16-肺癌全程管理-肿瘤内科学

非小细胞肺癌诊断及治疗策略四川省肿瘤医院胸部肿瘤内科姚文秀本章节学习要求1.掌握非小细胞肺癌流行病学、组织学分型、非小细胞肺癌最新分期；2.熟悉非小细胞肺癌症状及体征包括肺外体征，诊断包括痰、纤支镜、胸片、CT等，治疗包括局部治疗和全身治疗，一线、二线、维持治疗；3.了解非小细胞肺癌基因检测的意义，目前最新治疗进展。内容概要肺癌流行病学、诊断、分期及检测概况晚期NSCLC一线、维持治疗策略靶向治疗获得性耐药后的处理病例分享内容概要肺癌流行病学、诊断、分期及检测概况晚期NSCLC一线、维持治疗策略靶向治疗获得性耐药后的处理病例分享全球恶性肿瘤发病率及死亡率（按性别）LindseyA.Torre,MSPH1,etal.CACANCERJCLIN2015.

GLOBOCAN，《全球癌症统计数据，2012》全球肺癌新发病例男性12.4/10万，女性5.8/10万，死亡病例男性11.0/10万，女性4.9/10万。全国恶性肿瘤发病率及死亡率全国肿瘤登记中心2014年数据.

全国肺癌发病率为35.23/10万（男性49.27/10万，女性21.66/10万），占恶性肿瘤死因的24.87%（男性26.85%，女性21.32%）。肺癌发生的原因吸烟环境污染外因职业因素家族遗传既往病史内因多因素参与、多步骤组成的复杂过程肺癌发生的最密切外因：吸烟被动吸烟厨房油烟装修污染：氡吸烟公认的致癌因素约80％的肺癌发病与吸烟有关吸烟年限与吸烟强度肺癌发生的重要外因：大气污染大城市和工业区肺癌的发病率和死亡率均较高；生活、工业废气污染大气；废气中含有的苯并芘、二乙基亚硝胺等化学物质可致癌。肺癌发生的重要外因：职业因素长期接触以下物质

-铀、镭等放射性物质及其衍化物-致癌性碳氢化合物

-砷、铬、镍、铜、锡、铁、焦油

-沥青、石油、石棉、芥子气等物质职业因素与吸烟等非职业因素有很强的协同致肺癌作用肺癌发生的重要内因：家族史有肺癌家族史的患者罹患肺癌的危险性

上升60%-400%家族聚集现象并非仅因为遗传所致，吸烟与被动吸烟、周围环境污染也是不可忽视的原因肺癌发生的重要内因：慢性肺部疾病-肺结核、肺炎这类疾病可产生肺部瘢痕，也可引起癌变-其他相关疾病还包括：哮喘、胸膜炎等31%患肺癌风险慢性支气管肺气肿-慢性阻塞性肺病早期可无明显症状，当病情发展到一定程度时，常出现：慢性咳嗽咯血气短、哮喘、喘息不明原因的发热转移部位症状，如骨痛咳嗽痰血胸痛肺癌的常见症状声嘶不明原因的食欲减退或体重下降反复发作的支气管炎或肺炎胸痛肺癌症状---肺外症状

又称副癌综合征：杵状指、趾骨关节肥大男性乳房发育重症肌无力多发性神经炎肺癌的诊断方法——影像学检查胸部CT检查是肺部肿块筛查首选的检查方法，是肺癌病人最佳影像检查方法之一；CT检查能检出隐蔽部位病灶，帮助定性诊断，进行准确分期；是选择治疗方案前必须的检查；

有些良性病如结核，结节病等在影像学上与肺癌难以区分；胸部CT只能提示可能为肺癌，确诊必须依据病理组织学或细胞学诊断；肺癌的诊断方法——影像学检查胸部核磁共振成像(MRI)检查

