第一章绪论生物制药

生物制药技术Welcometoourclass主讲：赵会君北方民族大学生物科学与工程学院生物科学成为当今世界自然科学的热点和重点，主要由于两方面的原因：

（1）二十世纪后叶，分子生物学领域一系列突破性成就，使生命科学在自然科学中的地位发生了革命性的变化；

（2）建立在实验室研究基础上的生物技术的发展为人类带来了巨大的利益和财富。生物技术将是未来经济发展的新动力

第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身生物制药学习网站中国生命科学论坛http://生物秀论坛丁香园http://章节学时第一章绪论4第二章微生物发酵工程制药4第三章基因工程制药4第四章细胞工程制药4第五章酶工程制药4第六章生物化学制药2第七章生物制药下游技术2第八章生物制品2第九章新型生物制药技术4第十章生物技术药物的质量控制与GMP2总计32第一章绪论一、生物药物二、生物制药技术三、生物制药发展历程四、生物制药的现状及发展趋势五、新型生物药物研制的理论和方法作业1.简述生物药物新药的研发流程。2.什么是生物药物？简述生物药物的优点和缺点。3.给出下列生物药物的中文名称：IFN；TNF；IL；G-CSF；EPO；GM-CSF；r-SK；r-SAK；GH；EGF；bFGF；rhTPO；t-PA；SRM4.查阅资料，谈谈屠呦呦与张亭栋的故事

噢噢！GAMEISOVER.中国的三大药源化学药物生物药物中草药生化药品生物制品现代生物技术药物生物药物（biopharmaceuticals）:是指利用各种生物材料，综合采用各种生物技术的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物的特性优点：1、用量少，药理活性高：用量是毫克级，甚至是微克级2、特异性强，治疗的生理生化机制合理，疗效可靠：乙肝疫苗，胰岛素3、毒副作用小、价值高：EPO是人体自身就有的物质

生物药物的特性缺点：1、成分复杂：大多数是混合物。2、不稳定：易变性，易失活，易降解。3、提取纯化工艺复杂、生产技术难度高：原料中活性成分含量低；生产条件变化对产品质量影响大。4、生理副作用常有发生：免疫反应、过敏反应乳汁中分泌人凝血因子IX的转基因山羊按化学本质和化学特性分：一、药用氨基酸及其衍生物

谷氨酸（占80%，防治肝昏迷、神经衰弱和癫痫）、蛋氨酸（防治肝炎、肝坏死和脂肪肝）、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸和色氨酸。二、有机酸、醇酮类

乙酸、葡萄糖酸、2-酮葡萄糖酸、5-酮葡萄糖酸、D-异抗坏血酸、水杨酸、丙酮酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸；乙醇、丁醇、丙醇和甘油

三、维生素

VB2、VB12、a-胡萝卜素、Vc、VD生物药物的分类四、酶及辅酶类消化酶类：胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶、麦芽淀粉酶消炎酶类：溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰DNA酶用于消炎、消肿、清创、排脓和促进伤口愈合；胶原蛋白酶还用于治疗褥疮和溃疡；木瓜凝乳蛋白酶用于治疗椎间盘突出；胰蛋白酶用于治疗蛇毒。心脑血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶能降低血脂，用于治疗动脉粥样硬化；激肽释放酶扩张血管、降低血压；链激酶、尿激酶、纤溶酶和蛇毒溶栓酶可溶解血栓。抗肿瘤类：L-天冬氨酸酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病其它酶类：SOD用于治疗类风湿性关节炎；DNA酶和RNA酶可降低痰液粘度，治疗慢性气管炎；PEG-腺苷脱氨酶用于治疗严重免疫缺陷症。辅酶：NAD、NADP、FMN、FAD用于治疗肝病和冠心病。

