抗恶性肿瘤药物

抗恶性肿瘤药物第1页/共146页前言从人类诞生伊始，肿瘤便一直伴随美国科学家在12万年前的穴居人肋骨中发现了最古老的人类肿瘤（骨纤维异常增殖肿瘤）2250年历史的男性木乃伊进行研究后发现，其骨盆和腰椎之间有高密度的圆形肿瘤第2页/共146页肿瘤的本质是什么？细胞病死亡细胞生长失控高度增殖、低度分化、不死化浸润、转移、破坏正常组织功能障碍、营养耗竭器官衰竭、恶液质第3页/共146页中国古代医学家积聚、噎膈、乳岩、石瘕、症瘕分析研究其产生的原因时，就注意到了精神因素、外邪因素（环境因素）和体质因素（遗传因素）在肿瘤发生中的作用。1676年，荷兰人AntonyVanleeuwenhoek发明了显微镜。由此使医学家认识到肿瘤是一种细胞疾病。第4页/共146页近现代病毒因素遗传因素物理因素化学因素依据动物诱癌实验的技术和方法，人类已经发现了1000多种化学结构明了、经准确定量研究的化学致癌物（香烟）1894年：阳光；1902年：辐射；1928年：X射线；1930年：紫外线诱发动物肿瘤1911年：鸡肉瘤病毒。1936年：小鼠乳腺癌病毒。HPV与宫颈癌密切相关：疫苗已经进入临床视网膜细胞瘤、肾母细胞瘤等共同特征是发病年龄早，家系亲子2代都患癌。患者后代的1／2患病，无性别差异第5页/共146页广义的“癌”（cancer）：泛指所有恶性肿瘤，包括癌、肉瘤、白血病等狭义的癌（carcinoma）：指上皮来源的恶性肿瘤乳腺癌、食道癌、结肠癌肉瘤（sarcoma）：间叶或结缔组织来源的恶性肿瘤骨肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤肿瘤（tumor）是机体遗传和环境致癌因素以协同或序贯的方式，引起遗传物质DNA损伤、突变，同时伴随有多个癌基因激活和肿瘤抑制基因失活，使正常细胞不断增生、转化而形成的新生物良性肿瘤恶性肿瘤第6页/共146页流行病学中国---《2012中国肿瘤登记年报》《2012中国肿瘤登记年报》覆盖了全国29个省、采纳了72个肿瘤登记处数据、覆盖人口8500万，以反映2009年我国肿瘤登记覆盖地区恶性肿瘤的发病和死亡水平。第7页/共146页

中国肿瘤发病率和死亡率总体情况每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症每10万人有181人患癌死亡；一生中有13%的概率患癌死亡每分钟就有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡总体肿瘤发病率和死亡率较高第8页/共146页

中国肿瘤发病率和死亡率（按性别）相比女性，男性癌症发病率和死亡率都高肿瘤发病率：男女之比1.3:1；肿瘤死亡率：男女之比1.65:1患癌人群中，因患癌而死亡的概率，男性(71%)比女性(54%)高一生中，男性患癌症概率为26%，女性19%一生中，男性因患癌死亡概率为17%，女性为9%第9页/共146页

中国肿瘤发病率和死亡率（按地域）城市人口与农村人口相比，癌症发病率要略高，但一生中因患癌症死亡率要低：发病率：城市与农村之比1.2:1；死亡率：城市与农村之比1.02:1一生中，城市患癌症概率为22.23%，农村21.76%一生中，城市患癌死亡概率为12%，农村为15%。患癌人群死亡的概率，城市人口(60%)比农村人口(71%)低第10页/共146页

中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）发病率：50岁以上随年龄增加而大幅上升，50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高死亡率：60岁以上随年龄增加而大幅上升，60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高第11页/共146页

中国排名前十肿瘤病种的发病率和死亡率（总体情况）发病率与死亡率最高的均是肺癌排名前十病种的发病率占比76.39%排名前十病种的死亡率占比84.27%第12页/共146页

中国排名前十肿瘤病种的发病率（按性别）男性发病率最高的是肺癌，其次为胃癌、肝癌女性发病率最高的是乳腺癌，其次为肺癌、结直肠癌第13页/共146页抗恶性肿瘤药物第14页/共146页20世纪40年代以前没有发现化学结构明了的肿瘤化学治疗药物在实验肿瘤学产生以前，筛选和研究肿瘤药物的科学方法尚未建立过去一直认为肿瘤是一种局部性疾病。因此，外科手术和放射治疗这样的局部治疗方法理所当然地受到重视。肿瘤学发展药物研究方法学移植性动物肿瘤模型的建立和纯种动物的发现为抗肿瘤药物研究提供先决条件20世纪初到30年代，肉瘤180，Walker癌肉瘤256，艾氏腹水瘤等动物模型相继建立。第15页/共146页化疗药物诞生：来源于化学战剂空袭巴里是纳粹德国的轰炸机在1943年12月2日对意大利巴里的盟军部队及舰只的空中攻击行动。美国一艘被摧毁的船上秘密运载的芥子气泄露了出来，导致许多人中毒死亡。在治疗及尸检的时候医生发现他们均表现出不同程度的淋巴和骨髓抑制，白细胞都显著减少。环磷酰胺、长春碱、铂类、蒽环、依托泊苷、紫杉醇.......陆续用于临床，肿瘤的化疗时代开始第16页/共146页抗肿瘤药物研发历程123451940-50s氮芥甲氨蝶呤TKI单抗1980-90s紫杉醇吉西他滨1960s5-FU环磷酰胺1970s蒽环铂类基因治疗外科手术第17页/共146页药物分类根据作用周期或时相根据作用机制根据化学结构和来源第18页/共146页双击添加标题文字根据作用周期或时相周期非特异性药物（CCNSA）周期特异性药物（CCSA）对增殖细胞群的各期都有杀伤作用选择特异性不强,其量效曲线呈指数直线型如烷化剂、抗生素、铂类等。能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。细胞存活率（%）1010.10.010肿瘤细胞剂量100细胞存活率（%）1010.10.010肿瘤细胞剂量100氟尿嘧啶(5-FU)甲氨蝶呤(MTX)长春碱和紫杉类烷化剂铂类抗生素第19页/共146页根据作用机制干扰转录过程和阻止RNA合成(抗肿瘤抗生素)影响DNA结构与功能(烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类)调节激素平衡(激素类及抗激素类）干扰蛋白质合成与功能(抗肿瘤植物药)