不宜作为肺癌病人常规检查对特殊部位的病灶如肺尖部、横膈面、肺门血管部位的肿瘤及肺癌出现颅脑转移病灶则优于胸部CT肺癌的诊断方法——影像学检查PET-CT检查能准确灵活反应肿瘤的异常代谢和灌注，并能发现一些不易察觉的病灶；鉴别良、恶性肿瘤准确率达90％，与CT相比，可以更加准确进行肿瘤临床分期和检测肿瘤是否转移，从而制定合理的治疗方案；同时也有利于肿瘤复发的早期发现；肺癌的诊断方法---痰液检查痰液脱落细胞检查支气管壁上布满无数纤毛，不停的摆动，可将呼吸道内的分泌物从下而上随痰液咳出，因此支气管和肺内的脱落癌细胞能从痰液中检出阳性率在50-60%左右，不需特殊设备，无创伤性，无痛苦，费用低廉;缺点：多数情况下只能确定良性或恶性细胞，难以辨别组织学类型.肺癌的诊断方法---纤支镜检查凡怀疑为肺癌的患者，尤其是靠近气管及主支气管（所谓中央型）的病变都需要行纤维支气管镜检查。通常在局部麻醉后经鼻腔或口腔进入，经气管沿途观察病变部位，还可录像、拍照，并进行活检、刷检、冲洗等检查，一般需10~20分钟即可完成。阳性率达80%~90%.肺癌的诊断方法---穿刺活检检查经胸壁穿刺肺活检

对纤支镜无法到达且靠近胸壁的病灶，可在B超或CT定位引导下，经皮行肺肿块的抽吸或活检获取标本送检；淋巴结穿刺活检

锁骨上或其他部位淋巴结肿大者可行淋巴结的穿刺或活检，对明确诊断有决定意义。肺癌的诊断方法---其他检查全身同位素骨扫描：了解有无骨转移；脑部CT：了解有无颅脑转移；腹部CT：除外有无腹腔转移；有胸腔或心包积液者可抽液检查有无癌细胞；小细胞肺癌需行骨髓穿刺或活检了解骨髓有否转移。这些检查均有助于肺癌分期、诊断及指导治疗方案非小细胞肺癌

(NSCLC)约占所有肺癌的80-85%小细胞肺癌

(SCLC)约占所有肺癌的15-20%鳞状细胞癌30%腺样细胞癌40-45%大细胞癌10%小细胞癌15-20%肺癌的基本类型

小细胞肺癌(SCLC)小细胞肺癌是肺癌中恶性程度比较高的一种类型如果不处理生存期往往只有6-17周；小细胞肺癌对化疗和放疗的敏感性比较强；但小细胞肺癌复发率非常高；手术治疗的作用并不是很大；5年生存率往往<10%。非小细胞肺癌(NSCLC)只要能较早诊断，可以获得较好的存活率I期患者5年存活率约为60-80%IV期患者<10%非小细胞肺癌的组织类型主要有腺癌(~50%)：腺泡状腺癌、乳头状腺癌、微乳头腺癌鳞癌(~35%)：乳头状型、透明细胞型、小细胞型、基底细胞样型大细胞癌(~15%)：大细胸神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮瘤样癌，多为外周型UICC-TNM分期第8版：T分期原发肿瘤(T)分期TX:未发现原发肿瘤，或通过痰细胞学或支气管灌洗发现癌细胞，但影像学及支气管镜无法发现T0：无原发肿瘤证据Tis：原位癌T1：肿瘤最大径≤3cm,

周围包绕肺组织及脏T1a:

