《慢性咳嗽的治疗》

慢性咳嗽的治疗编辑ppt咳嗽的分类（按照病程）＜3周3-8周≥8周急性咳嗽亚急性咳嗽慢性咳嗽国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为3类：编辑ppt初诊患者主要因咳嗽，伴有或不伴咳痰、发热等症状求医临床评估咳嗽已持续多长时间？咳嗽时间<3周咳嗽时间3－8周咳嗽时间≥8周急性咳嗽感冒急性支气管炎急性鼻窦炎亚急性咳嗽感冒后咳嗽(感染后咳嗽)细菌性鼻窦炎X线胸片检查有明确病变肺炎肺结核肺癌慢性阻塞性肺疾病其它无明确病变咳嗽变异型哮喘鼻后滴流综合征嗜酸粒细胞性支气管炎胃食管返流性咳嗽变应性咳嗽心理性咳嗽咳嗽病因诊断编辑ppt询问病史体格检查无效针对性治疗通气功能+激发试验，诱导痰检查明确诊断选择性检查有效鼻窦片鼻咽镜食管pH值纤支镜PNDsGER针对性治疗可疑诊断CTIgEAC其它有效CVA其它EB无效明显病变停用ACEI是否X线胸片是否服用ACEI无明显病变PNDs慢性咳嗽病因诊断流程注：ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；SPT：过敏原皮试，IgE:免疫球蛋白E；CVA：咳嗽变异型哮喘；PNDs：鼻后滴流综合征(鼻炎/副鼻窦炎)；EB：嗜酸细胞性支气管炎；GER：胃食管反流；AC：变应性咳嗽编辑ppt慢性咳嗽与气道炎症已有应用不同监测技术的研究显示慢性咳嗽患者存在气道炎症反应多种炎性细胞参与慢性咳嗽的气道炎症反应过程气道炎症引起慢性咳嗽的机制可能是释放出许多炎症介质或因子，提高咳嗽感受器（coughreceptors）的敏感度，使气道感觉神经末梢更容易被激活BirringSSetal.AmJReapirCritCareMed2004;169:15-19CarrMJ,etal.RespiratoryPhysiology&Neurobiology2006;152:298–311编辑ppt研究人群：

22例特发性咳嗽

20例嗜酸性支气管炎（EB）/咳嗽变异性哮喘（CVA）

20例非哮喘性慢性咳嗽

18例正常人群检测指标：诱导痰上清液中半胱氨酰白三烯浓度及嗜酸性粒细胞计数慢性咳嗽患者气道炎症水平升高编辑ppt痰中白三烯浓度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯浓度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中尤为显著慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加BirringSSetal.AmJReapirCritCareMed,2004;169:15-191.15.32.21.30123456正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽p<0.01编辑ppt痰中嗜酸粒细胞(%)CVA/EB患者嗜酸粒细胞水平高于正常人群BirringSSetal.AmJReapirCritCareMed,2004;169:15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高4.4正常0.3p<0.001编辑ppt在骨髓组织，与GM-CSF及IL-5协同促进造血干细胞的生长及后来的分化帮助嗜酸粒细胞募集在嗜酸粒细胞移行至炎症处后，白三烯可以延长细胞的存活时间，从而帮助维持炎症反应增加细胞因子和其他炎症介质因子的活性及生成增加气道炎症的指示标志－一氧化氮的产生在支气管收缩、气道重塑及平滑肌细胞增生的过程中均起作用白三烯参与气道炎症发生的各个环节WilliamBusseandMonicaKraft.Chest2005;127;1312-1326编辑ppt白三烯

对嗜酸粒细胞的募集作用WilliamBusseandMonicaKraft.Chest2005;127;1312-1326LTD4能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行细胞黏附分子表达细胞趋化性固有表达

随机移行

LTD4刺激移行

MAC1平均荧光度pp<0.01LTD4刺激表达020406080100120140020406080100120140p<0.001嗜酸粒细胞计数编辑ppt白三烯与其它炎症介质的相互作用半胱胺酰白三烯CysLTs细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等)细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56M.Peters-Golden,etal.ClinicalandExperimentalAllergy2006;36:689–703

半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成编辑ppt支气管收缩粘液分泌增加

白三烯的生物学作用水肿嗜酸粒细胞募集编辑ppt膜磷脂花生四烯酸LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4磷脂酶A25-脂氧酶转运白三烯的代谢途径CysLT1CysLT1R嗜酸粒细胞肥大细胞巨噬细胞等炎性细胞组织细胞造血干细胞BLTR中性粒细胞LT：白三烯CysLT1R：半胱氨酰白三烯受体1DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56编辑ppt白三烯受体在炎症细胞的表达单核细胞

肺巨噬细胞B淋巴细胞嗜酸粒细胞FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:226–233GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是重要的炎症介质在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达编辑ppt白三烯受体在大/小气道的表达中心气道周围气道

EvansJ,etal.

