肿瘤病因学-陈丽荣-2012

我想对自己熟悉的人说：我对癌症的病因理解？我印象中最深的一件与癌症及病因有关的事件？我的抗癌原则？第一页，共80页。1998-2002年中国癌症的流行现状癌症已成为居民死因的首位,117万-150万,占20%左右;农村癌症死亡率上升速度高于城市;高致死癌症是胃癌、食道癌、肝癌、大肠癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、鼻咽癌；发展中国家（消化道肿瘤）和发达国家（肺癌、乳腺癌）的癌谱共存；癌症死亡率最高的城市是上海和江苏等地区；城市中肺癌、乳腺癌、膀胱癌和结直肠癌高于农村；男性高于女性，儿童是1.2:1.0,>60岁是2：1；第二页，共80页。病因学

1,外源性病因化学因素物理因素生物因素2,内源性病因免疫因素遗传因素

第三页，共80页。物理因素化学因素生物因素免疫因素遗传学因素第四页，共80页。CancerRiskFactors(NIH)GrowingolderTobaccoSunlightIonizingradiation

Certainchemicalsandothersubstances

Somevirusesandbacteria

Certainhormones

FamilyhistoryofcancerAlcoholPoordiet,lackofphysicalactivity,orbeingoverweight第五页，共80页。国际癌症研究中心关于致癌物的信息

1类：对人类是致癌物（对人类致癌性证据充分）（95种）

化学物质物理物质生物感染因素

第六页，共80页。化学物质

人工合成化合物:

4－氨基联苯,苯,联苯胺

N，N－双（氯乙基）－2－萘胺（萘氮芥）毛沸石,环氧乙烷3,铍及其化合物2,砷化镓,砷及其化合物甲醛,

石棉,镉其化合物,铬化合物（六价）2

双氯甲醚和氯甲甲醚（工业品）

第七页，共80页。化学因素天然化合物:

天然的黄曲霉毒素含麻兜铃碱的草药二氧化硅结晶型（职业接触吸入的石英或方晶石尘）含石棉状纤维的滑石

第八页，共80页。药物环孢霉素

环磷酰胺

硫唑嘌呤,氮杂硫嘌呤绝经后的雌激素治疗

非甾族雌激素1

甾族雌激素1

己烯雌酚

序贯口服避孕药

联合口服避孕药三苯氧胺（注：也有结论性证据证明本品可降低对侧乳房癌危险）

2，3，7，8－四氯二苯－对－二噁英、

第九页，共80页。物理物质32磷，作为磷酸盐

239钚及其衰变物（可含有240钚和其他同位素），作为气溶胶

放射性碘的短寿同位素，包括因原子反应器事故和核武器爆炸来源的131碘

224镭及其化合物

226镭及其化合物

228镭及其化合物

222氡及其化合物

中子

,232钍及其衰变物，以二氧化232钍胶体溶液静脉注射

X-射线和γ射线日光辐射

第十页，共80页。生物感染因素HPHBVHCV

HPV-16

HPV-18

HIV-Ⅰ

HTLV-1

HHV-8EB病毒埃及血吸虫

第十一页，共80页。基本概念现在式

癌症是一类多因素、多环节、多阶段、机制复杂、高度异质性的疾病.癌变是一个多因素、多阶段和多基因参与的过程.

癌症是基因型疾病.癌症是细胞周期异常所致的疾病.