肿瘤最大径≤1cm层胸膜，支气管镜见肿瘤侵及叶支气管，未侵T1b:肿瘤最大径>1cm,

≤2cm及主支气管T1c:肿瘤最大径>2cm,

≤3cmT2：肿瘤最大径>3cm,

≤5cm；侵犯主支气管

T2a:肿瘤最大径>3cm,≤4cm但未侵及隆突；侵及脏层胸膜；有阻塞性肺炎T2b:肿瘤最大径>4cm,

≤5cm或者部分或全肺不张。符合以上任何一个即归为T2T3:肿瘤最大径>5cm,≤7cm；侵及以下任何一个器官，包括：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现孤立性癌结节。符合以上任何一个即归为T3T4：肿瘤最大径>7cm；无论大小，侵及以下任何一个器官，包括：纵膈、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管、椎体、膈肌；同侧不同肺叶出现孤立癌结节UICC-TNM分期第8版:N分期pN1a：仅有单站受累pN1b：包括多站受累pN2a1：单站病理N2，无N1受累，即跳跃转移pN2a2：单站病理N2，有N1受累（单站或者多站）pN2b：多站N2区域淋巴结(N)分期Nx淋巴结转移情况无法判断N0无区域淋巴结转移N1转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结，包括原发肿瘤的直接侵犯N2转移到同侧纵隔和/或隆突下淋巴结N3转移到对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结维持现有的N分期，增加新的病理亚分期AsamuraHetal,JThoracOncol.2015;10:1675-84.第8版肺癌TNM分期：N分期病理学：所有AsamuraH,etal.JThoracOncol2015;in

press.比较HRPN1vs.

N02.13<0.0001N2vs.

N11.74<0.0001N3vs.

N21.66<0.0001对组织学(腺癌vs.其他)、性别、>60岁、R0切除和区域进行校正(所有病例进行COX

PH回归分析)Rami-PortaR,etal.2015WCLCAbstractPLEN02.02EberhardtWEetal,JThoracOncol.

2015;10:1515-1522.UICC-TNM分期第8版:M分期Mla：出现胸腔/心包积液，胸膜/心包结节，对侧/双侧肺叶出现癌结节M1b：远处单个器官单发转移M1c：多个器官或单个器官多处转移远处

转移（M）分期MX无法评价有无远处转移M0无远处转移M1a胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节），原发肿瘤对侧肺叶内有孤立的肿瘤结节M1b

有远处转移（肺/胸膜外）将寡转移疾病引入肺癌EberhardtWEetal,JThoracOncol.

2015;10:1515-1522.M1b预测价值（TNM分期第8版）转移灶的数目比转移的器官数更有预后价值单个器官的单发转移M1b预后与M1a类似,出现肾上腺转移灶提示更差的预后（需要更多数据来证实）N0N1N2N3M1aanyNM1banyNM1canyNT1aIA1IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1bIA2IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT1cIA3IIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2aIBIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT2bIIAIIBIIIAIIIBIVAIVAIVBT3IIBIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBT4IIIAIIIAIIIBIIICIVAIVAIVBAbstract6866:Lungcancerstaging–Changingtheclinicalpractice–RamónRami-PortaJThoracOncol2016;11:39-51更细化的区分预后更好的分层不一定改变治疗第8版UICC-TNM分期整体改变IA期进一步细分为IA1-3；III期细分为IIIA-C，T3-4N3细分为IIIC采用第八版TNM分期后的生存分析Rami-PortaR,etal.2015WCLCAbstract

PLEN02.02.临床病理对肺癌驱动基因的理解日趋加深鳞癌腺癌GouLY&WuYL.LungCancer:TargetandTherapy201460%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)P=0.001EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0toNA)KRAS2312.4years(1.9to3.6)TwoDrivers322.0years(1.6to4.6)LCMC研究结果MGKris,etal.JAMA.2014;311(19):1998-2006腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC：应进行EGFR突变和ALK检测考虑EGFR突变和ALK检测尤其在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中内容概要肺癌流行病学、诊断、分期及检测概况晚期NSCLC一线、维持治疗策略靶向治疗获得性耐药后的处理病例分享NSCLC术后辅助治疗对于ⅠA期NSCLC，术后可不作辅助化疗；对于ⅠB期的NSCLC,术后辅助化疗有争议；共识认为具有以下高危因素的患者术后可考虑辅助化疗：年轻患者；肿瘤直径≥4cm；分化程度低；神经受侵或脉管瘤栓。完全切除的II-III期NSCLC，术后推荐含铂两药方案辅助化疗4个周期。辅助化疗一般在术后3-4周开始。NSCLC的新辅助治疗新辅助化疗：对潜在可手术切除的III期NSCLC可选择含铂两药、2-3周期的术前新辅助化疗，以缩小肿瘤，提高手术切除率。化疗后应及时评估疗效，并注意不良反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-4周进行。术后辅助治疗应当根据新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。不能手术切除的NSCLC的药物治疗对于不可手术切除的3期NSCLC患者指南推荐放疗、化疗联合，可根据患者的体力状况、器官功能及经济条件等等具体情况选择同步或序贯放、化疗。同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙/顺铂或卡铂（EP/EC）与紫杉醇或多西紫杉醇/铂类。同步放化疗期间最好不要选择吉西他滨联合方案。序贯治疗化疗药物见一线治疗。

