治疗中枢神经系统退行性疾病药

治疗中枢神经系统退行性疾病药第1页，共49页，2023年，2月20日，星期日学习目标熟悉左旋多巴和苯海索的作用机制、临床应用及不良反应。了解卡比多巴、溴隐亭、他克林、多奈哌齐等药物的作用特点及用途。第2页，共49页，2023年，2月20日，星期日

指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症

(amyotrophiclateralsclerosis）中枢退行性疾病第3页，共49页，2023年，2月20日，星期日我不是植物人，只是全身渐渐不能动了我有话要说，只是说不出来我很想吃东西，但是不能吞咽我很想抓痒，但是手不能动我很想活动，但是脚站不起我头脑清楚，但是只有眼睛会动请让我安宁地活着、尊严地死去。在我的梦里，我能爬上高高的山峰

在我的梦里，我是一名真正的武士在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发在我的梦里，我能去任何想去的地方在我的梦里，我能亲吻我的爱人在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里在我的梦里，我与渐冻人毫不相干但是，我就要走远，因为在现实中，我就是一个渐冻人。台湾作家沈心慧

StephenWilliamHawking

第4页，共49页，2023年，2月20日，星期日degenerativediseaseincentralnervoussystem

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）ThereisnocureforPDandAD.第5页，共49页，2023年，2月20日，星期日病因和发病机制

本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性(excitotoxixity)、细胞凋亡(poptosis)和氧化应激(oxidativestress)等假说受到广泛重视。第6页，共49页，2023年，2月20日，星期日随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后，严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。第7页，共49页，2023年，2月20日，星期日第一节抗帕金森病药

(Anti-Parkinson’sdiseaseAgents)

帕金森病(Parkinsondisease,PD)，又称震颤麻痹(paralysisagitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。1817年由英国人JamesParkinson首次描述。第8页，共49页，2023年，2月20日，星期日病因分类原发性动脉硬化性脑炎后遗症性化学药物中毒性有相同的主要症状，总称帕金森综合征第9页，共49页，2023年，2月20日，星期日典型症状（Charactersigns）静止性震颤（statictremor）“搓丸样”动作；肌强直（rigidity）“齿轮状强直”；运动迟缓（bradykinesia）“小写征”、“面具脸”；共济失调：“姿势与平衡异常”、“慌张步态”；严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，严重影响生活质量。第10页，共49页，2023年，2月20日，星期日第11页，共49页，2023年，2月20日，星期日RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility第12页，共49页，2023年，2月20日，星期日【发病机理】

多巴胺学说黑质纹状体多巴胺能神经—胆碱能神经功能失衡多巴胺能神经以DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用胆碱能神经以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用正常情况下二者处于平衡状态第13页，共49页，2023年，2月20日，星期日脊髓前角运动神经元抑制尾核AchAch能神经兴奋发病机制

多巴胺（DA）学说（公认）DA能神经黑质DA纹状体相互调节动态平衡维持机体锥体外系正常运动功能DA第14页，共49页，2023年，2月20日，星期日兴奋性递质抑制性递质生理状态下：PD时：DAAch抑制性递质兴奋性递质AchDA药物作用：Ach

DA第15页，共49页，2023年，2月20日，星期日死于帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5%-10%。提高脑内DA含量或DA受体激动剂可缓解帕金森病症状。耗竭中枢递质DA或阻断DA-R，能诱发帕金森综合征胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的一些症状。支持“多巴胺学说”的事实依据：第16页，共49页，2023年，2月20日，星期日第17页，共49页，2023年，2月20日，星期日治疗PD的药物：拟DA类药多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴的增效剂：卡比多巴多巴胺受体激动药：溴隐亭促多巴胺释放药：金刚烷胺拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等第18页，共49页，2023年，2月20日，星期日氧化应激-自由基学说DA氧化代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成羟自由基和超氧阴离子两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA能神经细胞膜功能。黑质线粒体中复合物I活性降低，抗氧化无（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。第19页，共49页，2023年，2月20日，星期日治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉兰(selegiline)抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。第20页，共49页，2023年，2月20日，星期日按作用机制分为中枢拟DA药物——左旋多巴中枢DA受体激动药——溴隐亭左旋多巴增效剂外周脱羧酶抑制剂——卡比多巴单胺氧化酶B抑制剂——司来吉兰一、

拟多巴胺类药影响DA释放和再摄取药——金刚烷胺第21页，共49页，2023年，2月20日，星期日左旋酪氨酸（来自血液）酪氨酸羟化酶左旋多巴多巴脱羧酶多巴胺MAO和COMT高香草酸【多巴胺的生化变化】第22页，共49页，2023年，2月20日，星期日（一）多巴胺前体药

左旋多巴（Levodopa，L-dopa）

[体内过程]

L-dopa

DA脱羧酶外周DA→不良反应中枢DA→治疗作用问题：为什么不能直接补充DA？

第23页，共49页，2023年，2月20日，星期日WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心宁美第24页，共49页，2023年，2月20日，星期日治疗PD

对各型病人均可用抗帕金森病特点：起效慢：用药2～3周获显效，1～6月获最大疗效。

对轻症及较年轻患者疗效优于重症及年老体弱者。

对肌肉僵直及运动困难疗效较好,对肌肉震颤疗效差。

对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。【药理作用及应用】第25页，共49页，2023年，2月20日，星期日疗效评价应用L-DOPA治疗早期，患者疗效稳定，几乎达到完全改善的程度。服药6年后，约半数病人失效，只有25%病人仍可获得较好效果。根据流行病学调查，与未服L-DAP的患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。第26页，共49页，2023年，2月20日，星期日2.治疗肝昏迷肝脏功能受损→苯乙胺、酪胺↑→脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺↑→CNS功能紊乱-肝昏迷L-dopa在中枢转化为DA、NA，对抗伪递质的作用第27页，共49页，2023年，2月20日，星期日【不良反应】