五、脂类药物

磷脂类：脑磷脂、卵磷脂用于治疗肝病、冠心病和神经衰弱。不饱和脂肪酸：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸DHA、二十碳五烯酸EPA治疗生长发育迟缓、皮肤异常鳞屑、智力障碍；前列腺素用于催产和引产胆酸类：去氧胆酸可治疗胆囊炎；猪去氧胆酸可治疗高血脂；鹅猪去氧胆酸可溶解胆结石固醇类：胆固醇是人工牛黄原料；β-谷固醇可降低血脂胆固醇卟啉类：血红素、胆红素六、重组蛋白、多肽类

重组细胞因子：IFN、IL、EPO

重组激素类：生长素GH、胰岛素、降钙素重组溶栓类：rSK、rt-PA、rSAK

单克隆抗体：基因工程疫苗七、核酸类

基因疫苗：反义核苷酸药物：基因治疗：八、多糖类九、其它生物药：抗生素类：酶抑制剂类：免疫调节剂：

生物制品：用微生物(细菌，病毒，主克次体)、微生物和动物毒素、人和动物的血液及组织等制成

按制药方法分：一、生化药物以天然的动物、植物、微生物和海洋生物为原料通过提取、分离、纯化制取的各种天然生物活性物质。氨基酸类药物，多糖类药物，多肽和蛋白质类药物，酶和辅酶类药物，核酸类药物，脂类药物二、现代生物技术药物应用现代生物技术（基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程）及由此衍生的新技术制造生产的药物

基因工程药物：预防用制品：各种疫苗、白蛋白治疗用制品：抗体，血液制品，激素，诊断用制品：多克隆抗体、毒素、诊断试剂基因药物：部分生物制品按药物的来源来分类1：人体组织来源的生物药物----人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。

2：动物组织来源的生物药物----蛇毒、蜂毒。

3：植物组织来源的生物药物----是中草药的主要成份。

4：微生物来源的生物药物------抗生素、氨基酸、维生素、酶。

5：海洋生物来源的生物药物------种类繁多、成份复杂。按药物的生理功能和用途来分类1：治疗药物----各类临床用药。

2：预防药物----疫苗、菌苗、类毒素

3：诊断药物-----免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药物、基因诊断药物。

4：其它生物医药用品-----保健品、化装品、食品、医用材料和敷料。生物制药生物制药：指生产制备生物药物的过程。生物制药行业的特点高技术（精细和密集的技术）产品来源于实验室科学家往往就是公司的领导人高投入尤其是前期科研投入,生物药品平均1～3亿美元长周期：一个新的生物药品需要6～8年时间高利润美Amgen公司，开发上市的EPO（促红细胞生长素）、细胞集落因子（G-SCF）到1997年的销售额达20亿美元高风险全世界不超过100家生物技术公司有自己的产品;其中真正盈利的公司很少。政策风险产品潜在安全风险研究人员占从业人员比例最高的为荷兰（23．6％）和瑞士（20．06％）美国制药工业从事管理有18300人，占11.28％，发货6600人，占4．1％，生产的69000人，占42．5％，研究开发29000人，占17．87％，营业39400人，占24．28％日本制药工业从业人员中，从事管理的23188人，占13．1％，生产65126人，占37．7％，研究开发27079人，占15．4％，营业60871人，占34．5％生物制药技术：生物制药过程中运用的各种方法技术。生物制药技术生物制药技术生物技术又称生物工程，包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等发酵工程酶工程细胞工程基因工程发酵工程新型能源和清洁能源开拓环境工程代谢工程生物工程发酵工程酶工程细胞工程发酵工程新型能源和清洁能源开拓环境工程代谢工程新型生物传感器酶的分子修饰单克隆抗体技术细胞融合技术细胞培养技术组织培养技术杂交瘤细胞培养技术干细胞技术蛋白质工程转基因植物和动物基因治疗基因芯片技术基因工程生物制药发展简史一、传统生物制药发展阶段神农用羊靨（甲状腺头部肌肉）治疗甲状腺肿；用紫河车（胎盘）做强壮剂；用蟾酥治疗创伤；用羚羊角治疗脑卒中；用鸡内金治疗遗尿及健胃消食；用秋石（男性尿中沉淀物）治疗类固醇缺乏症。公元4世纪，葛洪所著《肘后备急方》中用海藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）。《本草纲目》中动物药444种，植物药1400多种。宋代，人痘1796年，英国，琴纳发明预防天花的牛痘痘衣法取天花患儿贴身内衣，给健康未出痘的小儿穿着二三天，以达种痘之目的。旱苗法水苗法取天花患者痘痂研极细末，置曲颈根管之一端，对准鼻孔吹入，以达种痘预防天花的目的EdwardJenner1798年首创用牛痘预防天花，是免疫学的发展，开创了预防医学的先河。二、近代生物制药发展阶段1928年英国Fleming发现青霉素20世纪40年代，抗生素工业;黑根霉可进一步转化孕酮成11α-羟基孕酮20世纪40年代，氨基酸、有机酸发酵20世纪60年代，酶制剂工业20世纪70年代，植物细胞培养制药，1983年，日本首先实现了紫草细胞培养工业化生产紫草素。