晚期非小细胞肺癌治疗原则

IV期NSCLC无法手术根治，主要治疗手段包括：姑息放化疗、分子靶向治疗、中医中药及最佳营养支持治疗；在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行EGFR、ALK及ROS-1基因是否突变的检测，根据突变状况制定相应的治疗策略。IV期NSCLC以全身治疗为主要手段，治疗目的为提高患者生活质量、延长生存期。对于EGFR敏感突变及ALK基因重排

患者的治疗选择.指南推荐：EGFR敏感突变的NSCLC

一线治疗首选EGFR-TKI一线化疗前，检测出EGFR敏感突变的NSCLC,应首选EGFR-TKI八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因

突变阳性患者中一线治疗的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月指南推荐：ALK重排阳性患者的治疗策略与EGFR突变保持一致一线化疗前检测出ALK(+),应用克唑替尼治疗一线化疗期间检测出ALK(+),应终止或完成化疗后开始克唑替尼治疗四项前瞻性的研究奠定了克唑替尼在

ALK重排阳性患者中的治疗地位研究N(ALK+)患者类型ORR

(%)DOR(月)PFS（月）HRPFSPROFILE1029[1]207一线患者

880PROFILE1005[2][3]901经治患者60（成熟数据）10.5（成熟数据）8.1（成熟数据）-PROFILE1007[4]347经治患者65.3

vs19.5-7.7vs3.00.49PROFILE1014[5]343一线患者74

vs4512.3

vs5.710.9vs7.00.45[1]

ShunLu,1TonyMok,2YouLu,2016ASCO[2]

Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PD[3]Blackhall,etal.,ESMO2012;Abstract1231PD[4]Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR[5]MokT,etal.,PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002）对于EGFR突变阴性或未知的患者如何处理？.指南推荐：对EGFR野生型或突变状况未知的IV期NSCLC应根据组织学类型以及PS评分选择合适的治疗策略PS0-1含铂双药化疗或贝伐单抗+化疗(1类证据)PS2

化疗PS3-4最佳支持治疗PS0-1含铂双药化疗(1类证据)PS2

化疗PS3-4最佳支持治疗NSCLC：不同化疗药联合铂类的疗效相似原发性肺癌诊疗规范（2015年版）.

化疗方案剂量用药时间时间及周期NP方案长春瑞滨顺铂25mg/m275-80mg/m2第1，8天第1天21天1个周期4-6个周期TP方案紫杉醇顺铂或卡铂顺铂卡铂135-175mg/m275mg/m2AUC=5-6第1天第1天第1天GP方案吉西他滨顺铂或卡铂顺铂卡铂1000-1250mg/m275mg/m2AUC=5-6第1，8天第1天第1天DP方案多西他赛顺铂或卡铂顺铂卡铂75mg/m275mg/m2AUC=5-6第1天第1天第1天AP方案培美曲塞（非鳞癌）顺铂或卡铂顺铂卡铂500mg/m275mg/m2AUC=5-6第1天第1天第1天中国注册临床研究BEYOND：

一线化疗联合贝伐珠单抗较进一步延长患者生存生存期延长6.6月CaicunZhou,etal.2015JCO无进展生存期延长2.7月NSCLC维持治疗定

义维持治疗指在患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗或其他手段，如靶向治疗的一种延续治疗；