ClinExpAllergyRev2001;1:142-4呼吸性细支气管上皮平滑肌肺泡肺泡管编辑ppt白三烯受体在外周血细胞中的表达FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163:226–233B淋巴细胞碱性粒细胞巨噬细胞单核细胞中性粒细胞嗜酸粒细胞T细胞多能造血干细胞编辑ppt慢性咳嗽患者气道存在炎症反应，多种炎症介质水平升高白三烯是重要的炎症介质，同时还与其它细胞因子或炎症介质相互作用治疗慢性咳嗽，应阻断白三烯的生成小结编辑ppt白三烯调节剂花生四烯酸白三烯白三烯受体5-脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）白三烯受体拮抗剂孟鲁司特普仑司特扎鲁司特DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种编辑ppt抑制激素敏感炎症介质

(如细胞因子)白三烯受体拮抗剂糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合

共同影响气道的炎症过程SampsonDZ.ClinExpAllergy1999;29:1449–1453BarnesPJ.AmJRespirCritCareMed1996;154:S21–S27ClaessonHE,etal.JInternMed1999;245:205–227PriceDBetalThorax2003;58:211–216吸入型糖皮质激素阻断白三烯半胱氨酰白三烯激素敏感炎症介质

(如细胞因子)编辑pptPeters-godenM,etJAllergyClinImmunol2003;111:S37-48糖皮质激素无法抑制白三烯的合成细胞肺泡巨噬细胞肥大细胞中性粒细胞嗜酸粒细胞嗜碱粒细胞单核粒细胞白三烯的合成：减少或：增加：无效编辑ppt孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘SpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004;93(3):232-6

随机、双盲、安慰剂对照研究

14例咳嗽变异性哮喘患者

8例接受孟鲁司特10mg治疗，6例接受安慰剂

7~10天导入期，4周治疗期评价指标：咳嗽频率编辑ppt咳嗽频率自基线降低SpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰剂孟鲁司特p<0.05（%）孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘编辑pptSpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘806040200孟鲁司特安慰剂咳嗽频率自基线改变（%）基线治疗1周治疗2周治疗3周治疗4周编辑ppt白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘

随机、双盲、安慰剂交叉研究

13例咳嗽变异性哮喘患者，其中8例为吸入β受体激动剂难治性和5例吸入皮质激素难治性患者接受白三烯受体拮抗剂治疗14天评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性结果：白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状DicpinigaitisPV,etal.JAsthma.2002Jun;39(4):291-7编辑ppt咳嗽积分p=0.0006白三烯受体拮抗剂可显著降低CVA患者咳嗽症状积分，8例吸入β受体阻断剂难治性患者7例疗效良好DicpinigaitisPV,etal.JAsthma.2002Jun;39(4):291-7白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘7.753.25012345678910治疗前治疗后编辑ppt白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗DicpinigaitisPV.Thorax2004;59:71–72

步骤1、吸入支气管扩张剂（β受体激动剂）*

步骤2、吸入糖皮质激素

步骤3、白三烯受体拮抗剂（LTRAs）＃

步骤4、全身给予糖皮质激素（口服）*:尽管β受体激动剂可以在1周内改善症状，但为完全消除咳嗽，仍需应用糖皮质激素＃:LTRAs是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行更多旨在评估LTRAs对气道炎症及气道重塑作用的临床研究编辑ppt白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感冒样症状预防的可能性279例哮喘患者分为两组，白三烯受体拮抗剂治疗组（LTRA+）与白三烯受体拮抗剂未治疗组（LTRA－）评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数为期1年Horiguchi1T,etal.AllergologyInternational.2007;56:1-5编辑ppt对于无论是否吸入糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂可以显著减少哮喘患者感染的发生频率1年内的感染次数p<0.05p<0.05p<0.05Horiguchi1T,etal.AllergologyInternational.2007;56:1-50.30.30.31.61.32.300.511.522.53合计吸入糖皮质激素未吸入糖皮质激素LTRA+LTRA－白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状编辑ppt白三烯受体拮抗剂的疗效与uLTE4水平相关选取48例轻-中度哮喘患者给予孟鲁司特治疗4周疗效判定标准有效：症状积分下降值>20%；β2受体激动剂用量下降值>20%；1秒量（FEV1）提高值>10%无效：其它均为无效治疗后25例明显临床改善（反应者）；23例无明显改变（无反应者）比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯E4（uLTE4）水平编辑ppt白三烯受体拮抗剂的疗效与基线uLTE4水平相关uLTE4（ng/L肌酐）p<0.05224.50175.300306090120150180210240270300有反应者无反应者白三烯受体拮抗剂治疗有效者的LTE4水平显著高于治疗无效者编辑ppt22例慢性咳嗽患者（男性13例，女性9例）接受孟鲁司特（5mg/日）治疗4周旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸粒细胞阳离子（S-ECP含量、嗜酸粒细胞计数及IgE水平的关系治疗第3周，14例患者（68%）的咳嗽停止对孟鲁司特治疗有反应的患者的基线S-ECP水平及嗜酸粒细胞计数均显著高于无反应者KoprivaF,etal.JAsthma.2004Oct;41(7):715-20.白三烯受体拮抗剂疗效与基线S-ECP水平相关编辑ppt慢性咳嗽患者，如果检测血清S-ECP水平或嗜酸粒细胞计数升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益S-ECP（μg/ml）KoprivaF,etal.JAsthma.2004Oct;41(7):715-20.白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关14.886.6210.556.13024681012141618有疗效无疗效有反应者无反应者p<0.05p<0.01编辑ppt小结慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状临床研究显示，白三烯受体拮抗剂可用于治疗咳嗽变异性哮喘相关的慢性咳嗽，预防哮喘患者的感冒样症状如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，嗜酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益编辑ppt临床病例编辑ppt病例1女性，23岁，学生持续咳嗽2月余，无痰干咳，凌晨3、4点钟咳嗽剧烈。伴有咽痒，无发热、盗汗，无喘憋外院诊为“支气管炎”，规律抗感染治疗（口服2代头孢）止咳药物对症治疗2周无好转病史编辑ppt追问病史：过敏性鼻炎病史2年，多秋季发作。此次发病前至今仍有间断发作否认吸烟史有食物过敏史，具体不