左右半结直肠癌的区别

何为精准医疗?FrancisS.Collins,M.D.,Ph.D.,andHaroldVarmus,M.D.Similardisease,differentmechanismandtreatment

相同的疾病，不同的机制，不同的治疗基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，也更有效率，因而称为精准医学第一页，共40页。ROS-1精准治疗时代，同一肿瘤已不能简单地作同一疾病处理EGFRALK上段中段下段胃体远端全胃近端……………食管鳞癌……胃癌………………………………MET肺癌第二页，共40页。早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤左右半结直肠癌是否也应为“两脏器疾病”？BufillJA.AnnInternMed.1990;113(10):779-788.“Differenceswerenoted……intheepidemiologic,pathologic,cytogenetic,andmolecularfeaturesofproximalanddistalcolorectalcancer.”“近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”Dr.JoseA.Bufill内科肿瘤学专家圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任第三页，共40页。右半结肠左半结肠胚胎起源不同中原肠后原肠主要血供不同肠系膜上动脉肠系膜下动脉功能不同利用有效的袋状往返运动吸收消化物中的大部分剩余水分主要运动特点为蠕动，随着剩余废料向直肠推进变得更加固化，对其起润滑作用分子生物学特征不同癌基因的激活、BRAF突变、MSI阳性、CpG岛甲基化抑癌基因的失活、KRAS基因突变左右半结肠虽同为结肠但为两个脏器CarethersJM.Gastroenterology.2011;141(2):411-442.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.第四页，共40页。如何划分左右半结/直肠癌？1.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.2.BufillJA.AnnInternMed.1990;113(10):779-788.3.ChengL,etal.AmJClinOncol.2011;34(6):573-580.4.WangF,etal.ChinJCancer.2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG80405.updateddatapresentat2016ASCOmeeting.6.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠1-4右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界第五页，共40页。STARTSTART左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌01流行病学右半结肠癌02组织学和肿瘤特性临床表现和症状0304生物学特征05临床预后第六页，共40页。左右半结直肠癌的发病率不同1.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.2.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.盲肠14.6%升结肠9.2%肝曲3.1%横结肠6.2%脾曲2.8%降结肠3.9%乙状结肠21.9%直肠乙状结肠结合部6.8%直肠26.7%注：4%原发部位未知本研究数据来源于南澳大利亚的登记数据库，该数据库是一项于2006年2月开始对转移性结直肠癌人群进行登记的数据，包括所有诊断为癌转移的患者，不管是否在治疗和接受何种疗法。研究采集数据截止日期为2013年2月12日，共对2972例患者进行了分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结直肠癌包括脾曲至直肠1右半结肠癌（33.5%）左半结直肠癌（61.7%）左半结直肠癌在CRC中所占比例更高1-3第七页，共40页。左半结直肠癌的发病率逐渐下降，而右半结肠逐渐上升ChengL,etal.AmJClinOncol.2011;34(6):573-580.1976-2005年间，左右半结直肠癌的发病率均随着时间而显著下降，但左半结肠癌的下降幅度最大(-37.79%)，而右半结肠癌的下降幅度最小(-6.37%)，且局限性右半结肠癌的年发生率增加0.68%，30年间增加25.26%本研究目的是为了评估在美国人群中各分期各部位CRC发生率的变化趋势。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）9登记系统的数据，该数据是基于2007年11月递交的结果。研究中右半结肠包括盲肠、升结肠、肝曲、横结肠和脾曲；左半结肠包括降结肠和乙状结肠；直肠包括直肠和直肠乙状结肠结合部。1976年-2005年，原位、进展期及无法分期CRC共有378,498例新发病例。。注：按照SEER术语，统计上在给定时间间隔的变化百分比（PC）为（最终值-初始值）/初始值X100，PC为正值意味着增加趋势，PC为负值意味着下降趋势。年PC（APC）用于估量一年内的变化率或趋势。局限性右半结肠癌第八页，共40页。左右半结直肠癌