维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物（同药维持）或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药（异药维持）,并所用的维持剂量相对较小.维持治疗理论依据：降低肿瘤耐药发生率随着时间延长，肿瘤组织中耐药细胞的比例会增加尽早使用有效的治疗方案，在耐药前尽可能杀死更多的细胞Goldie-Coldman模型Repolution理论未经治疗的肿瘤经治疗的肿瘤GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.DavidE,etal.JClinOncol.201331(8):1009-1020.JohnJKim,etal.NatureReviewsCancer2005;5:516-525治疗间隙残留的肿瘤细胞会再增殖，最终导致治疗失败有效药物持续治疗，最大化抗肿瘤活性NortonL.Oncologist2005;10:370-381DavidE,etal.JClinOncol.201331(8):1009-1020.Norton-Simon模型随着肿瘤体积增大，肿瘤细胞生长速度减慢抗肿瘤治疗会抑制肿瘤细胞的生长，停止治疗后，肿瘤细胞会再生长持续治疗可预防肿瘤细胞再生长，将疗效获益最大化肿瘤进展速度与肿瘤细胞的生长速度成正相关性，持续治疗策略及理想的治疗药物什么是持续治疗策略？未经治疗的肿瘤组织一线诱导治疗肿瘤细胞减少（DCR）继续治疗肿瘤细胞维持稳定或减少（DCR）继续治疗肿瘤细胞增加（PD）进入二线治疗阶段高效低毒患者耐受性好患者依从性好什么是持续治疗的理想治疗药物？持续治疗策略HakanB,etal.Cancer2005;104(12):2650-2657持续治疗显著改善SCLC患者1年生存获益研究目的：通过META分析评估持续化疗在小细胞肺癌(SCLC)治疗中的地位研究方法：共入组14项RCTs，共计2550例患者用于生存分析研究作者Maurer(1980)Culien(1989）Einhorn(1988)Spiro(1989)Byme(1989)Bieehan(1989)Ettinger(1990)Lebeau(1992)Johnson(1993)Glacoone(1993)Sculer(1996)Beith(1996)Schller(2001)Hanna(2002)汇总(14)汇总(14)P值.007.003.008.026.281.149.659.602.298.605.181.000.000上限.629.647.801.9544.7611.1711.9561.9521.3511.3511.1601.2441.8221.234.788.801效应值.143.271.413.6701.737.648.823.758.712.914.493.587.735.638.665.649下限.071.634.358.346.316.375.619.209.277.297.330.561.526对照组14/1835/4845/76229/30510/32110/13427/4323/3644/79138/21522/4646/64102/11143/72888/1279888/1279总患者数36931486106326586791514349112422314425502550治疗组6/1819/4527/72204/30515/3498/13125/4325/4334/72136/21914/4536/60100/11235/72774/1271774/12712510持续治疗更优持续治疗更差Mantel–Haenszel固定效应值：0.67(0.56-0.79),Z=–4.71,P<0.00001Mantel–Haenszel随机效应值：0.65(0.53–0.80),Z=–4.02,P=0.00006异质性检验：Q=17.30,df=13,P=0.1861年OSMeta分析晚期NSCLC现有治疗药物抗血管生成药物TKI药物化疗药物晚期NSCLC现有治疗药物抗血管生成药物TKI药物持续治疗效果如何？化疗药物研究年份方案No.完成治疗二线治疗3/4级毒性Smith2001丝裂霉素/长春花碱/顺铂×3周期15572%NR12%白细胞减少，10%感染，6%呕吐丝裂霉素/长春花碱/顺铂×6周期15331%NR22%白细胞减少，5%感染，5%呕吐Socinski2002紫杉醇/卡铂×4周期11457%42%39%白细胞减少，14%神经病变紫杉醇/卡铂直至PD116-42%42%白细胞减少，27%神经病变研究年份方案ORR中位OS1年生存率Smith2001丝裂霉素/长春花碱/顺铂×3周期31%P=0.26mP=0.222%P=0.2丝裂霉素/长春花碱/顺铂×6周期38%7m25%Socinski2002紫杉醇/卡铂×4周期22%P=0.86.6mP=0.6328%P=0.63紫杉醇/卡铂直至PD24%8.5m34%SmithIE,etal.JClinOncol19:1336-1343,2001SocinskiMA,etal.JClinOncol20:1335-1343,2002早期含铂化疗因累积毒性不能“持续治疗”早期含铂方案持续治疗未显著改善生存早期含铂方案持续治疗毒性偏大长期治疗的患者累积毒性更大、生活质量更差，可能影响疗效获益因为患者耐受性差，能接受4周期以上治疗的患者比例较低，从而影响持续治疗可能带来的生存获益指南推荐晚期NSCLC一线化疗4-6个周期1997年ASCO指南推荐晚期NSCLC一线化疗不超过8周期2003年ASCO指南推荐晚期NSCLC一线化疗4-6周期化疗治疗模式的演变StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.模式局限性持续治疗过程中患者因累积毒性无法足剂量、足疗程地完成治疗，从而影响疗效获益早期探索确诊持续治疗（含铂化疗方案）PD二线或后续治疗PD演变一线含铂两药化疗(4–6周期)确诊CR/PR/SD观察并等待PD二线或后续治疗PD模式局限性患者在“观察并等待”阶段因症状及体力状态快速恶化而不能接受更多治疗，从而影响疗效获益新模式持续治疗一线诱导阶段(含铂化疗4–6周期)继续维持阶段(非铂单药至疾病进展)PD确诊CR/PR/SDPD模式优越性将高效、低毒的药物疗效发挥到最大化三代化疗药物持续治疗未显著延长患者OS研究名称分组患者数PFS/TTP(m)†P值OS(m)†P值Belani