第十二页，共80页。最新的进展肿瘤是干细胞性疾病;肿瘤细胞起源于正常干细胞的转化;第十三页，共80页。肿瘤基因突变理论基因突变是引发肿瘤的根本原因，基因改变包括染色体数目的异常和结构的异常（异位、丢失、点突变、扩增和微卫星不稳等）。肿瘤是单克隆的，正常细胞恶变为肿瘤细胞后其后代细胞只能是肿瘤细胞；肿瘤的产生是基于基因水平的细胞增殖和凋亡控制机制的缺陷，信号传导和周期相关基因、凋亡相关基因的突变是问题的关键；肿瘤细胞几乎所有特点，如低分化状态、自主性增殖、侵袭转移及多药耐药等，都可归因于特定基因的异常；几乎所有的致癌因素（物理的、化学的、生物的）都作用于特定基因，通过诱发基因突变起作用；控制癌症最有前途的途径是基因干预——修正突变的基因或引入自杀基因。第十四页，共80页。肿瘤的发病机制癌基因；抑癌基因；信号转导；细胞周期相关蛋白；细胞凋亡；细胞分化；DNA错配修复；第十五页，共80页。基因受环境影响超乎想像（2008-5-6）对46位基因结构相似但居住在不同地方的人血液中的白血球基因表现进行了分析，发现他们1/3的基因有不同的方式表现与居住有关；都市人群中呼吸有关的基因比农村人口活跃，患哮喘和支气管炎概率增高；单身或孤独人群免疫有关基因发生改变，炎症发生率增加；东方人群迁移至西方后，癌症谱系发生改变，乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等发生率增高；第十六页，共80页。最新的进展肿瘤是干细胞性疾病;肿瘤细胞起源于正常干细胞的转化;第十七页，共80页。干细胞的分类1,胚胎干细胞:是由受精卵经过五至六次分裂后发育而来，它在胚胎发育过程中逐渐失去多能性，最终分化成为组成各种器官的细胞系，胚胎干细胞是具有全能性的干细胞。

2,生殖干细胞:产生精子和卵子，是人类繁衍后代的源泉。

3,成体干细胞:如骨髓干细胞，这种细胞的分化功能被局限在只能分化成具有某种功能或某几种功能的体细胞上。

第十八页，共80页。干细胞的分类全能干细胞(totipotent)次全能干细胞(pluripotent)多能干细胞(multipotent)单能干细胞(unipotent)干细胞存在“等级分工”，基因表达谱的差异；第十九页，共80页。干细胞的特征自我更新；增殖；分化；干细胞的关键特性是它们均衡分裂的能力或不对称分裂能力，每次分裂后产生一个新的干细胞和一个祖细胞，祖细胞失去自我更新的能力，分化成多种组织细胞;干细胞的数量没有变化；第二十页，共80页。第二十一页，共80页。肿瘤干细胞的产生干细胞的变异,或突变;干细胞自我更新机制相关基因DNA发生突变等改变,使干细胞调控机制发生紊乱;干细胞的“直接后代”祖细胞出现遗传水平的缺陷，不能发展为成熟细胞，而是恢复了自我更新的能力；第二十二页，共80页。肿瘤干细胞的特征自我更新和增殖能力;分化能力,能产生一种或多种具有分化表型的细胞;数量较少,约占1/100~1/10,000;异质性,良性,交界性,恶性侵袭性生长,远处转移;对小生境改变有反应;第二十三页，共80页。肿瘤发生与肿瘤干细胞早在十九世纪八十年代，科学家们就从恶性畸胎癌与胎儿组织的相似性，特别是癌症组织与胚胎组织相似的低分化度，认识到了这两者可能存在紧密的关系。

