重症感染抗生素治疗策略

第一页，共67页。流行病学危险因素感染途径感染病原体临床表现治疗内容简介第二页，共67页。脓毒病sepsis

SIRS

重症脓毒病

Severesepsis脓毒性休克

Septicschock合并2项或以上：T:>38℃或<36℃HR:>90次/分R:>20次/分，或PaCO2<32mmHgWBC>12×109/L或<4×109/L或幼稚白细胞>10%合并2项或2项以上：低氧血症；少尿；血lac>2.4mmol/L；PLT<100×109/L，纤维蛋白原正常；神志兴奋或嗜睡；FBG>6.4mmol/L；在sepsis基础上休克，且无容量不足证据，SBP<90mmHg或较原血压降低40mmHg感染第三页，共67页。SIRS、脓毒症与感染、伤病的相互关系Severesepsis第四页，共67页。SeveresepsisMODS第五页，共67页。一、流行病学发病率：美国：75万例/年；全球：1800万人/年；

＝心肌梗死发病率病死率：20%～63%；

每天大约有1400人死于严重感染费用：美国：167亿美元/年欧洲：94亿美元/年第六页，共67页。二、危险因素宿主因素－Hostfactor

免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Criticallyill

病原体因素－Pathogenfactors

高致病性和/或难治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganisms第七页，共67页。HAZARDSINTHEICU三、感染途径：内源性、外源性第八页，共67页。MicrobiologyofsepsisMartinGSetal.NewEnglJMed2003;348:1546-54四、感染病原体第九页，共67页。ICUPatientsNon-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌Methicillin-ResistantSaureus01020304050601989199119931995199719992001YearPercentResistance第十页，共67页。ICUPatientsNon-ICUPatients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.第十一页，共67页。中枢神经系统－CNS肺炎：医院获得性肺炎－HAP呼吸机相关肺炎－VAP菌血症－Bacteremia严重软组织感染－Severesofttissue……五、临床表现第十二页，共67页。六、治疗策略第十三页，共67页。（一）.明确感染部位：

积极寻找感染源！

血尿痰液脑脊液引流液伤口粪便使用抗生素之前培养反复培养其他分泌物第十四页，共67页。（二）、去除感染源：脓肿或局部感染灶的引流感染坏死组织的清创潜在感染器械的去除即将发生感染的微生物污染源的去除第十五页，共67页。措施：第十六页，共67页。（三）、器官功能监测及管理循环系统RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73第十七页，共67页。呼吸系统：微循环：肾功能：CVVH凝血功能：肝功能神经系统血糖……第十八页，共67页。

（四）、积极抗生素治疗何时使用怎样使用如何选择：充分治疗？治疗疗程？单一vs联合？真菌或其他特殊病原体？多药耐药：机理、治疗、预防第十九页，共67页。

抗生素治疗时机：

重症感染应在入ICU1h内使用抗生素！第二十页，共67页。

（四）、积极抗生素治疗何时使用怎样使用如何选择：充分治疗？治疗疗程？单一vs联合？真菌或其他特殊病原体？多药耐药：机理、治疗、预防第二十一页，共67页。PK/PD理论如何正确用药？血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE第二十二页，共67页。抗生素分类浓度依赖性：

氨基糖甙类喹诺酮类甲硝唑两性霉素B 时间依赖性：ß-内酰胺类林可霉素大环内酯类万古霉素磺胺类Cmax/MIC>8～12AUC/MIC>25~30T>MIC（TaM）>给药间隔的40-60％第二十三页，共67页。增加给药浓度！血药浓度001224110MIC浓度依赖性抗生素Cmax/MIC>8～12AUC/MIC>25~30第二十四页，共67页。时间依赖性抗生素增加给药次数T>MIC（TaM）>给药间隔的40-60％第二十五页，共67页。100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

时间依赖性抗生素延长给药时间第二十六页，共67页。第二十七页，共67页。

（四）、积极抗生素治疗何时使用怎样使用如何选择：充分治疗？治疗疗程？单一vs联合？真菌或其他特殊病原体？多药耐药：机理、治疗、预防第二十八页，共67页。充分治疗第二十九页，共67页。起始不适当治疗的定义抗生素不能覆盖感染致病菌。致病菌对抗生素耐药。剂量不足。进一步考虑：需要联合用药时，而未使用。1KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.2IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.如果得到下列微生物学结果，则认为起始治疗是不适当的：第三十页，共67页。AdequacyofEarlyEmpiricAntibioticTreatmentandSurvivalinSevereSepsis:ExperiencefromtheMONARCSTrialRodgerD.MacArthur,etal.CID,2004:38(15January):284-288157centersinNorthAmerica2634patients第三十一页，共67页。RodgerD.MacArthur,etal.CID,2004:38(15January):284-288Results:第三十二页，共67页。EffectofadequacyofempirictherapyonmortalityKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Harbarth,2003InitialadequatetherapyInitialinadequatetherapy第三十三页，共67页。早期：－－充分“广”（经验性）