2003紫杉醇

vs观察65vs6538wvs29w0.12475wvs60w0.243Westeel2005长春瑞滨vs

观察91vs905vs

30.7712.3vs12.31.08Brodowicz2006健择

vsBSC138vs686.6vs5.0<0.00113.0vs

11.00.195†从诱导阶段开始计算*从维持阶段开始计算三代化疗药物持续治疗（一线诱导+非铂单药继续维持）BroodowiczT,etal.LungCancer2006;52:155-163.

BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.BelaniCP,

etal.JClinOncol2010;28(Suppl.):540s(abstr7506).PerolM,etal.JClinOncol2010;28(Suppl.):540s(abstr7507).BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)全程(始于诱导)维持(始于维持)整体研究维持治疗期研究终点GEM组（138例）BSC组（68例）P值GEM组（138例）BSC组（68例）P值TTP6.6（5.9-7.2）5.0（4.5-5.7）<0.0013.6(2.8-4.1)2.0(1.6-2.6)<0.001月CECOG研究是第一个在亚组分析中得到OS阳性结果的“持续治疗”研究健择持续治疗显著改善KPS>80分患者生存获益备注：该研究中一线诱导治疗阶段鳞癌患者比例为42.3%健择继续维持治疗阶段鳞癌患者比例为42%CECOG研究NCCNGuidelinesV3.2016指南唯一推荐健择用于晚期NSCLC鳞癌持续治疗相比其他三代化疗药物，力比泰/顺铂方案一线疗效更优TreatJetal.LungCancer2012;76(2):222-7晚期NSCLC非鳞患者一线化疗方案比较力比泰/顺铂比较对象全组非鳞癌组鳞癌组健择-顺铂0.94(0.84,1.05)0.85(0.75,0.97)1.23(1.01,1.51)紫杉醇-卡铂0.91(0.71,1.17)0.78(0.58,1.05)1.34(0.84,2.11)长春瑞滨-顺铂0.80(0.62,1.03)0.67(0.50,0.91)1.25(0.78,2.02)相比其他三代化疗药物，力比泰安全性更好ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51.HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589-1597.中性粒细胞减少p<.001贫血P=.001血小板减少P<.001白细胞减少P=.019恶心P=.004呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=.075脱发