在男女患者中的发生比例不同1.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.2.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.患者年龄不同患者百分比右半结肠癌在女性中更多见，而左半结直肠癌在男性中更多见组间比较，P<0.001患者中位年龄右半结肠癌的患者年龄更大1-3P<0.001第九页，共40页。STARTSTART左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌01流行病学右半结肠癌02组织学和肿瘤特性临床表现和症状0304生物学特征05临床预后第十页，共40页。左右半结直肠癌的组织学类型不同BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.患者百分比*****组间比较，P<0.01右半结肠癌患者中粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌比例更高第十一页，共40页。左右半结直肠癌的组织学分级不同1.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.2.WeissJM,etal.JClinOncol.2011;29(33):4401-4409.3.MeguidRA,etal.AnnSurgOncol.2008Sep;15(9):2388-2394.患者百分比***组间比较，P<0.001右半结肠癌患者中低分化肿瘤比例更高1-3

第十二页，共40页。左右半结直肠癌的肿瘤形状及生长方式不同SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.患者百分比**左半结肠癌中肿瘤呈息肉状、环形生长的患者比例更高*组间比较，P<0.011995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。第十三页，共40页。左右半结直肠癌的肿瘤侵润深度及血管受侵情况不同SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.*组间比较，P<0.01右半结肠癌肿瘤侵润程度更深，血管受侵更常见**患者百分比1995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。第十四页，共40页。左右半结直肠癌的淋巴结阳性比例不同1.MeguidRA,etal.AnnSurgOncol.2008;15(9):2388-2394.2.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.手术标本中检查到的淋巴结数目（中位数）淋巴结阳性患者比例P<0.001P<0.001右半结肠癌中检查到的淋巴结数目更多1,2右半结肠癌中淋巴结阳性患者比例更高1,2本研究是一项回顾性生存分析，目的是在一个纵向人群数据库中对比右半和左半结肠癌的生存期。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）前瞻性队列数据库，从中筛选出1988-2003年因病理证实为结肠腺癌而行根治手术的患者，最终共对77987例进行分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结肠肿瘤包括脾曲至乙状结肠1第十五页，共40页。左右半结直肠癌各分期所占比例不同1.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.2.MeguidRA,etal.AnnSurgOncol.2008;15(9):2388-2394.3.NawaT,etal.JGastroenterolHepatol.2008;23(3):418-423.4.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.AJCC各分期的患者比例右半结肠癌中AJCC肿瘤分期较晚的患者比例更高1-4

所有分期组间比较，P<0.011995年-2004年在所有冰岛结肠癌患者中进行了一项回顾性、以人群为基础的研究。共2293例患者（男1148，女1145）纳入分析，并对所有组织病理学材料进行了重新评估。研究对左右半结肠癌进行了全面的比较。第十六页，共40页。STARTSTART左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌01流行病学右半结肠癌02组织学和肿瘤特性临床表现和症状0304生物学特征05临床预后第十七页，共40页。左右半结直肠癌的患者入院原因不同BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.不同原因入院患者百分比组织学证实为肿瘤右半结肠癌因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院的患者比例更高，左半结肠癌则因肿瘤、便秘及急诊入院的患者比例更高肿瘤相关症状(贫血、乏力、体重下降)疼痛肛周出血/大便潜血便秘急诊(肠梗阻、穿孔)**组间比较，P<0.01；**组间比较，P<0.001******患者入院原因：第十八页，共40页。左右半结直肠癌肿瘤大小不同1.MeguidRA,etal.AnnSurgOncol.2008;15(9):2388-2394.2.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.肿瘤大小（mm）P<0.001本研究是一项回顾性生存分析，目的是在一个纵向人群数据库中对比右半和左半结肠癌的生存期。研究数据来自监测、流行病学和最终结果（SEER）前瞻性队列数据库，从中筛选出1988-2003年因病理证实为结肠腺癌而行根治手术的患者，最终共对77987例进行分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结肠肿瘤包括脾曲至乙状结肠1右半结肠癌手术时肿瘤更大1,2第十九页，共40页。左右半结直肠癌的转移部位不同PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.患者百分比P=0.056P<0.001P=0.06P<0.001P<0.001P<0.01(肺除外）(肝除外）##其他部位指脑、骨、盆腔、腹腔内、淋巴结、未知左半结直肠癌仅肝或(和)肺转移更多见，右半结肠癌则转移至其他部位更多见第二十页，共40页。左右半结直肠癌的症状学差异1.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.2.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.3.GhaziS,etal.JGastroenterol.2012;47(6):619-634.4.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64右半结肠癌左半结直肠癌大便性状稀便干便肿物大小大块肿瘤肿瘤较小生长方式外生隆起浸润型，环周生长腹部包块易触及腹部包块少梗阻症状少常见便秘少常见贫血常见少疼痛常见少合并症较常见较少见