细菌（G＋、G－）、

真菌、

病毒

MDR？局部流行病学资料危险因素

组织渗透性毒副作用第三十四页，共67页。2005ATS指南

MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素先前90d内接受过抗菌药物住院≥5d在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药HCAP存在危险因素最近90d内住院≥2次居住在护理之家或扩大护理机构家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）30d内慢性透析治疗家庭伤口护理家庭成员携带、MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗ATS.AmJRespirCareMed2005;171:388第三十五页，共67页。经验性治疗

－－HAP、VAP、HCAP（晚发、有感染MDR病原体的危险因素，包括不同的疾病严重度）的患者可能的病原体联合抗生素治疗*表3中的病原体以及MDR病原体绿脓杆菌肺炎克雷白杆菌（ESBL+）**不动杆菌**MRSA嗜肺军团菌抗假单孢菌头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）或抗假单孢菌碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（派拉西林/他唑巴坦）联合抗假单孢菌氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖甙类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）联合利奈唑胺或万古霉素***第三十六页，共67页。真菌感染

急性肾功能衰竭Gram’s阴性菌感染脓毒症高龄病人颅脑外伤应用广谱抗生素恶性肿瘤烧伤病人多发创伤接受糖皮质激素治疗器官移植糖尿病机械通气肠外营养深静脉置管胃肠道手术（尤多次手术）腹膜炎或腹腔脓肿深部真菌定植与感染的危险因素第三十七页，共67页。经验性早期治疗的标准：对积极的抗细菌治疗无反应；伴有多器官功能不全或DIC的发生；伴有发烧>38.5℃或低体温<36℃；或不明原因的较长时间的低血压(收缩压<80mmHg，>2h)，且对容量复苏无反应；高危病人同时在≥两个部位，两次以上找到真菌、菌丝；血、无菌体液培养得到阳性结果；高危病人发现眼内炎(眼底检查有白色毛状渗出物)第三十八页，共67页。特殊病原体：支原体、衣原体、军团菌、结核、病毒……第三十九页，共67页。48-72h后：充分准

（目标性）据药敏结果、临床治疗效果降阶梯治疗

减少耐药减少费用

第四十页，共67页。治疗时间第四十一页，共67页。VAP的短疗程治疗前瞻性,多中心、随机研究：初始恰当治疗前提下，8天(n=197)vs15天(n=204)治疗的临床效果结论：28天病死率、复发率相似短程治疗组：不用抗菌药物时间长(p<0.001)；再感染者MDR病原体少；(42.1%vs.62%,p=0.04)

非发酵菌感染的细菌学失败率高

(40.6%vs.25.4%,p=0.06)－Chastreetal:JAMA2003;290:2588-98.051015202530354045ABTCFD%MicroFailNF8DAYS15DAYS推荐：7-10d对感染灶未清除、或免疫缺陷者适当延长第四十二页，共67页。联合vs单用第四十三页，共67页。联合用药的理由协同作用－－铜绿假单孢菌菌血症，死亡率低补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗中出现耐药？第四十四页，共67页。ß-内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析64随机研究,非中性粒细胞缺乏者,7586病人结论：无差异－－病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性（联合：OR=0.87；单药：0.86）在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势(426病人)单药治疗复合感染少(OR=0.79,NS)联合治疗的肾毒性明显增多(单药：OR=0.36)

