移植与多发性骨髓瘤详解

移植与多发性骨髓瘤课件现在是1页\一共有58页\编辑于星期二多发性骨髓瘤的治疗19601970198019902000马法兰MP首次报道大剂量Tt1983VAD1984ASCT>CC1996沙利度胺1999双次ASCT>单次2003万珂2004,Lenalidomide2005传统治疗移植新药±移植

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附属第一医院现在是2页\一共有58页\编辑于星期二01020304050607080901000123456+Estimatedpercentagestillalive24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527RandomizedTrials;6633patients传统化疗疗效CC的CR率﹤10％，OS:33mons

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附属第一医院现在是3页\一共有58页\编辑于星期二MM干细胞移植方法单次自体骨髓／外周血造血干细胞移植双次自体骨髓／外周血造血干细胞移植单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植异基因干细胞移植

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附属第一医院现在是4页\一共有58页\编辑于星期二

比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果Author/TrialNo.PatientsTandemvs.singleMedianFollow-up（months)EFSmonths(median)OSmonths(median)TRM(%)AttalM/IFM94trial200vs.1997530vs.25(p=.03)58vs.48(p=.01)6%vs.4%CavoM/Bologna96158vs.1637035vs.23(p=.001)71vs.65(p=.9)4%vs.3%GoldschmidtH/GMMG-HD2180vs.178-29vs.2577vs.72

5%vs.2%EinseleH/DSMM-198vs.100-36.4vs.43.4Notreachedvs.Notreached4%vs.3%FermandJ/MAG95114vs.1137334vs.3175vs.57(p=.09)7%vs.12%2010年后无新的研究报告均未应用新药进行诱导治疗双次移植和单次移植在新药时代背景下的优劣性仍需进一步临床试验验证

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附属第一医院现在是5页\一共有58页\编辑于星期二StudySchemaofBMTCTN0102trialDavidG.Maloney2011Patientswere

classifiedashavingstandardriskdiseaseiftheirserumβ-2microglobulin

was<4·0mg/L

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附属第一医院现在是6页\一共有58页\编辑于星期二PFSandOSforstandardriskpatients

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附属第一医院现在是7页\一共有58页\编辑于星期二PFSandOSforhighriskpatients

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附属第一医院现在是8页\一共有58页\编辑于星期二异基因移植的发展概况BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)

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附属第一医院现在是9页\一共有58页\编辑于星期二BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)

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附属第一医院现在是10页\一共有58页\编辑于星期二自体移植优于传统化疗9个RCT共纳入2411例NDMM患者的Meta分析显示单次自体移植的PFS优于传统化疗

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附属第一医院现在是11页\一共有58页\编辑于星期二MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDAplasticAnemiaOtherCancer

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附属第一医院现在是12页\一共有58页\编辑于星期二自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？

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附属第一医院现在是13页\一共有58页\编辑于星期二自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植

传统治疗时代两者长生存无差异Harousseauetal.Blood.

1995;3077-3085DataformIFM,1984-1991

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附属第一医院现在是14页\一共有58页\编辑于星期二自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植

传统治疗时代两者长生存无差异DataformUK,1989-1995NRaje,etal.BJH.

1997;1684--1689

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附属第一医院现在是15页\一共有58页\编辑于星期二在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗

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附属第一医院现在是16页\一共有58页\编辑于星期二骨髓移植vs.外周血移植-近期疗效BeforeASCTN=20AfterASCTN=74CRnCRPRNCCRnCRPRNCPB39.235.714.37.157.121.47.114.3BM42.936.719.05.155.730.411.42.5Pvalue0.9630.226资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

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附属第一医院现在是17页\一共有58页\编辑于星期二骨髓移植vs.外周血移植—长期疗效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

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附属第一医院现在是18页\一共有58页\编辑于星期二NDMM,R/RMMeligibleforASCTInduction:Bortezomibbasedregimensfor2-4cyclesHD-CTX+G-CSFmobilizationPBSCTPBSCcollectionBMTMel200mg/m2HematologicRecoveryThal200mgQNMaintenanceStemCellreinfusionMel200mg/m2Schema

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附属第一医院现在是19页\一共有58页\编辑于星期二小结1传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植可能的机制探讨：