1、胃肠道反应：

外周DA刺激胃肠道；DA刺激延髓催吐化学感受区D2受体2、心血管反应：

体位性低血压：外周DA抑制NA释放；舒张血管。心律失常：DA作用于心脏受体。一、早期反应第28页，共49页，2023年，2月20日，星期日

1、运动过多症：DA受体过度兴奋，2年达90%。2、症状波动：开-关反应（on-offresponse）防治：AADC抑制药、DA受体激动药、MAO抑制药，改变用药方法。3、精神症状：精神错乱、幻觉、抑郁等，可用氯氮平治疗。二、长期反应第29页，共49页，2023年，2月20日，星期日L-dopa药物相互作用：1．维生素B6

：L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，减少其进入脑循环，减轻其疗效、加重不良反应。2．某些抗精神病药和降压药：吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存引起药源性帕金森氏综合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用。3.抗抑郁药能加重L-dopa的直立性低血压。第30页，共49页，2023年，2月20日，星期日1、AADC抑制药不易透过BBB。选择性抑制外周AADC。与L-dopa合用，减少后者在外周脱羧，更多进入黑质、纹状体，提高疗效、减少不良反应。卡比多巴（二）左旋多巴的增效药心宁美(sinemet):卡比多巴：L-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%。但卡比多巴单独应用无效。第31页，共49页，2023年，2月20日，星期日2、MAO-B抑制药司来吉兰选择性抑制MAO-B，增加L-dopa疗效，减少副作用，消除“开-关反应”。大剂量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血压危象。MAO：A：肠道，代谢外周单胺类物质B：黑质-纹状体，代谢DA。（二）左旋多巴的增效药第32页，共49页，2023年，2月20日，星期日3、COMT抑制药降低L-dopa的降解、又减少其代谢L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）对L-dopa转运入脑的竞争性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通过BBB，不影响脑内COMT。托卡朋：同时抑制外周和中枢的COMT。有肝损害。（二）左旋多巴的增效药第33页，共49页，2023年，2月20日，星期日D2类受体强激动剂，对外周DA受体、α-R有弱激动作用。（三）多巴胺受体激动剂长期用L-dopa疗效减弱。DA-R激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效激动黑质-纹状体D2受体，提高L-dopa疗效。激动结节漏斗处DA-R，减少催乳素和生长激素释放溴隐亭：第34页，共49页，2023年，2月20日，星期日溴隐亭临床应用1.治疗PD：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状2.用于催乳素分泌过多症3.治疗肢端肥大症。不良反应较多见。第35页，共49页，2023年，2月20日，星期日罗匹尼罗和普拉克索患者耐受性较好。作用时间长，不易引起开-关反应。可出现突发性睡眠。选择性D2受体激动剂第36页，共49页，2023年，2月20日，星期日（四）促进DA释放药特点：显效快，作用持续时间短（6-8周）；对肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强。抗PD作用机理：促进L-dopa进入脑循环，增加DA合成、释放，抑制DA再摄取，对DA受体有一定的直接兴奋作用。有部分抗胆碱作用。金刚烷胺（amantadine)早期用于抗病毒第37页，共49页，2023年，2月20日，星期日作用机理阻断中枢胆碱R，减弱纹状体中Ach作用。外周作用弱。疗效不如L-DOPA，抗震颤效果好，对动作迟缓、僵直疗效较差。外周类atropine样不良反应

二、中枢抗胆碱药苯海索（安坦）临床应用1、轻度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——协同4、治疗抗精神病药引起帕金森综合征第38页，共49页，2023年，2月20日，星期日第二节治疗阿尔茨海默病药第39页，共49页，2023年，2月20日，星期日阿尔茨海默(Alzheimer)阿尔茨海默病是1906年首先由德国一位精神病和神经病理学家阿尔茨海默·阿勒斯所描述，并以他的名字命名。阿尔茨海默病，约占所有痴呆症的60％，这也是狭义概念上的“老年痴呆”。第40页，共49页，2023年，2月20日，星期日老年痴呆是一个广泛的概念，泛指大脑原发性病变所致的在老年期发生的痴呆。分为：阿尔茨海默病（又称老年性痴呆,AD）血管性痴呆（VD）其他原因所致的痴呆。第41页，共49页，2023年，2月20日，星期日

AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。经常把钥匙放错地方，最近还常常拿着钥匙却不知往门锁上插，不知用来干什么。每天喜欢在附近散步，但上个月有四次迷路了，要不是有邻居帮助，根本找不到回家的路。案例:第42页，共49页，2023年，2月20日，星期日组织学变化特征:老年斑、神经原纤维缠结、脑血管淀粉样蛋白沉积。解剖学基础：海马的组织结构萎缩功能基础：ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。

治疗以改善症状为主：①胆碱酯酶抑制药。②M胆碱受体激动药。③NMDA受体非竞争性拮抗药阿尔茨海默病（AD）第43页，共49页，2023年，2月20日，星期日一、胆碱脂酶抑制药

1、

他克林体内过程：个体差异大；脂溶性高，易透过BBB，体内分布广泛；肝脏代谢。药理作用：抑制胆碱脂酶；直接激动M和N受体，主要对M受体；促进Ach的释放；促进脑组织对葡萄糖的利用改善学习记忆功能。FDA批准的第一个抗AD药物。第44页，共49页，2023年，2月20日，星期日一、胆碱脂酶抑制药

1、

他克林临床应用：治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程6～