联合用药的价值有限----Pauletal.BMJ2004;328:668.第四十五页，共67页。是氨基糖苷类的问题吗？肺脏穿透性差未达到最大有效剂量pH低时活性不佳肾脏毒性限制其应用其它联合：ß－内酰胺类＋喹诺酮类？？第四十六页，共67页。没有证据表明,联合使用抗生素比单一抗生素更为有效。如果绿脓杆菌肺炎明确，推荐采用联合治疗，主要是因为单药治疗耐药发生率很高。虽然联合治疗不一定能预防耐药发生，但联合治疗主要是为了避免不合理以及无效治疗（II类证据）。对中性粒细胞减少者推荐联合治疗。－－ATS.AmJRespirCareMed2005;171:388第四十七页，共67页。MDR病原体第四十八页，共67页。MDR病原体：对三类或三类以上的抗生素耐药的病原菌。第四十九页，共67页。细菌对抗菌药物的耐药机制产生各种灭活酶有关抗菌药物主要细菌β－内酰胺酶β－内酰胺类GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌氨基糖苷钝化酶氨基糖苷类GNR、葡萄球菌、肠球菌氯霉素乙酰转移酶氯霉素GNR、葡萄球菌作用靶位改变PBPs改变β－内酰胺类MRS、PRSPDNA螺旋酶改变喹诺酮类GNRRNA多聚酶改变利福平GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属合成D丙氨酸D乳万古霉素VRE酸酶泵出系统增多/强四环素/喹诺酮类GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体膜通透性减少喹诺酮类GNR、生物被膜形成铜绿、表葡、大肠埃希菌第五十页，共67页。结构分类功能分类名称 来源水解底物CA抑制代表酶(Ambler)(Bush) 丝氨酸-LamC1 头孢菌素酶染色体头孢菌素－ AmpCA2a 青霉素酶质粒青霉素类＋ G+菌中青霉素酶（PC1）2b 广谱酶质粒青霉素类＋ TEM-1，2、SHV-1头孢菌素SHV-1,ROB-1

2be 超广谱酶质粒青霉素类＋ TEM-3∽29,SHV-2∽9I/II/III/单环2br 耐酶抑制剂广谱酶质粒青霉素 ＋TEM30-61,TRC-1，SHV102c 羧苄青霉素酶质粒青霉素＋ PSE-1/3/4、CARB-3羟苄西林BRO-1,-22e 头孢菌素酶染色体头孢菌素＋ 头孢菌素诱导酶Cxase2f 非金属碳青霉烯酶染色体PC/头孢菌素＋IMI-1,NMC-A、Sme-1/碳青霉烯 D2d 氯唑西林酶质粒青霉素/林氯西林＋/－ OXA-1~OXA15,PSE-24 青霉素酶染色体青霉素－ Zinc-LamB3 金属酶染色体全部B内酰胺类－ IMP-1,CcrA,L-1ß-

内酰胺酶分类及其特性第五十一页，共67页。G-产生

大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、其他肠杆菌科菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌…Bush类2b组>100种以上底物亲和性不同TEM,SHV,CTX，ToHo1，ToHo2等质粒介导，可传播；对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药；被酶抑制剂所抑制，碳青霉烯类敏感；ExtendedSpectrumß-Lactamases(ESBLs)第五十二页，共67页。G-产生：

铜绿假单胞菌、肠杆菌属(阴沟肠杆菌、产气肠杆菌)、弗劳地枸橼酸杆菌属吲哚阳性变形杆菌、粘质沙雷菌、变形杆菌、摩根摩根菌、普罗威登斯菌Bush分类1组（c类）；分为：染色体介导－－诱导型、去阻遏持续高产型质粒型（可传播）；AmpC酶（头孢菌素酶）第五十三页，共67页。染色体头孢菌素酶特点基因阻遏子细菌DNA-内酰胺酶产生基因被暂时去抑制-内酰胺酶诱导诱导型：－内酰胺类抗生素-内酰胺酶产生基因被抑制敏感菌株暂时失活的基因阻遏子第五十四页，共67页。染色体头孢菌素酶特点ampD基因发生突变细菌DNA-内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制持续高产-内酰胺酶突变结构型:第五十五页，共67页。能水解青霉素类，一代、二代和三代头孢菌素类和单环类，不被克拉维酸抑制；

四代头孢菌素(马斯平)、碳青霉烯类抗生素敏感

AmpC酶（头孢菌素酶）第五十六页，共67页。如何区分ESBL和AmpC酶从常规药敏报告中判定

高产AmpC酶 ESBL三代头孢 耐药 耐药/中敏/敏感头霉菌素 耐药 敏感含酶抑制剂 耐药 敏感头孢吡肟 敏感 耐药/中敏/敏感碳青霉烯类 敏感 敏感第五十七页，共67页。常见G-细菌耐药机制及对策大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、沙雷氏菌：质粒介导ESBL（90％）染色体编码Apmc头孢、氨曲南耐药；碳青霉类敏感质粒介导Ampc膜通透性下降：碳青霉类耐药避免三代头孢选择碳青霉素类或酶抑制剂第五十八页，共67页。铜绿假单胞菌：ESBL、Ampc酶IMP-1（质粒介导）－－－－碳青霉素类耐药膜孔蛋白降低－－－碳青霉素类耐药PB