抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌

抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌第1页/共35页肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T模式的未来研究发展主要内容第2页/共35页患者病史（1）男性，赵××，53岁主诉：“诊断为肺癌近一年，化疗后再次进展”于2016-3-30再次入院1年余前因“咳嗽痰中带血7天”就诊于永康市第一人民医院。查头胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋巴结增大，右侧肾上腺转移瘤考虑。颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。2015-4行肺部肿块穿刺活检，病理（HZ2015036916）：（左肺下叶）考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（++），CK5/6（-），CK-7(+++),NapsinA（++），符合肺腺癌.分子病理：EGFR野生型。第3页/共35页并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线包绕，周边剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。

2015-08-31起予“贝伐单抗400mg静滴d1+奈达铂针115mg/90mg静脉滴注d1+培美曲塞二钠(普来乐)针0.8g静脉滴注

d1”方案化疗4次；于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴d1+培美曲塞二钠针0.8g静脉滴注

d1”维持化疗。患者病史（2）第4页/共35页上腹部CT（2016-3-31）第5页/共35页Whattreatmentstrategywouldyounextrecommend(pre-ASCO2012)?1.免疫治疗2.

化疗治疗策略您会如何推荐？Q：3.放化疗4.TKI5.TKI+AVASTIN第6页/共35页2016-3-312016-4-202016-5-9第7页/共35页肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T模式的未来研究发展主要内容第8页/共35页EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗EGFRTKI单药治疗目前标准治疗PFS:9.2-13.7个月EGFRTKI研究NPFS(月)厄洛替尼OPTIMAL8213.7EURTAC8610.4ENSURE11011.0JO2290310211.8吉非替尼NEJ00211410.8WJTOG3405869.2阿法替尼LUX-Lung323011.1LUX-Lung636411.0Chen,etal.AnnOncol2013;

Costa,etal,ClinCancerRes2014;

Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;

Maemondo,etal.NEnglJMed2010;

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;

Wu,etal.LancetOncol2013.KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.第9页/共35页肿瘤异质性TKI治疗的轮回跷跷板理论第10页/共35页晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈单靶点：

靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab（安维汀）：VEGF-ARamucirumab(Cyramza)：VEGFR-2多靶点：

靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKINintedanib泛靶点内皮抑素（恩度）[更安全不易耐药,适合长期维持治疗]CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.第11页/共35页1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.LucioCrinò,etal.LancetOncol2010;4.FabriceBarlesi,etal.JCO2013;5.CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.;6.MartinReck,etal.LancetOncol2014;7.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005;8.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.9.JCO(June1S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。JThoracOncol.2011;6:1104–1109；12.中华肿瘤杂志,2013,35(8):618-622.20102006E4599

bevacizumab+CPvsCP12009AVAiL

bevacizumab+CGvsCG22014LUME-Lung1

nintedanib+docvsdoc62013SAiL

bevacizumab+chemovschemo3AVAPERL

bevacizumab+pem/cis→pem+bev4vsbev4BEYOND

bevacizumab+CPvsCP5JO25567

bevacizumab+erlotinibvserlotinib7一线研究二线研究REVEL

ramucirumab+docvsdoc8

抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究2005ENDOIII

endostar+NPvsNP9ENDOIV

endostar+chemovschemo10ENDOTC

endostar+TCvsTC112011ENDO2nd

endostar+docvsdoc12一线/二线研究第12页/共35页EGFR突变患者的预后能否进一步提高？mPFS：~6个月mPFS：~11个月含铂双药化疗EGFRTKI治疗Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.联合抗血管生成治疗mPFS：？第13页/共35页贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高

(较传统治疗)很重要1–20现有肿瘤脉管系统的消退1–3新血管生长1–3,8抑制一致提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少腹水与积液2,3,11,14–20存活脉管系统的抗渗透性11–131.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009.第14页/共35页SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据中位OS为18.5个月(95%CI:16.3–19.6)中位TTP为8.8个月

(95%CI:8.1–10.0)1.ZhouCC,etal.ClinTranslOncol2014;16:463-468.2.CrinoL,etal.LancetOncol2010;11(8):733-740.OS时间(月)SAiL中国患者1SAiL总体人群218.514.6TTP时间(月)SAiL中国患者1SAiL总体人群0.20.00612182430361.00.20.0061218243036第15页/共35页BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂

紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月，OS延长6.6月PFS(主要终点)中位PFS9.2月

vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)时间(月)9.2月

6.5月进展风险60%2.7数据截止时间2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.1.00.2061218243036总生存时间

(月)贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡风险32%24.3月17.7月6.6第16页/共35页三种治疗模式EGFR突变阳性人群Bev+TKIBev+chemo一线二线EGFR-TKIBev+chemoEGFR-TKI+BEV?Chemo+BEV?第17页/共35页JO25567

厄洛替尼+贝伐珠单抗vs.厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究

KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.“厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究”“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究”第18页/共35页A+T初探：BeTa(2nd/3rdline)研究标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）厄洛替尼150mg/d贝伐珠单抗15mg/kgd1q3w（n=319）厄洛替尼150mg/d安慰剂（n=317）治疗至疾病进展或毒性不耐受*主要终点：OS次要终点：PFS,客观缓解率(ORR),客观缓解持续时间,安全性,EGFR和Kras表达与疗效终点相关性评估RHerbstRS,etal.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究终点T+P