(任何分级)P<.001疲乏P=.143发热性中性粒细胞减少P=.002JMDB研究：3/4级毒性反应发生率：力比泰/顺铂显著低于健择/顺铂JMEI研究：3/4级毒性反应发生率：力比泰显著低于多西他赛贫血P=.99中性粒细胞减少p<.001发热性中性粒细胞减少p<.001中性粒细胞减少合并感染P=.004血小板减少P=.116恶心P=0.57呕吐P=.72肺部疾病P=NA脱发

(任何分级)P<.001疲乏P=.99体重减轻P=NAALT升高P=.028腹泻P=.069感觉神经异常P=NA口腔炎P=.99皮疹P=1.00水肿P=NAPaz-AresLG,etal.JClinOncol.

2013;31(23):2895-902.

力比泰持续治疗首次证明能显著延长患者OS

力比泰是目前最适合持续治疗的化疗药物晚期NSCLC现有治疗药物化疗药物持续治疗效果如何？抗血管生成药物TKI药物（曲线代表不同肿瘤细胞株）肿瘤体积/cm3临床前研究临床研究TKI持续治疗AlanE,etal.CancerRes2002;62:5749-5754晚期肿瘤细胞株（接种后培养1个月）持续给予EGFR-TKI治疗，EGFR-TKI能有效控制肿瘤细胞生长；停止给药后，部分肿瘤细胞株会再生长EGFR敏感突变患者TKI治疗后缓慢进展，继续接受TKI治疗组的中位OS显著优于换药治疗组的中位OS停止TKI治疗后，肿瘤快速进展、影响OS获益抗血管生成药物持续治疗未接受抗血管生成药物治疗的Lewis肺腺癌细胞株中肿瘤血管分布情况血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素MancusoMR,etal.JClinInvest2006;116:2585-2621Lewis肺腺癌细胞株接受抗血管生成药物治疗前后肿瘤血管变化情况接受抗血管生成药物治疗7天后，肿瘤血管明显减少停止给药7天后，肿瘤血管明显再生，其密度与治疗前相当接受治疗后（第0天)，肿瘤血管密度降低50%；停药后第4天，肿瘤血管密度与治疗前水平相当停止抗血管生成药物治疗后，肿瘤血管会快速再生内容概要肺癌流行病学、诊断、分期及检测概况晚期NSCLC一线治疗策略靶向治疗获得性耐药后的处理病例分享非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(>2分)症状评分=2缓慢进展疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷缓慢增加(2分)症状评分1局部进展疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分1化疗持续TKI持续TKI治疗+局部治疗TheJournalofEvidence-basedMedicineVol.13No.2.ASPIRATION研究设计18岁IV期EGFR

M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOGPS0-2排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林主要终点：PFS1(至RECISTPD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECISTPD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.研究显示，PD后持续TKI治疗可延长PFS93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗0.00.81.00102030时间(月)PFSPFS2：14.1个月PFS1：11.0个月K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o.ASPIRATION研究显示，RECISTPD后持续TKI治疗可延长患者PFSIMPRESS研究设计N=26518岁(日本20岁)WHOPS0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR4个月或SD6个月研究随机前疾病进展