20世纪中叶，科学家发现白血病患者体内的造血干细胞的基因突变后，会导致癌症的发生，从这个突破点入手，成体组织干细胞与肿瘤发生的关系渐渐吸引了研究者的注意力。成体干细胞在体外扩增中的自发恶性转化(分裂90-140次)第二十四页，共80页。肿瘤干细胞的标志物AML肿瘤干细胞:Thy1-,CD34+,CD38-;乳腺癌干细胞:ESA+,CD44+,CD24/low;脑肿瘤干细胞:CD133+;干细胞:呈Hoechst33324和Rhodamine123染色阴性;端粒酶?第二十五页，共80页。干细胞自我更新能力的调节Wnt通路(APC,-catenin),多种肿瘤;Notch通路(HES),T细胞性白血病,乳腺癌;SHH通路(Ptc,Smo,BMP-4),髓母细胞瘤,基底细胞癌;第二十六页，共80页。干细胞的小生境(stemcellniche)定义:参与干细胞不对称分裂调控的外在信号网络和组织结构,如细胞因子,分化因子,肠腺隐窝等;肿瘤转移:土壤----种子学说;肿瘤浸润和转移是否因为所在的微环境受到破坏,肿瘤干细胞无法生存而“远走他乡”,找一处隐蔽又血供丰富的场所安营扎寨;第二十七页，共80页。第二十八页，共80页。肿瘤干细胞与肿瘤分化畸胎瘤/畸胎癌;软组织错构瘤;唾腺多形性腺瘤(混合瘤);基底细胞癌,伴多向分化;小细胞癌,伴多向分化;肉瘤样癌(癌肉瘤);恶性中胚层混合瘤;第二十九页，共80页。肿瘤干细胞理论的意义预防肿瘤,寻找监测干细胞增殖和分化的手段;癌变机理,重点转向肿瘤干细胞基因突变及其机制研究;肿瘤诊断,分析组织分化程度与肿瘤干细胞恶性度关系;肿瘤治疗,针对肿瘤干细胞的化疗和放疗;第三十页，共80页。

(二)发病环节

肿瘤的组织发生第三十一页，共80页。大肠癌的发生腺隐窝干细胞腺瘤性或增生性或炎性不典型性癌变第三十二页，共80页。第三十三页，共80页。第三十四页，共80页。第三十五页，共80页。第三十六页，共80页。第三十七页，共80页。第三十八页，共80页。第三十九页，共80页。锯齿状腺瘤第四十页，共80页。第四十一页，共80页。结直肠癌发生途径Adenoma-carcinoma

- Familialadenomatouspolyposis

- HereditarynonpolyposiscolorectalcancerSerratedroutetocancer - HyperplasticpolyposisColitis-dysplasia-cancerJuvenilepolyp-carcinoma

- Juvenilepolyposis第四十二页，共80页。第四十三页，共80页。胃癌的发生胃小凹干细胞或肠上皮化生腺体隐窝干细胞→异型增生→管状→胃型胃癌;

球样肠型胃癌或印戒细胞癌第四十四页，共80页。HereditaryDiffuseGastricCA.Itisanautosomal-dominantcancersusceptibilitysyndromethatischaracterizedbysignetringcellgastriccancerandlobularbreastcancer.Accountsfor1-3%GermlinemutationofE-cad(CDH1)genediscoveredbyGuilfordin1998CDH1mutationrateismorethan40%第四十五页，共80页。第四十六页，共80页。第四十七页，共80页。第四十八页，共80页。第四十九页，共80页。第五十页，共80页。LossofE-cadExpressionCDH1mutationPromoterhypermethylationLOHIntragenicdeletion第五十一页，共80页。AbsentorreducedStainingofE-cadSecondCDH1alleledownregulatedorlost第五十二页，共80页。第五十三页，共80页。DiagnosticcriteriaofHDGC在I级或II级亲属中，发生2位或以上的HDGC，其中一位发病年龄在50岁之前；在I级或II级亲属中有三位或以上的HDGC，无年龄限制；HDGC的患者年龄在40岁之前的，无家族史；家族中同时发生HDGC和LBC疾病的，其中有一位年龄在40岁之前；第五十四页，共80页。第五十五页，共80页。肿瘤基因突变理论（GIST/KIT）基因突变是引发肿瘤的根本原因，基因改变包括染色体数目的异常和结构的异常（异位、丢失、点突变、扩增和微卫星不稳等）。肿瘤是单克隆的，正常细胞恶变为肿瘤细胞后其后代细胞只能是肿瘤细胞；肿瘤的产生是基于基因水平的细胞增殖和凋亡控制机制的缺陷，信号传导和周期相关基因、凋亡相关基因的突变是问题的关键；肿瘤细胞几乎所有特点，如低分化状态、自主性增殖、侵袭转移及多药耐药等，都可归因于特定基因的异常；几乎所有的致癌因素（物理的、化学的、生物的）都作用于特定基因，通过诱发基因突变起作用；控制癌症最有前途的途径是基因干预——修正突变的基因或引入自杀基因。第五十六页，共80页。胃肠道间质肿瘤是消化道最常见的间叶性肿瘤.KIT基因（CD117）的过表达和KIT基因突变是诊断胃肠间质瘤的非常重要的指标之一.KIT基因突变属于激活型或致瘤性突变，引起KIT基因蛋白自动磷酸化，进而激活下游信号转导蛋白发生磷酸化，对细胞增殖、凋亡和粘附发挥调节作用.第五十七页，共80页。第五十八页，共80页。胃肠道间质肿瘤的发病机理发病率呈上升趋势,病因不清楚组织形态学和免疫表型存在多样性KIT基因突变与发病直接相关KIT基因突变形式存在多样性生物学行为存在不确定性第五十九页，共80页。GISTs的分子病理时代第六十页，共80页。第六十一页，共80页。KITandPDGFRA:StructureIgG,immunoglobulinG.ImagescourtesyofC.Corless. TaylorMLetal.HematolOncolClinNorthAm.2000;14:517-535;CorlessCetal.JClinOncol.2005;23:5357-5364.Ligandbindingsite5IgGdomainsCellmembraneTyrosinekinasedomainsExon11Exon9Exon13Exon17PDGFRAExon12Exon18Exon14KIT第六十二页，共80页。CD117(KIT)的生物化学和遗传学特性4q12,全长70kb,有21外显子(exon)组成，位于PDGFRa链遗传因子的近旁;型蛋白酪氨酸激酶受体,由954个氨基酸组成,分子量为145kDa;是一种膜贯通性糖蛋白,膜外领域(domain)是Ig-SF,配体是SCF;细胞内领域具有自身磷酸化功能的酪氨酸激酶区;第六十三页，共80页。KITMutationPatternsKIT基因位于4q12，有21个外显子；KIT基因突变呈杂合性和排他性，主要见于外显子9、11、13、17；外显子9：13%，Dup；外显子11：60-70%，Inframemutation，PM,Del,ITD,Dup；

