益比奥肿瘤相关性贫血临床实践指南详解演示文稿

益比奥肿瘤相关性贫血临床实践指南详解演示文稿现在是1页\一共有39页\编辑于星期二（优选）益比奥肿瘤相关性贫血临床实践指南现在是2页\一共有39页\编辑于星期二委员（含主任和副主任排名不分先后，共28人）李进（上海复旦肿瘤医院）王杰军（第二军医大学附属长征医院）王健民（第二军医大学附属长海医院）陆舜（上海胸科医院）冯继锋（江苏省肿瘤医院内科）秦叔逵（南京八一医院）王琳（南京八一医院）胡冰（安徽省立医院肿瘤内科）马学真（青岛市肿瘤医院）张沂平（浙江省肿瘤医院内科）石远凯（医科院肿瘤医院）于世英（武汉同济医院）朱军（北京肿瘤医院）王雅杰（第二军医大学附属长海医院）刘晓晴（北京307医院肿瘤内科）张明智（郑州大学一附院肿瘤内科）卢铀（四川华西医院肿瘤中心）刘文超（第四军医大学西京医院）马军（哈尔滨血研所）刘基巍（大连医科大学一附院肿瘤内科）刘云鹏（中国医科大学一附院肿瘤内科）李晓玲（辽宁省肿瘤医院内科）张越（吉林省肿瘤医院中西医结合科）张力（广州中山大学肿瘤医院）张军一（广州南方医院）黄诚（福建省肿瘤医院内科）王哲海（山东省肿瘤医院内科）姚阳（上海市第六人民医院）现在是3页\一共有39页\编辑于星期二背景在2010-2011版《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》发布以后，此共识受到各级临床机构以及科研单位的重视随着对于共识的不断实践以及深入，我们积累了越来越多的经验和知识。同时，根据国外相关指南以及共识的更新，越来越多的新的知识和经验被带入到肿瘤相关性贫血治疗的领域中专家委员会决定将2010-2011版《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》进行更新，并且将其升级为2012-2013版《肿瘤相关性贫血临床实践指南》希望本指南能够更好更深入地指导临床实践。同时，本指南是开放的和不断更新的，盼能够随时接纳更多的临床意见和建议，为中国的医疗事业做出更大贡献现在是4页\一共有39页\编辑于星期二更新将2010-2011版《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》升级为2012-2013版《肿瘤相关性贫血临床实践指南》在病因学方面，重点加入了“肿瘤相关性炎症”的概念在病因学方面，加入了非化疗相关性贫血的实验室检查表现加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的IV期临床研究加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的剂量最新进展，提到了对于肿瘤相关性贫血病人大剂量少次数使用EPO，以及与常规用法的比较在指南1─肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估中，引入了血红蛋白基线值的概念加入了指南4─肿瘤患者输血相关适应症加入了指南6─MDS相关贫血的治疗在指南7─EPO使用方法和剂量中，加入了36,000IUEPO的使用方法加入了指南8─接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择统一了一些专用名词和称谓为了便于理解，调整了一些表格、图表的格式以及注释修正了一些错误现在是5页\一共有39页\编辑于星期二前言内容肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南现在是6页\一共有39页\编辑于星期二肿瘤相关贫血(Cancerrelatedanemia,CRA)恶性肿瘤常见的伴随疾病之一因素主要包括：前言肿瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯放化疗所致骨髓抑制肿瘤本身肿瘤治疗现在是7页\一共有39页\编辑于星期二国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识（NCCN指南，ASH/ASCO指南，ESMO指南)2010.9CSCO发布：

《EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识》

(2010-2011版)基于国内外针对CRA研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的CRA的治疗

共识目的：利用现有的循证医学证据，对肿瘤相关贫血的诊疗提供指导和帮助前言现在是8页\一共有39页\编辑于星期二内容前言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南现在是9页\一共有39页\编辑于星期二