--大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢？

--G-CSF动员骨髓瘤干细胞?--免疫细胞对移植后MM进展的影响？

--骨髓间质细胞对MM长生存的影响？

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附属第一医院现在是20页\一共有58页\编辑于星期二自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？

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附属第一医院现在是21页\一共有58页\编辑于星期二102030%CRVAD5%自体移植ASCT30-40%VAD诱导治疗自体移植的CR率

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附属第一医院现在是22页\一共有58页\编辑于星期二含新药的移植前诱导方案StudyNo.ofPatientsRegimen≥nCROSPost-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseauetal240VD14.835.081.4at3yrs242VAD818.477.4at3yrsCaveetal236VTD355586at3yrs238TD114184at3yrsLokhorstetal201TAD316NR201VAD211NRRajkumaretal214RD18NR75at2yrs208Rd14NR87at2yrs

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附属第一医院现在是23页\一共有58页\编辑于星期二移植前疗效对移植后疗效的影响移植前疗效移植后疗效CRnCRPRMRNCCRN=3535(100%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P<10-4资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

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附属第一医院现在是24页\一共有58页\编辑于星期二移植后疗效对生存的影响CR：NRnCR：NRPR：61.6m≤MR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7m≤MR：8.6mP=0.012OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

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附属第一医院现在是25页\一共有58页\编辑于星期二VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察

李娟中华内科杂志2012,51(4)期

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附属第一医院现在是26页\一共有58页\编辑于星期二不同治疗策略的PFSPFS41.1±9.818.7±1.518.5±1.9P=0.001

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附属第一医院现在是27页\一共有58页\编辑于星期二不同治疗策略的总体生存OSNotReached37.5±12.935.6±2.5P=0.001

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附属第一医院现在是28页\一共有58页\编辑于星期二目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!!

现在是29页\一共有58页\编辑于星期二小结2移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR移植后PR.nCR.CR不同缓解水平对病人PFS.OS有影响新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法

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附属第一医院现在是30页\一共有58页\编辑于星期二自体骨髓／外周血造血干细胞移植

目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？

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附属第一医院现在是31页\一共有58页\编辑于星期二时间（年）适合移植患者的治疗诱导-/+ASCT巩固维持PRVGPRCRsCRmR

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附属第一医院现在是32页\一共有58页\编辑于星期二VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持

IFM2008II期研究诱导治疗：3程VRD来那度胺25mg/d(第1到14天)硼替佐米1.3mg/m2(第1,4,8,11天)口服地塞米松40mg/天(第1,8,14天)外周血干细胞采集≥5x106/kg(环磷酰胺3g/m2和G-CSF5µg/kg/d)ASCT

马法兰200mg/m2

（第-2天）+培非司亭6mg第2天巩固治疗：2程VRD维持治疗12个月：来那度胺来那度胺10mg/天共3个月，如果耐受好则改为15mg/天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价采用IMWG标准和免疫表型sCRCourtesyofMurielRousselRousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation

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附属第一医院现在是33页\一共有58页\编辑于星期二VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持

IFM2008II期研究缓解率的改善：巩固治疗:患者缓解率改善(P＜0.05)Rousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation患者数（n=31）%VRD诱导后ASCT后VRD巩固治疗后来那度胺维持治疗后（3疗程）（2疗程）（12个月）sCR17363938CR66910VGPR39263628

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附属第一医院现在是34页\一共有58页\编辑于星期二巩固治疗2例行移植后巩固治疗1例在1疗程PAD巩固治疗后由nCR→CR1例在2疗程PAD巩固治疗后由PD→CR资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

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附属第一医院现在是35页\一共有58页\编辑于星期二维持治疗对生存的影响有维持治疗：NR无维持治疗：28.9mP<10-7有维持治疗：40.5m无维持治疗：20.7mP=0.01OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

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附属第一医院现在是36页\一共有58页\编辑于星期二小结3自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS

巩固治疗的作用有待进一步临床研究

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附属第一医院现在是37页\一共有58页\编辑于星期二自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？

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附属第一医院现在是38页\一共有58页\编辑于星期二含新药方案诱导治疗疗效

已明显提高ASCT的作用和时机？

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附属第一医院现在是39页\一共有58页\编辑于星期二在Imid-based诱导治疗中