外显子13：4%，PM外显子17：4%，PM第六十四页，共80页。DeletionsPointmutationDuplications第六十五页，共80页。KIT激活的形式CD117过表达;KIT基因产物激酶区肽链高磷酸化;基因水平扩增;基因在不同domain发生突变,缺失或重复;第六十六页，共80页。2003-11045B:M(21,22位之间插入C):1668与1669之间插入碱基C,移码突变,556位后插入C第六十七页，共80页。2001-3342:M(21-27缺失,GTGGAAG):,556-558位缺失Val(V)-Glu(E)-G第六十八页，共80页。GISTsGenotypesGISTsGISTs/KIT+GISTs/KIT-GISTs/PDGFRA+GISTs/PDGFRA-第六十九页，共80页。GIST进展的启示人类肿瘤基因决定论的成功范本

发现异常基因研究基因功能mRNA转录蛋白质表达开发特异靶向药物专一性杀灭肿瘤GIST/KIT/Gleevec第七十页，共80页。GleevecImatinibmesylate,aphenylaminopyrimidinederivative;Autoinhibitorydomain(547-579)insertsintothekinaseactivesiteanddisruptstheformationoftheactiveconformationThr670,thegatekeeperresidue,whenmutated,Imatinibbindingtothekinasesiteisprecluded;A-loop/Tyr823phosphrylatedwhenkitactivated,orTyr823mutated;AntonescuCR,etal.ClinCancerRes2005;第七十一页，共80页。Gleevec治疗后的GIST影象变化第七十二页，共80页。Gleevec治疗前后的GIST病理变化第七十三页，共80页。AKnock-InMouseModelofGastrointestinalStromalTumorHarboringKitK641EBrianP.Rubin,CristinaR.Antonescu,JamesP.Scott-Browne,MelisaL.Comstock,YansongGu,MunirR.Tanas,CarolB.Ware,JessicaWoodellCancerRes2005;65(15):6631-9第七十四页，共80页。Introductionof

KITK641EintotheMousegenomebyAllelicConversionA