肿瘤相关性贫血（CancerRelatedAnemia,CRA）：肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血肿瘤相关性贫血概述复合因素肿瘤贫血的发生机理肿瘤消耗衰竭出血治疗Epo生成相对不足红细胞寿命缩短红系祖细胞对Epo反应性减弱铁代谢障碍贫血现在是10页\一共有39页\编辑于星期二CRA分类：按红细胞形态学分类表3.肿瘤相关性贫血的分类贫血类型概述鉴别诊断小细胞性贫血正常细胞性贫血大细胞性贫血红细胞平均体积（MCV）减小（MCV<80fl），红细胞（RBCs）体积变小MCV正常（MCV:80-100fl）,红细胞体积正常MCV增大（MCV>100fl）,红细胞体积变大缺铁性贫血慢性疾病性贫血轻型地中海贫血铁粒幼红细胞性贫血慢性疾病性贫血溶血性贫血再生障碍性贫血肾衰竭维生素B12缺乏叶酸缺乏骨髓细胞生成障碍综合症慢性疾病性贫血溶血性贫血现在是11页\一共有39页\编辑于星期二肿瘤相关性贫血的诊断贫血分级标准：

NCI(NationalCancerInstitute,美国国立肿瘤研究所）标准

WHO(WorldHealthOrganization,世界卫生组织)标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准现在是12页\一共有39页\编辑于星期二肿瘤贫血严重程度分级：贫血分级标准109.5986.5636.58JNatlCancerInst,1999张之南等，《血液病诊断及疗效标准》，2007表3肿瘤贫血严重程度分级（3-4）级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）[4]0级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）<6.5<6.5<3.06.5~7.96.5~7.93.1~6.08.0~10.08.0~9.46.1~9.010.0~正常值*9.1~正常值*正常值*≥11正常值*9.5~10.9注：*男性>12g/dL，女性>11g/dL现在是13页\一共有39页\编辑于星期二肿瘤相关性贫血(CRA)的流行病学情况A.CRA流行病学调查：欧洲、澳大利亚、中国B.CRA患病率：10～40％，且有别于其它类型的贫血C.与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种等存在差异D.针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段现在是14页\一共有39页\编辑于星期二国内肿瘤相关贫血的治疗现状中国贫血调查（2008年）的报告结果：大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB<8g/dl2000多例患者中，贫血者为757例（≈35%）因CRA接受输注红细胞悬液者82例（10.83%）而接受过EPO治疗者仅12例（1.59%）表8肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血现在是15页\一共有39页\编辑于星期二肿瘤贫血比较：中国vs.欧洲发生率：相似严重程度：女性﹥男性重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外HB<10g/dl必需治疗

国内

HB<7-8g/dl

才考虑治疗

ECASVS.CCAS治疗比例39%12.42%输血比例14.9%10.83%EPO比例17.4%1.59%现在是16页\一共有39页\编辑于星期二内容前言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南现在是17页\一共有39页\编辑于星期二肿瘤相关性贫血的治疗－输血治疗输血优点：迅速升高血红蛋白水平输血缺点：多在Hb下降至6g/dl之前，原则上不考虑输血可考虑输血：当Hb<6g/dL或临床急需纠正缺氧状态时表9输血治疗肿瘤相关贫血优点起效快可用于EPO无效的病人缺点过敏的危险性

感染的危险性

免疫抑制

血容量增大

铁负荷过重现在是18页\一共有39页\编辑于星期二输血的问题：病毒感染病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径：输血、血浆、血制品等，80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等现在是19页\一共有39页\编辑于星期二本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗CRA，推荐EPO的使用等级，中国应强于欧美国家中国病毒性肝炎防治基金会数据，2007年中国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势（中国卫生部法定报告传染病疫情统计）

丙型病毒性肝炎现在是20页\一共有39页\编辑于星期二EPO治疗：CRA常用的治疗方法优点：减少因贫血而导致的输血需求提高患者的生存质量，更加符合病人的生理状况曾经存在争论：最新的荟萃分析：