1683年荷兰人列文虎克用自磨镜片，创造了一架原始显微镜，生物工程进入微观形态学发展阶段。1865年巴斯德发现微生物葡萄酒、黄油变质狂犬病、麻风、霍乱等减毒疫苗“巴氏消毒法”苏格兰的细菌学家弗莱明，1928年9月28日，一个普通的星期五，发现青霉素第一个十年：

20世纪70年代中期至80年代中期，为生物时代。此期间重组DNA、DNA的合成、蛋白质的合成、DNA和蛋白质微量测序等都得到了迅猛发展，1982年第一个生物技术药物—利用细菌生产的人胰岛素的上市，是现代生物技术医药兴起的标志三、现代生物制药发展阶段现代生物技术的技术特征就是以基因工程为首要标志1953年Watson、Crick提出DNA双螺旋结构1973年建立DNA重组技术（Boyer&Cohen，美国）1975年建立单克隆抗体技术（杂交瘤细胞）1978年大肠杆菌表达出胰岛素1997年英国克隆多利羊３现代生物技术

不能忘记的人JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英国《自然》杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构—DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。

不能忘记的人FSangerWGilbert

Sanger（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。

Gilbert在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。

不能忘记的人

PaulBerg

Berg

（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化奖。

不能忘记的人KaryBMullis1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。第二个十年：

20世纪80年代中期至90年代中期，为技术平台时代此期间建立了高通量筛选、组合化学、胚胎干细胞技术等平台

治疗模式：反义药物、基因治疗、重组蛋白的应用

开发的产品：胰岛素、干扰素、血红蛋白生成素、细胞集落因子、人生长激素等

第三个十年：

20世纪90年代中后期到现在，为基因组时代

此期间基因组技术、高通量的测序、基因芯片、生物信息、生物能源、生物光电、生物传感器、蛋白组学和功能基因组学等新技术迅猛发展

1977年，Hirose和itakura用基因工程的方法，表达了人的生长激素释放抑制素（SRM），这是人类第一次用基因工程的方法生产有药用价值的产品，标志着基因工程药物走向实用化阶段1978年，人重组胰岛素在大肠杆菌中表达获得成功1979年，人生长激素用基因工程生产法研制成功1980年，干扰素基因在大肠杆菌中表达成功生物制药重大事件1982年美国礼来（EliLilly）公司，酵母表达的重组人胰岛素上市1982年，欧洲首次批准用DNA重组技术生产动物疫苗，抗球虫病疫苗1986年，第一个抗肿瘤生物药物干扰素-α（Intron）在美国上市；第一个基因重组疫苗——乙肝疫苗Recombivax-HB上市；第一个治疗性单克隆抗体药物Orthoclone上市，用于治疗肾移植排斥1987年，第一个在动物细胞（CHO）表达的基因工程药物组织纤溶酶激活剂（tPA）上市；1989年，干扰素β在日本上市，目前销售额最大的生物药物EPO-α上市