早期vs晚期ASCT的作用比较回顾性研究N=290诱导：TDorRD早期ASCT：诊断12月内(n=173)；晚期ASCT：诊断时间大于12月(n=112)结果：4年OS两组均为78%，但TTP在早期20月：晚期16月

Kumaretal,Cancer，2011

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附属第一医院现在是40页\一共有58页\编辑于星期二含硼替佐米的诱导化疗序贯ASCT治疗多发性骨髓瘤的时机选择：早期移植

or晚期移植ChinJCancerRes,2013,25(2):166-174中山大学附属第一医院血液科

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附属第一医院现在是41页\一共有58页\编辑于星期二结果—疗效EfficacyofBortezomib-basedinductionfollowedbyASCTEfficacyPost-inductionPost-ASCTNDMMR/RMMNDMMR/RMMORR42(91.3%)#13(81.2%)45(97.8%)#15(93.8%)CR10(21.7%)5(31.2%)24(52.2%)7(43.8%)nCR22(47.8%)4(25%)15(32.6%)6(37.5%)CR/nCR32(69.5%)#9(56.2%)39(84.8%)#13(81.3%)PR10(21.7%)4(25%)6(13.0%)2(12.5%)#NewlydiagnosedVS.relapsed/refractory,P>0.05

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附属第一医院现在是42页\一共有58页\编辑于星期二结果—干细胞采集#P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent*P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent

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附属第一医院现在是43页\一共有58页\编辑于星期二结果—造血重建#P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent*P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent

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附属第一医院现在是44页\一共有58页\编辑于星期二结果：OSP=0.522

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附属第一医院现在是45页\一共有58页\编辑于星期二结果：PFS46PFS

rate1year2year3yearMedianPFS（mons）NDMM95.1%72.4%65.8%48R/RMM93.8%51.1%14.6%25P=0.005

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附属第一医院现在是46页\一共有58页\编辑于星期二结果：PFS的影响因素47MultivariateanalysisofPFSinpatientswithMuitiplemyelomaFacorsP-valueHazardratio95%CINewdiagnosed/R/R0.0007.5682.725-21.013Mproteintype0.0050.4140.222-0.769ISS分期0.0441.9041.016-3.569接受移植的时机、不同M蛋白类型、ISS分期均是影响PFS的独立因素

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附属第一医院现在是47页\一共有58页\编辑于星期二我们的结论

接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS无差别接受早期移植患者的PFS明显长于晚期移植患者多因素分析显示移植时机的选择是影响PFS的独立因素

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附属第一医院现在是48页\一共有58页\编辑于星期二目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOTYET

IFM2009Study：危险度分析方法msMART-off-study:

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附属第一医院现在是49页\一共有58页\编辑于星期二IFM/DFCI2009Study

NewlyDiagnosedMMPts(SCTcandidates)RandomizeRVD×3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5×104cells/kgMelphalan200mg/m2+ASCTRVD×2RevlimidPET-CT/MRI/MRDevaluationPET-CT/MRI/MRDevaluationStratificationISS,FISHSystematicGEP,CGH→Risk-adaptedstrategyRVD×3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5×104cells/kgRVD×5RevlimidPET-CT/MRI/MRDevaluationSCTatrelapseMEL200mg/m2if<65yrs，≥65yrs140mg/m2

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附属第一医院现在是50页\一共有58页\编辑于星期二mSMART-Off-Study

TransplantEligibleHgihRisk4cyclesofVRdAutologousstemcelltransplant,especiallyifnotinCRVRdforminimumof1yearIntermediateRisk4cyclesofCyBordAutologousstemcelltransplantBortezomibbasedtherapyforminimumof1yearStandardRisk4cyclesofRdorCyBordCollectStemCellsAutologousstemcelltransplantContinueRdLenalidomidemaintenanceDispenzierietal.MayoClinproc2007;82-323-341;Kumareral.MayoClinproc200984:1095-1110v9Revisedandupdated:Jun2011

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附属第一医院现在是51页\一共有58页\编辑于星期二小结4晚期移植：增加复发和耐药的机会肾功能衰竭↑PS↓相关死亡率↑早期：晚期移植符合条件90%：75%早期移植：自体移植相关死亡率小于2%费用早期比晚期少OS:早期移植与晚期相当PFS:早期移植优于晚期预后差早期优于晚期早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首