肿瘤相关性贫血的治疗－EPO治疗JCO荟萃分析HeinzLudwig，et，JCO,2009:（27）17：2838-47在说明书用法之内使用ESAs是安全的ESAs和患者的OS、PFS、肿瘤进展无任何相关性EPO缩短病人生存期？现在是21页\一共有39页\编辑于星期二*JBohlius,etal,Lancet2009;373:1532-42**HeinzLudwig，et，JCO,VOLUME27NUMBER17JUNE102009:2838-47结论：ESAs缩短了患者的总体生存时间ESAs缩短了无进展生存时间ESAs促进肿瘤进展结论：ESAs不会增加死亡率，也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响两篇荟萃分析对这个砝码的选择0102Lancet荟萃分析*：Recombinanthumanerythropoiesis-stimulatingagentsandmortalityinpatientswithcancer:ameta-analysisofrandomisedtrials*JCO荟萃分析**：PooledAnalysisofIndividualPatient-LevelDataFromAllRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialsofDarbepoetinAlfaintheTreatmentofPatientsWithChemotherapy-InducedAnemia**现在是22页\一共有39页\编辑于星期二Lancet荟萃分析*：2009.5.2.发表53个临床研究时间跨度：1985–200813,933癌症患者53％有安慰剂对照；30％有随机抽样步骤；70％临床研究完成（4％提前终止，26％尚在进行中）JCO荟萃分析*：2009.6.10.发表6个临床研究时间跨度：2002–20072122癌症患者100％有安慰剂对照；100％有随机抽样步骤；100％临床研究完成38个研究针对肿瘤化疗病人3个研究针对肿瘤放疗病人5个研究针对肿瘤放化疗病人5个研究针对未接受化疗或放疗的肿瘤病人2个研究的病人贫血原因不详6个研究全部针对肿瘤化疗病人两篇荟萃分析的纳入研究对比1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针对放疗或者不进行化疗或放疗的患者。而JCO研究只在适应症规定的化疗研究之内2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方面均

