期日停用HRT后人群长期随访的结果40～69岁女性骨质疏松性骨折的发生率明显增加子宫内膜癌的死亡率从2003年之前的0．7％上升至2003年之后的11％血管舒缩症状在HRT停药后大约有50％的复发率总的肿瘤发病率增加，乳癌下降（亚洲不同）急性心肌梗死发生率的下降第54页，共62页，2023年，2月20日，星期日IMS、NAMS最新的共识指南绝大多数处于绝经早期并有明确指证的女性给予HRT是利大于弊的，可改善绝经症状、提高生活质量，降低心血管疾病风险、骨折风险、结直肠癌风险及