肿瘤大小偏大偏小

分期较晚较早组织学类型粘液性更多见粘液性较少见组织学分级低分化多见低分化较少见

转移部位转移至其他部位更多见仅肝或(和)肺转移更多见

脉管受侵常见不常见第二十一页，共40页。STARTSTART左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌01流行病学右半结肠癌02组织学和肿瘤特性临床表现和症状0304生物学特征05临床预后第二十二页，共40页。散发性结直肠癌发生的主要分子机制：23EJSO41(2015)300-308左半结直肠癌右半结肠癌第二十三页，共40页。左右半结直肠癌的基因表达谱不同MausMK,etal.PharmacogenomicsJ2015(4);15:354–362.右侧结肠癌左侧结肠癌直肠癌↑BRAFmt（14%）↓BRAFmt（5%）↓BRAFmt（2%）≈KRASmt（46%）≈KRASmt（41%）≈KRASmt（37%）↓ERCC1（0.91）↓ERCC1（0.83）↑ERCC1（1.11）↓TS（2.12）↑TS（2.60）↓VEGFR2（1.10）↓VEGFR2（1.24）↑VEGFR2（1.77）第二十四页，共40页。左右半结直肠癌的分子通路不同MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.所有结直肠癌患者MSS、BRAF和KRAS野生型肿瘤患者左半结肠癌右半结肠癌左半结肠癌右半结肠癌这项研究的临床病理数据来自PETACC3和TCGA两项队列研究。在PETACC3研究中纳入3045例接受辅助化疗的结肠癌患者样本进行分析，其中1404例有分子学数据,包括BRAF、KRAS和PIK3CA突变状态，MSI状态和18号染色体长臂杂合性缺失（LOS）情况；且这1404例患者中589例有基因表达数据，199例有DNA拷贝数数据。另外，将TCGA队列研究中413例结肠腺癌患者也纳入分析。在325例转移患者中评估了肿瘤部位对抗EGFR治疗的影响。84例正常结肠样本的基因表达谱来自4个数据集（TCGACC、GSE14333、GSE8671和GSE41258）。右半结肠癌包括盲肠、升结肠和肝曲，左半结肠癌包括脾曲、降结肠和乙状结肠。基因签名与肿瘤部位间相关性的强度和方向右半结肠与其有强相关性右半结肠与其有强相关性左半结肠与其有弱相关性柱子代表了多次检测校正后显著性水平；MSS：微卫星稳定性左半结肠与其有相关性第二十五页，共40页。左右半结直肠癌的分子通路突变频率不同MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001KEGG通路：针对其基因推定为有害突变的数目组间比较，*P<0.05；**P<0.01；