不如JCO荟萃分析定义明确3.Lancet荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰

纳入研究对比现在是23页\一共有39页\编辑于星期二242424Lancet荟萃分析JCO荟萃分析病人组成对比

病人组成分析1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占37.1%2.JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未及3.乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险肿瘤现在是24页\一共有39页\编辑于星期二JCO荟萃分析结果4ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95%CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95%CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95%CI，0.82至1.03）产生影响1235ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95%CI，1.10至2.26）总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，似乎血红蛋白能达到超过12或13g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险现在是25页\一共有39页\编辑于星期二内容前言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南现在是26页\一共有39页\编辑于星期二4.1指南1——肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估Hb<11g/dl或者Hb低于基线值≥2g/dlb肿瘤相关性贫血（非化疗相关）见指南2肿瘤化疗引起的贫血血液学检查b病情评估贫血严重性轻度（Hb<11g/dl）中度（Hb<8g/dl）重度（Hb<6g/dl）极重度（Hb<4g/dl）症状严重性生理性症状心脏症状肺部症状伴随症状心脏病史/失代偿慢性肺疾病脑血管疾病治疗见指南3非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗根据病因进行治疗a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。古根据近期检查血红蛋白下降值≥2g／dL的患者也需要关注b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等现在是27页\一共有39页\编辑于星期二4.2指南2——肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿瘤相关性贫血（非化疗相关）实体肿瘤根据病因进行治疗进行铁指标研究，根据需要进行补铁a如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4无明显症状密切观察不适用EPO类药物造血系统恶性肿瘤MDS见指南6其他造血系统恶性肿瘤根据相关指南进行病因治疗根据症状进行输血c，见指南4还需要进行研究确定是否适用EPO类药物治疗a：在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5现在是28页\一共有39页\编辑于星期二4.3指南3——肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤化疗引起的贫血症状评估重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的患者以往使用EPO无效的患者可以考虑输血并见指南4输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险a,预防患者血栓形成风险，详见指南5推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5轻度贫血患者中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养师即可改善症状的患者有输血过敏史的患者a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明{22}，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补贴治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,9现在是29页\一共有39页\编辑于星期二4.4指南4——肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值Hb<6g/da无症状，无明显的合并症观察定期在评价无症状，有并存病或高风险并存病心脏病包括充血性心力衰竭和冠心病慢性肺病脑血管疾病高风险近期增强化疗或放疗伴有血红蛋白递减有症状持续心动过速，呼吸急促，胸痛，运动性呼吸困难，轻度头痛，晕厥，影响工作和惯常活动的重度疲劳进行红细胞输注考虑红细胞输注现在是30页\一共有39页\编辑于星期二指南4－输血纠正贫血的目标值1、急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据：输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持充足的氧气输送。2、症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血（血红蛋白＜10g/dL）：输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生3、在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值:输血的目标是将血红蛋白维持在≥10g/dL有症状目标值无症状目标值无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者：输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL现在是31页\一共有39页\编辑于星期二应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dl时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群[1]，见指南5，应采用低分子肝素治疗，每日2000～4000IU，可每日1次，也可每日2次。一般应用1～2周如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗。也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治疗药物亦可应用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深部静脉血栓。参考2012NCCN肿瘤与血栓治疗指南血栓形成风险评估，以作相应预防4.5指南5——输血和EPO治疗所致血栓的预防高危血栓者评估血栓栓塞史遗传变异血液高凝状态化疗前血小板计数升高高血压类固醇长期制动近期手术多发性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺激素类药物等、抗血管生成抑制药物现在是32页\一共有39页\编辑于星期二此分级是MDS治疗以及MDS相关性贫血治疗的基础4.6.1国际预后评分系统（IPSS）危险度分组（%IPSS人群）总分无治疗中位生存时间（年）无治疗时25%进展到AML的时间（年）低危（33）05.79.4中危-1（38）0.5-1.03.53.3中危-2（22）1.5-2.01.11.1高危（7）≥2.50.40.24.6.2WHO分型为基础的MDS预后评分系统（WPSS）WPSS危险度分组/评分总生存时间（月，中位）AML进展（概率）

2年5年极低危/01410.030.03低危/1660.060.14中危/2480.210.33高危/3-4260.380.54极高危/590.800.84指南6－MDS分级现在是33页\一共有39页\编辑于星期二区分MDS的危险度等级以及预后，中低危MDS相关性贫血推荐使用EPO治疗分型以及相关性贫血治疗MDS检测与分型IPSS:中危-2、高危WPSS:高危、极危险以治疗原发病为主a

输血b特定情况可以考虑使用

EPO类药物IPSS:低危、中危-1WPSS:极低危、低危、中危血清EPO≤500mU/ml血清EPO>500mU/mlEPO40000-60000U1-3次/周，皮下注射以治疗原发病为主a

输血ba:可以参考NCCN2011年版MDS治疗指南以及其他相关指南b:输血以及相关适应症见见指南4指南6－MDS以及MDS相关性贫血的治疗现在是34页\一共有39页\编辑于星期二EPO20,000IU每周3次，或者36,000IU每周2次，皮下注射，并跟情况进行补充铁剂a.b4.7指南7——EPO使用方法和剂量EPO10,000IU每周3次，或者36,000IU每周1次，皮下注射，1疗程4～6周有反应（第8～9周Hb上升≥1g/dl）继续治疗在化疗疗程内Hb处于基线水平酌情增加EPO剂量任何情况下Hb≥12g/dl,则停止使用EPO，如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此指南重新进行评估治疗在化疗疗程内Hb持续下降进行输血，见指南4a使用EPO治疗的目的在于减少输血需求，同时提高患者生活质量b我们期待的疗效是Hb平稳上升（每4周上升幅度