(RECIST)<4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点：生物标志物中位随访11.2个月MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.IMPRESS研究PFS及OS结果（ITT）吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)中位PFS(月)5.45.4事件数，n(%)98(73.7)107(81.1)1.00.002468101214吉非替尼(n=133)安慰剂(n=132)PFS时间(月)HR(95%CI)=0.86(0.65,1.13);p=0.273MokTS,etal.2014ESMOAbstractLBA2.PFSOS（33%成熟度）0.00.81.042681622122614102420018吉非替尼(n=133)：中位14.8个月安慰剂(n=132)：中位17.2个月HR=1.6295%CI=1.05-2.52P=0.029时间(月)OS对于TKI耐药应按不同情况进行处理从分子机制研究EGFR-TKI获得性耐药EGFR靶基因改变~60%旁路激活~20%机制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014第三代EGFR-TKI的使命针对T790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突变型EGFR+++++++++EGFR“门卫”耐药突变(T790M)-+++++对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性RansonM,etal.2013ESMOLBA33.AZD9291对T790M阳性组缓解率靶病灶自基线最大改变率DCR(CR+PR+SD)在T790M阳性患者中占90%(141/157；95%CI84，94)20mg40mg80mg160mg240mg总体N(157)1032614113157ORR(95%CI)50%(16,81)59%(41,76)66%(52,77)51%(35,67)54%(25,81)59%(51,66)PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3.AZD9291针对T790M阳性患者80mg剂量组PFS研究者评估独立评估中位PFS为10.9个月(95%CI8.3，40%成熟度，25/63例)中位PFS为13.5个月(95%CI8.3，38%成熟度，24/63例)PasiA.Janne,prestentedat2015ELCC,LBA3.第三代TKI的疗效和安全性比较RR(T790M+)RR(T790M-)PFSAfatanib/Cetux32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO-168658%-12↑AZD929165%22%13.5↑PreliminaryEfficacyComparisonAnygrade(Gr3)DiarrheaRashILDHyperglycemiaQTcErlotinib57%80%1%NRNRAfatanib/Cetux71%97%NRNRNRCO-168623%4%NR55%(22%)15(7%)AZD929120%27%31%1%HM6171321%24%100%3%Toxicity

ComparisonYi-LongWu,etal.2015ELCC,poster140TipPresentedByLeciaSequistat2014ASCOAnnualMeeting其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率潜在的靶向药物正在进行的研究(II期)MET扩增5-11%TivantinibcabozantinibINC280Cabozantinib治疗NSCLC脑转移Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼吉非替尼+/-FiclatuzumabMSC2156119Jandgefitinibvschemotherapy(IB/II期)HER2扩增12-13%Afatinib/DacomitinibNeratinib/lapatinibtrastuzumabPatritumab+ErlotinibBIBW2992/Dacomitinib(PF-00299804)TG4010ImmunotherapyPIK3CA突变5-15%BEZ235BKM120GDC0941BEZ235+MEK1/2inhibitorBKM+Gefitinib/Erlotinib/Pem/DocGDC0941+TC/PC+BevERK扩增NASelumetinib/trametinibSelumetinib+吉非替尼(IB/II期)BRAFV600E1.5%DabrafenibVemurafenib

TrametinibAUY922Zelboraf(Vemurafenib)DabrafenibTrametinibAUY922http:///content/disease/lung-cancer/braf/54.ALK重排的TKI获得性耐药机制Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014克唑替尼耐药后的新一代ALK抑制剂1.KimD-W,etal.JClinOncol2014;32(55):Abastract8003;2.OuS-H,etal.JClinOncol2015;33(Suppl):Abstract8008;3.CamidgeDR,etal..JClinOncol2015;33(Suppl):Abstract8062;4.ShawAT,etal.ClinOncol2015;33(Suppl):Abstract8018药物状态ORRPFS(

月）缓解持续时间DOR(月)CNSRR色瑞替尼(LDK378)NovartisFDA批准55%（N=163)6.97.4是(50%)Alectinib(CH542480)RocheFDA批准50%(N=122)8.911.2是(57%)Brigatinib(AP26113)AriadII期研究71%(N=70)13.49.3是(53%)PF-06463922PfizerI/II期研究44%(N=34)NRNR是(36%)克唑替尼耐药的患者中的疗效内容概要肺癌流行病学、诊断、分期及检测概况晚期NSCLC一线治疗策略靶向治疗获得性耐药后的处理病例分享患者基本情况姓名：王××，女性，62岁因“左肺癌术后10月，左胸背部疼痛不适1月”入院；入院日期：2015.06.082014.06患者因“咳嗽不适”在当地行抗炎治疗效果欠佳，未引起重视，症状有逐渐加重趋势；2014.07至华西医院行CT检查发现：左肺下叶占位1