***P<0.001紧密连接胰岛素信号通路FcεRI信号通路ErbB信号通路孕激素介导的卵母细胞成熟背腹轴形成TGF-β信号通路轴突导向自然杀伤细胞介导的细胞毒性NOD样受体信号通路破骨细胞分化B细胞受体信号通路GnRH信号通路MAPK信号通路趋化因子信号通路*********************右半结肠癌信号传导通路突变频率更高第二十六页，共40页。左右半结直肠癌生物学特征不同，预后也不同1.BettingtonM,etal.Histopathology.2013;62(3):367-386.2.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015Mar;41(3):300-308.结直肠癌高度突变和MSI甲基化(CIMP)BRAF突变(BRAF样)锯齿状通路炎症/CIMP-H样亚型MAPK级联通路激活染色体不稳定(CIN)HER1和HER2扩增EGF信号传导Wnt信号传导隐窝样和混合亚型发生率低预后差预后差预后好BRAF样(13%)无BRAF样(87%)右半左半更强化疗第二十七页，共40页。结直肠癌分子分型（Guinneyetal.）第二十八页，共40页。2016ASCOSEER数据库：左右半结直肠癌的分子分型情况第二十九页，共40页。STARTSTART左右半结直肠癌有何区别？左半结直肠癌01流行病学右半结肠癌02组织学和肿瘤特性临床表现和症状0304生物学特征05临床预后第三十页，共40页。2008年SEER分析显示：

可手术患者中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌，该差异在Ⅲ/Ⅳ期患者中最明显，在I期患者无差异，在II期患者右半结肠癌预后更好MeguidRA,etal.AnnSurgOncol.2008;15(9):2388-2394.右半结肠癌左半结肠癌P值5年生存率56.3%59.7%<0.00110年生存率37.8%41.9%<0.00115年生存率24.5%29.5%<0.001中位OS(月)7889<0.001多因素分析显示，右半结肠癌较左半结肠癌死亡风险增加4.2%（P=0.001）右半结肠癌生存预后更差左右半结肠癌中Ⅲ/Ⅳ期生存差异最明显多因素分析显示，右半结肠癌较左半结肠癌的死亡风险比为：Ⅲ期1.06（95%CI：）；

Ⅳ期1.22（95%CI：）第三十一页，共40页。2011年SEER老年患者数据：在可切除结肠癌中，II、III期左右半结肠癌预后有差异JClinOncol2011，29:4401-4409ALLI期II期III期2011年SEER数据：1992-2005年53,801例66岁以上I~III期可手术CRC，67%为RCC调整后生存分析，左右半结肠癌在I期预后相近，II期右半结肠癌预后好于左半，而III期右半结肠癌预后差于左半第三十二页，共40页。中国大型回顾性研究显示：

从左半到右半结肠癌，无复发生存期和总生存期越来越短ZhangY,etal.IntJColorectalDis.2015;30(9):1173-1183.9.040.553.6尚未达到中位RFS(月)15.522.628.650.158.0尚未达到尚未达到中位OS(月)这是一项回顾性研究，共入组895例组织学证实为III期结肠癌的患者，这些患者均有肿瘤标本且于2004年7月-2009年6月在湘雅医院接受了根治性切除术。所有患者均在术后6周内开始化疗。根据解剖部位，将所有患者分为7组，即盲肠n=73，升结肠n=143，肝曲n=97，横结肠n=155，脾曲n=57，降结肠n=77，乙状结肠n=293。患者随访截止日期为2014年3月7日，中位随访时间为37.5个月。从乙状结肠到盲肠，无复发生存期越来越短从乙状结肠到盲肠，总生存期越来越短RFS：无复发生存期，是指根治性手术与首次影像学证实复发的时间间隔第三十三页，共40页。南澳大利亚转移性结直肠癌登记数据分析显示：

在转移性CRC中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结直肠癌PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.中位OS(月）5年生存率右半结直肠癌9.71.4%左半结肠癌20.38.9%P值<0.001在转移性CRC患者中右半结肠癌生存预后更差第三十四页，共40页。2016年SEER分析显示：

在Ⅲ/Ⅳ期患者中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌，而左半结肠癌与直肠癌预后相似PresentedByDeborahS