1990年，人源抗体制备技术建立1991年，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)投放市场1992年，白细胞介素2(IL-2)研制成功。仅此一项产品，美国72家生物制药公司获利20多亿美元。1994年，第一个基因重组嵌合抗体ReoPro上市，用于治疗急性缺血性脑卒、急性心肌梗塞后溶栓治疗1994年，第一个肿瘤治疗性抗体Rituxan上市，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤1997年，第一个组织工程产品—组织工程软骨Carticel上市1998年，第一个（也是目前唯一一个）翻译核苷酸药物Vitravene上市，用于AIDS病人由于巨细胞病毒引起的视网膜炎的治疗；用于治疗嗜中性白血球减少症的Neupogen成为生物药物中第一个重磅炸弹，销售超过10亿；第一次分离出人胚胎干细胞2002年，第一个治疗性人源抗体Humira上市，用于治疗治疗强直性脊柱炎2004年，中国第一个基因治疗药物——重组人p53腺病毒注射液批准；第一个批准重组肿瘤坏死因子上市世界生物技术专利分布（1996年）地区或国家生物技术专利

/%药物专利

/%人DNA序列专利

/%美国(USA)595140欧洲(Europe)193324日本(Japan)171233其它(Other)543总计(Total)100100100药品市场份额中，处方药大约占85％OTC占15％左右；以专利期中的新药比例最大2002年世界畅销药物前10名：①阿伐他汀，②奥美拉唑，③辛伐他汀，④氨氯地平，⑤兰嗦拉唑，⑥奥兰扎平，⑦赛利克昔，⑧依泊汀，⑨帕罗西汀，⑩罗非克昔以上药物单个销售额均在25亿美元以上，表明世界医药市场的竞争，关键是研究开发创新药16种生物技术药物销售情况生物药品名称适应性年销售额(亿美元)抗CD3MAb移植排斥0.80DNase囊性纤维变性1.11EPO贫血16.50凝血因子Ⅷ血友病2.50G-CSF嗜中性白细胞减少症9.36葡萄糖脑苷酯酶Gaucher氏病2.15GM-CSF骨髓移植0.41GPⅡb/ⅢaMAb血管造形术中血凝块1.30B型肝炎疫苗B型肝炎10.00人生长激素生长不良，肾功能不全4.50人胰岛素糖尿糖7.00人白细胞介素-2肾癌0.40α-干扰素癌症，肝炎7.00β-干扰素多发性硬化2.55γ-干扰素肉芽肿病0.04t-PA心力衰竭/栓塞/中风3.00总计

68.622000年前20位制药公司的排名辉瑞、葛兰素史克、默克、诺华、安万特、阿斯利康、施贵宝、法玛西亚、强生、美国家用产品、罗氏、礼来、先灵葆雅、武田、拜耳、勃林格殷格翰、赛诺菲-圣得拉堡、三共、雅培、盐野义排名前20位的跨国制药公司也是新药研究开发前20名，主要是处方药研究开发的公司2008年全球十大生物药物热点领域肿瘤神经退化疾病自身免疫性疾病心血管疾病病毒性感染疾病遗传病生物制药发展趋势美国已进入临床研究阶段的革新性生物药物种类作用AntiVEGF(抗内皮细胞生长因子)

治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌(Ⅲ期临床)Dendriticcellvaccine(树突细胞疫苗)

治疗前列腺癌(Ⅲ期临床)Dendriticcellvaccine(树突细胞疫苗)

治疗乳腺癌(Ｉ期临床)ONYX015(肿瘤抑制治疗基因)

治疗头颈癌(II期临床)AntiIgEhumanizedmonoclonalantibody治疗哮喘(Ⅲ期临床结束)(人源化抗IgE单克隆抗体)PRO542(PRO542抗体)

预防HIVPegasya

(PEG修饰IFN)

