正确处理派罗欣治疗期间的不良反应

正确处理派罗欣治疗期间的不良反应第1页，共30页，2023年，2月20日，星期五内容一般不良反应的处理流感样症状消化系统反应皮肤反应神经系统异常血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理第2页，共30页，2023年，2月20日，星期五内容一般不良反应的处理流感样症状消化系统反应皮肤反应神经系统异常血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理第3页，共30页，2023年，2月20日，星期五流感样症状的表现及特征lFN最常见的不良反应。首次用IFN治疗时，患者可产生发热寒颤心率加快不适肌痛头痛疲乏等症状其中以发热最为常见，体温多在38~40ºC，多发生于用药后4～8小时内，持续4～12小时第4页，共30页，2023年，2月20日，星期五流感样症状的处理大多数病人可以耐受流感样症状随着IFN的继续使用，发热及伴随症状逐渐减轻，多在7～10天内消失多数无需特殊处理，对有些病人可在睡前注射注射前半小时-1小时服用对乙酰氨基酚第5页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗导致的消化系统反应食欲不振味觉异常恶心和呕吐腹泻肝脏损伤如ALT升高第6页，共30页，2023年，2月20日，星期五消化系统反应的处理不良反应处理厌食少吃多餐；在清晨即食欲最好的时候多吃恶心/呕吐如果清晨感到恶心，食用饼干或面包；考虑使用止吐药避免刺激，如烹饪的气味或油腻食物，以免诱发恶心腹泻补充水分，对症处理常剂量越大胃肠道症状出现越强，但一般无需治疗第7页，共30页，2023年，2月20日，星期五ALT升高的处理首先仔细排除以下原因：其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等)感染其它非肝炎病毒(CMV等)同时服用有肝脏损害的药物ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出现HBeAg血清转换，最终疗效更好，是调动免疫的结果ALT升高超过10×ULN，应密切观察，如果有超强反应出现黄疸和全身疲乏，可以减量或停药，同时加用保肝药物治疗第8页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗导致的皮肤反应－皮肤病变的处理躯干和四肢可出现暂时性斑丘疹、弥漫性红斑、荨麻疹，甚至Sjogrens综台征，还可以诱发或加重银屑病。皮肤病变与自身免疫有关、但应与病毒性肝炎引起的皮肤病变加以区别对此，应经常改变干扰素注射位置；避免长时间洗澡，以保持皮肤湿度；使用润肤液必要时请皮肤科专家会诊第9页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗导致的皮肤反应－脱发的处理脱发为用药晚期的主要副作用。发生时间与剂量有关，如剂量小发生在药后3个月左右。剂量大发生在1.5个月左右，通常经过1～3个月可恢复，即使在继续应用过程中也伴有毛发再生α-IFN剂型引起的脱发多于-IFN剂型。脱发属一过性，不需积极处理第10页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗导致的神经系统异常抑郁躁狂焦虑非特异症状第11页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素仅在一些易感人群中表现出促抑郁的特性LotrichFE,etal.JournalofPsychosomaticResearch.2007;63:131–135.治疗期间发生抑郁的患者治疗期间未发生抑郁的患者第12页，共30页，2023年，2月20日，星期五派罗欣治疗慢性乙肝患者发生抑郁的危险

远远低于慢性丙肝患者MarcellinP,etal.LiverInternational.2008;28(4):477-85.第13页，共30页，2023年，2月20日，星期五预防和处理抑郁发生的建议应详细询问病史，对有精神病及家族史患者不宜用干扰素应对患者尤其是女性患者作全程心理疏导．预测其心理承受能力，调整心理状态，及早发现隐患严密观察精神神经症状，对失眠、烦躁逐渐加重或持续2周以上无缓解者，可减少给药频度，总用药量不变。一旦出现严重的焦虑、抑郁或自杀倾向，立即停止治疗，转入精神专科对症治疗陆重琳,等.南京铁道医学院学报.2000;19(3):201-202第14页，共30页，2023年，2月20日，星期五内容一般不良反应的处理血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理第15页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗导致白细胞降低的过程

IFN暴露几小时之后就开始出现白细胞下降治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%4-6周之后逐渐稳定停药后≥3天白细胞开始升高停药后4周左右恢复至正常水平当发生感染时，白细胞降低者仍会通过自身免疫调节使白细胞上升，产生足够的应答反应JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.第16页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素导致外周白细胞减少的可能机制IFN对血液系统的不良反应绝大多数是一过性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治疗过程中产生的上述影响，可能是由于：IFN改变了外周血细胞的分布；IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平；病毒对骨髓的影响(肝外病变)；患者治疗前已存在造血功能障碍在IFN治疗期间，成人与儿童HCV患者发生白细胞下降的比例没有显著差别第17页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗时中性粒细胞变化趋势中性粒细胞计数中位数