(N=317)T+A

(N=319)HR(PValue)mOS*9.2mos9.3mos0.97(P=0.7583)mPFS(Inv)1.7mos3.4mos0.62

(P<0.0001)ORR(%)6.212.6Erl+P

Erl+BevSamplesizeEGFR+EGFR-1815212173PFS

EGFR+EGFR-9.7m1.6m17.1m2.9mOSEGFR+EGFR-20.29.1mNA8.1m第19页/共35页JO25567:厄洛替尼+贝伐珠单抗vs.厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计主要终点:PFS(独立审核基于RECIST1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFSHR0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点:OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点:生物标志物评估分层因素:性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EB联合治疗组厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75E单药治疗组厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPDN=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄≥20岁ECOGPS0-1无脑转移第20页/共35页主要终点PFS:独立评估EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.84812162024289.716.0KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.第21页/共35页EGFR突变状态与PFSEB(n=40)中位PFS=18.0个月E(n=40)中位PFS=10.3个月时间(月)PFSEB(n=35)中位PFS=13.9个月E(n=37)中位PFS=7.1个月000.84812162024281.0000.84812162024281.0PFS时间(月)HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)HR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子19缺失外显子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.第22页/共35页OLCSG1001:

吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗NSCLC

EGFR突变患者的2期研究“2014ESMOAbstract1285P”Nogami,etal.2014ESMO“吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变晚期NSCLC的II期研究：冈山肺癌研究协作组研究1001”EikiIchiharaetal,JThoracOncol.2015Mar;10(3):486-91.第23页/共35页OLCSG1001:研究设计主要终点:1年PFS率次要终点:PFS/OS肿瘤缓解安全性突变，%N=4219外显子57L858R(21外显子)3818外显子(G719A)2.521外显子(G861A)2.5Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,IIIB/IV期非鳞NSCLCEGFR突变ECOGPS0-2N=42贝伐珠单抗(15mg/kg，q3w)+吉非替尼(250mg/d)PD第24页/共35页无进展生存期:PFSEikiIchiharaetal,JThoracOncol.2015Mar;10(3):486-91.1.000.750.500.250.00010203040PFS时间所有42例患者中位PFS14.4个月生存时间(月)PFS1.000.750.500.250.00010203040EGFR突变状态与PFS外显子19缺失突变患者中位PFS18.0个月外显子21L858R患者中位PFS9.4个月生存时间(月)PFSP=0.006第25页/共35页结论对于EGFR突变NSCLC患者，贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好.第26页/共35页厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和ETOP

BELIEF研究AphaseIItrialoferlotinib(E)andbevacizumab(B)inpatientswithadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)withactivatingepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutationswithandwithoutT790Mmutation.TheSpanishLungCancerGroup(SLCG)andtheEuropeanThoracicOncologyPlatform(ETOP)BELIEFtrial3BAR.A.Stahel,etal.ECC20153BA第27页/共35页EGFR外显子19缺失或L858R突变厄洛替尼150mg/天贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展或毒性不可耐受推荐再活检子研究1：T790M+（n=35）子研究2：T790M-（n=67）转化研究子项目肿瘤活检、基因表达检测以及突变分析肿瘤基因表达检测血浆EGFR突变监测筛查和注册阶段治疗和评估阶段进展后的流程R.A.Stahel,etal.ECC20153BA主要终点：联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFRT790M突变的PFS次要终点：联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1mRNA、AEG-1mRNA及T790M与PFS的关联EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物；包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化研究设计第28页/共35页不同T790M突变状态PFS（n=109）R.A.Stahel,etal.ECC20153BA事件/N中位PFS(95%CI)12mPFS(95%CI)全部患者57/10913.8月(10.3-21.3)56.7%(46.0-66.0)T790M+15/3716.0月(13.1-NE)72.4%(53.4-84.7)T790M-42/7210.5月(9.2-16.2)49.4%(36.6-61.0)1008060402000246810121416182022242628303234全部患者(n=109)T790M+(n=37)T790M-(n=72)时间(月)PFS(%)第29页/共35页所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性R.A.Stahel,etal.ECC20153BA15VS4210VS205VS224VS1411VS289VS266VS164VS87VS61VS73VS214VS71VS55VS45VS2637VS7225VS4212VS3010VS2727VS4523VS4714VS258VS139VS116VS1414VS347VS95VS108VS717VS46共计女性男性目前/既往未曾外显子19外显子21低中高未知低中高未知性别吸烟情况EGFR突变BRCA1生物标志物AFG1生物标志物0.00.51.01.52.02.53.03.54.00.61(0.34,1.11)0.90(0.42,1.94)0.37(0.14,0.97)0.67(0.22,2.03)0.59(0.29,1.19)0.73(0.34,1.58)0.43(0.16,1.11)1.11(0.33,3.69)0.94(0.31,2.82)0.24(0.03,2.02)0.31(0.09,1.04)0.19(0.05,0.66)0.31(0.04,2.64)0.68(0.18,2.56)0.57(0.22,1.48)事件数患者数亚组分析HR(95%CI)T790M+更佳T790M-更佳第30页/共35页肿瘤抗血管生成联合