治疗丙型肝炎(Ⅲ期临床)Recombinathumanparathyroidhormone治疗骨质疏松症(Ⅲ期临床)(重组人甲状旁腺激素)Somatokine

(免疫系统激发剂)

治疗严重烧伤(Ⅲ期临床结束)ConXn

(松弛素蛋白)

治疗硬皮病(ＩＩ/Ⅲ期临床)ABX-ILB(ABX-ILB抗体)

治疗牛皮癣(ＩＩ期临床)新技术1、基因组学与药物基因组学2、新型疫苗的研制：爱滋病疫苗和基因型癌疫苗等。3、基因工程活性肽的生产及基因药物:淋巴因子、生长因子、激素和酶4、干细胞移植、组织工程用于:骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。5、反义寡核苷酸药物、siRNA类药物、基因治疗用于:致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、心脏病等6、基因芯片用于早期诊断技术7、转基因药材、转基因动、植物表达系统8、大规模筛选技术、高效分离纯化系统我国生物制药产业发展现状中国的生物工程产业已初具规模，2001年中国生物工程产业产值达200多亿元，中国已拥有生物制品企业270家，其中有生产能力的60多家，产品主要是基因工程药物和疫苗。据中国上市公司资讯网的统计，上市的医药企业共81家，其中主营生物制药的上市公司11家（见表1），涉足生物工程制药的上市公司共160多家。冠以“生物”为股票名称的上市公司4家：海王生物、天坛生物、四环生物、健特生物。

主营生物制药上市公司一览表

股票代码股票名称公司名称

000004

北大高科

深圳市北大高科技股份有限公司

000078

海王生物

深圳市海王生物工程股份有限公司

000403

三九生化

三九宜工生化股份有限公司

000605

四环药业

四环药业股份有限公司

000750

桂林集琦

桂林集琦药业股份有限公司

600080

金花股份

金花企业(集团)股份有限公司

600161

天坛生物

北京天坛生物制品股份有限公司

600196

复星实业

上海复星实业股份有限公司

600530

交大昂立

上海交大昂立股份有限公司

600796

钱江生化

浙江钱江生物化学股份有限公司

600866

星湖科技

广东肇庆星湖生物科技股份有限公司

影响我国生物制药产业发展的主要因素

1、研发投入少

国外：2－3亿美元/基因药物国内：10多年来，对生物制药的总投入仅有40多亿元

2、资金结构不合理国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成战略联盟，创投基金（风险资金）体系相对成熟国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合投融资机制不健全

由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响，我国生物技术市场交易也不活跃，但由于生物技术新药研发的技术要求较高、研发经费较高，所以，单项生物技术新药的技术转让价格相对较高。据中国医药科技成果转化中心主任芮国忠介绍，国内一个生物新药临床批件的技术转让价格大约为１２００万～２０００万元人民币，新药证书的转让价格大约为２５００万～５０００万元人民币。而欧美一个生物制品在中国的专利许可价格一般为５００万～６００万美元之间。3、产品创新少国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利、商标）保护国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当前，我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权（重组人a-1b干扰素（IFNa-1b）、重组牛碱性成纤维细胞生长因子（rbFGF）、重组链激酶（rSK），其他均为仿制产品

据统计，２０００年９月～２００４年９月，我国共有１０８个批准文号的生物制品进行了补充申请，但涉及的主要品种都是重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等仅有的几种。申报新药临床研究的有１７５个，涉及的主要品种只有以下几个：流行性感冒病毒裂解疫苗、注射用重组瑞替普酶（ＴＰＡ）、重组人干扰素β１ｂ。拿到申请新药证书及生产批件的有２３０个批准文号，但包含的主要品种只有人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素－１１、重组人白细胞介素－２和重组人肿瘤坏死因子－ＮＣ等几种。可见，目前我国生物制药技术申报貌似“活跃”，实际上都是在围绕仅有的几个老品种进行改进或改制，完全创新技术很少。