(×109/L)时间(周)

BL 4 8 12 16 20 24 28323640 4448 5256 606468721.5122.533.50.50派罗欣180µg

+安慰剂IFNα-2b3MIU+利巴韦林派罗欣180µg

+利巴韦林

FriedMW.Hepatology,2002,S237-S244.第18页，共30页，2023年，2月20日，星期五27%2%9%63%01020304050607080至少1次<1500/mm3患者比例(%)干扰素治疗期间中性粒细胞减少的患者比例至少1次<1000/mm3至少1次<750/mm3至少1次<500/mm3中性粒细胞计数SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.第19页，共30页，2023年，2月20日，星期五血液学不良反应的预后虽然中性粒细胞显著减少(中性粒细胞绝对计数[ANC]<500细胞/mm3)有可能会导致机会性感染增加，但是研究发现接受干扰素治疗的患者很少会因为中性粒细胞计数减少而出现严重细菌感染，或者增加细菌感染率。虽然血小板减少症有可能会增加自发性出血的频率，但是派罗欣治疗很少出现严重的血小板减少症。DoμglasT.Dieterich,JerryL.Spivak.CID2003:37-533第20页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关中性粒细胞计数基线：3800±1700/mm3

；低点：1900±1100/mm3Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒细胞（×103/µl）4.003.002.001.00治疗中并发感染治疗中无并发感染治疗周数第21页，共30页，2023年，2月20日，星期五Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.中性粒细胞减少患者中发生感染比例与中性粒细胞未减少患者相似012243648治疗周数1.00.20.0未感染的人数比例N=192OR=1.2;95%CI,0.6-2.4P=0.7中性粒细胞≥1000/mm3,中性粒细胞＜1000/mm3,第22页，共30页，2023年，2月20日，星期五派罗欣III期临床试验中

血液学不良反应的处理原则血液参数派罗欣粒细胞

<750/L<500/L降低剂量25%停药直至粒细胞>1000/L,

继续以50%剂量，并监测粒细胞血小板

<75,000/L<50,000/L<25,000/L─降低剂量达50%停药第23页，共30页，2023年，2月20日，星期五对干扰素血液学不良反应处理的《专家建议》治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。第24页，共30页，2023年，2月20日，星期五对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。对干扰素血液学不良反应处理的《专家建议》第25页，共30页，2023年，2月20日，星期五血液学不良反应处理小结国内外的研究证实：治疗中中性粒细胞的减少仅是一过性的，疗程结束后仍可恢复到正常水平，IFN并未真正导致骨髓抑制。循证医学资料显示：IFN治疗过程中中性粒细胞的减少，并未导致治疗期间发感染发生率增加1,2在中性粒细胞减少的患者中，通常为轻度减少，无需减少IFN剂量，绝大多数患者经对症处理后，都能坚持全量治疗1,2即使出现不良反应，也应在严密监测下减量继续治疗，避免轻易停药1.JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.2.Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.3.SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.第26页，共30页，2023年，2月20日，星期五内容一般不良反应的处理血液学不良反应的处理甲状腺不良反应的处理第27页，共30页，2023年，2月20日，星期五干扰素治疗前、中、后的甲状腺功能筛查JamieC.Mandac,etal.TheClinicalandPhysiologicalSpectrumofInterferon-AlphaInducedThyroiditis:TowardaNewClassification.HEPATOLOGY2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干扰素治疗前检测TSH和甲状腺自身抗体(TAb)TSH正常且TAb阴性TSH正常而TAb阳性TSH异常而TAb+/-每三个月随访一次TSH直至干扰素治疗结束干扰素治疗结束时检测TSH和TRAb如出现异常，处理见后每两个月随访一次TSH直至干扰素治疗结束干扰素治疗结束时检测TSH和TRAb如出现异常，处理见后进一步明确甲状腺功能异常的种类处理见后第28页，共30页，2023年，2月20日，星期五甲状腺功能减退症的处理SatoK,etal.Reversible,extremelyseverehypothyroidisminapatientwithchronichepatitisCtreatedwithinterferon-alpha.Thyroid.1996Jun;6(3):249-52.CARLOCARELLA,etal.Long-TermOutcomeofInterferon-a-InducedThyroidAutoimmunityandPrognosticInfluenceofThyroidAutoantibodyPatternattheEndofTreatment.JClinEndocrinolMetab86:1925–1929,2001.甲状腺功能减退症患者检测甲状腺自身抗体阴性阳性甲状腺素短期治疗继续干扰素治疗甲状腺素长期治疗继续干扰素治疗第29页，共30页，2023年，2月20日，星期五破坏性甲状腺毒症的处理破坏性甲状腺毒症患者无症状