4、低水平重复国外：市场竞争激烈，但秩序较好，市场份额多为大公司所垄断国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益5、上下游技术研究成果转化率低国外：产品信誉较好国内：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中”现象

21世纪是医药生物技术快速发展的时期,生物制药、化学药物、中药形成三足鼎立,有效的为人类健康服务。

新型生物药物研制的理论和方法新型生物药物是指利用生物体或生物过程产生的结构新颖的药物。结构新颖是指与以前药物有着不同的化学结构，是—种新的化学实体(Newchemicalentity，简称NCE)。这类新型生物药物国家认定为一类新药。国际上所说的新药开发就是指开发NCE药物。1、新药研究和开发的主要过程(1)确定研究计划要综合考虑医疗、市场、化学的评估，文献状况，专利的检索，结构的选择，合成的前景等因素。(2)准备候选菌株分离菌株等。以上两个环节需占用l～2年的时间，需准备6000～8000个化合物供筛选。(3)选择合适药理模型初筛（摇瓶）、复筛（小型发酵）体外试验、细胞试验。(4)提纯有效成分进行化学分析结构分析排除已知化合物，物理、化学、生化、生物性质，稳定性研究，申请专利。(5)精制样品（中型发酵）、临床前Ⅰ期(PreclinicalI)包括药效学(2种动物)、急性毒性学（7-14d）、三致毒性、免疫原性、成瘾性。(6)临床前Ⅱ期(PreclinicalⅡ)进一步药理研究包括药代动力学(2种动物)、亚急性毒性（1月）、长期毒性（3-6月）、剂型的研究与开发、包装与保存期的研究。以上几个环节占用2～3年的时间，化合物分别剩下大约20个、18个和12个。(7)Ⅰ期临床

(PreclinicalI)：评价安全剂量下对正常人体的初始安全性和耐受性以及确定药物动力学参数，一般选择健康志愿者30—50例。(8)Ⅱ期临床

(PreclinicalⅡ)初步探索对主要适应症的药效，评价药物对目标症的有效性和安全性，设定安慰剂对照，为Ⅲ期临床确定给药剂量和给药方案，选择患者100—200对。(9)Ⅲ期临床

(PreclinicalⅢ)在较大范围内验证药物的有效性和安全性，研究内容涉及进一步探索剂量——效应关系，对更广泛的人群、疾病的不同阶段或合并用药进行研究，以同类有确切疗效的药物为阳性对照，随机分配，采用患者和医生均不知情的“双盲实验”。选择病理数将达到500例以上。临床实验占用3～5年的时间，化合物逐步递减为分别剩下大约4-5个、2-3个和1-2个。(10)注册申请上市、试生产需2～3年，批准上市的新药只占最初申请进入临床试验的新药总数的20％。(11)售后监测(Post－marketingsurveillance)：新药被批准上市之后，通常仍然需要进一步观察药物在大范围、长时间临床应用的疗效、安全性和变态性过敏反应，被称为Ⅳ期临床。由于在前期的临床试验时，儿童、孕妇和老人常被排除在外，因此，新药上市后就特别需要观察其对这些群体和某些特定病人群体的安全性、疗效和剂量范围，以获得更全面的资料。如果发现长期使用后会产生未曾料到的严重副作用，该药物有可能被立即从市场上召回。。可见，一个新药的问世要提供6000～8000个化学物质．经历9～13年的时间，耗资约2.3亿美元。在美国，一种新药从开始研发到获得批准，平均约需要8.5年时间和数亿美元。每5000种候选药物只有5种能够进人临床试验，且只有1种最终能够被获准上市。美国新药研究的过程发现/临床前研究年6.5研究内容实验室和动物研究目的安全性、生物活性和制剂成功率1/5000向FDA递交IND1.521-420-100志愿者100-500病人1000-5000病人安全性、代谢、剂量疗效、安全性疗效、安全性、剂量70%33%25-30%临床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期向FDA递交NDAFDA