干扰核酸生物合成(抗代谢药)第20页/共146页2011年《新编药物学》（第17版）收编的抗肿瘤药物通用名98个，将其按来源及结构分为6个大类。序号药品分类数量代表药物1烷化剂16环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀2抗代谢药16吉西他滨、卡培他滨、培美曲塞、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷3抗肿瘤抗生素10表柔比星、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素4植物碱及其衍生物12紫杉醇、多西他赛、伊立替康、羟喜树碱、长春地辛、长春瑞滨、替尼泊甙5抗肿瘤激素15戈舍瑞林、亮丙瑞林、来曲唑、他莫昔分、甲羟孕酮、甲地孕酮6铂类及其他29卡铂、奥沙利铂、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗第21页/共146页作用机制DNA酶蛋白质嘌呤嘧啶核糖、磷酸核苷酸脱氧核苷酸RNA微管还原合成转录翻译6-MT：抑制嘌呤合成抑制核苷酸转化5-FU：抑制dTMP合成MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II抑制RNA合成放线菌素D：插入DNA；抑制RNA合成长春碱、紫衫类抑制微管的功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成第22页/共146页不良反应共有的不良反应骨髓抑制多数化疗药物都有不同程度的骨髓抑制，一般是中性粒细胞减少，其次出现血小板减少骨髓抑制明显的药物有：紫杉醇、长春瑞宾、铂类、蒽环、多数抗代谢药无骨髓抑制的药物：激素类，博来霉素，门冬酰氨酶胃肠道反应恶心、呕吐：顺铂、环磷酰胺、阿霉素、甲氨喋呤等。腹泻：5-FU、马法兰等便秘：长春新碱毛囊损害皮肤及毛发损害，脱发越活跃的组织，对化疗药物越敏感第23页/共146页23451特有的毒性反应心肌毒性：蒽环类、顺铂、三尖杉酯碱膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性（肺纤维化）：博来霉素、环磷酰胺、白消安神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类部分药物还可能导致过敏：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇第24页/共146页目前常用的抗肿瘤药物(细胞毒）基本作用于异常代谢通路的下游，依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差，疗效有限，靶向药物的诞生，是肿瘤药物治疗的里程碑。第25页/共146页第一个上市的肿瘤靶向单抗CD20抗原是一种B细胞分化抗原，仅位于前B细胞和成熟B细胞，它在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。1997年12月FDA批准利妥昔单抗上市，用于恶性淋巴瘤的治疗。通过ADCC、CDC作用与化疗药物协同作用ADCC抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用；CDC补体依赖的细胞毒性作用第26页/共146页补充抗体药物的命名美国FDA对生物学抗体的命名方法是:mab=单抗；xi=嵌合体；zu=人源化；li=免疫调节；tu=抗肿瘤；ci=心血管；U=人；O=鼠例如英夫利西单抗(infliximab)：xi：人鼠嵌合、li：免疫调节、mab：单抗------人鼠嵌合的具有免疫调节作用的单克隆抗体阿达木单抗(adalimumab)：u：全人源、li：免疫调节、mab：单抗------全人源的具有免疫调节作用的单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab)：xi：人鼠嵌合、tu：抗肿瘤、mab：单抗------人鼠嵌合的具有抗肿瘤作用的单克隆抗体第27页/共146页第一个上市的TKI伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活。2001年5月FDA的批准伊马替尼上市主要用于治疗慢性髓性白血病（CML），随后有用于胃肠道间质肿瘤。第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活。第28页/共146页利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质为了与传统的细胞毒药物(cytotoxicdrugs)区别，这类药物又被称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs)分子靶向药物细胞毒药物靶点－设计－疗效筛选－疗效－靶点肿瘤靶向药物的定义靶向药物的核心，即为特异性的靶点第29页/共146页一种肿瘤、一个靶点、一个药物一个药物、一个靶点、多种肿瘤细胞信号转导肿瘤新生血管生成细胞周期、DNA损伤修复系统、泛素化-蛋白酶体系统、肿瘤代谢就是针对性地瞄准一个靶位进行治疗“有的放矢的治疗”第30页/共146页器官靶向把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。细胞靶向利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向分子靶向利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导等，影响其功能，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡第31页/共146页肿瘤分子靶向治疗药物分类2004年NCI分类SmallmoleculardrugsMonocolonalantibodies

Apoptosis-inducingdrugs

AngiogenesisCancervaccinesGenetherapy小分子药物单克隆抗体抗凋亡药物抗血管抑制剂肿瘤疫苗基因治疗第32页/共146页目前临床上使用的靶向药物靶点药物AngiogenesisEndostatin

（2006NSCLCCHN）Bevacizumab

（2004CRC）EGFR/HER2Gefitinib

（2003NSCLC）Erlotinib

（2004NSCLC

）Trastuzumab（1998bc）Cetuximab(2004CRC06SCCHN)Bcr-AblGlivec（2002CML，GIST）RAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib(2005RCC)EGFR/VEGFR/RETVandetanib

（2006MTC）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(Sutent)(2006RccGIST)CD20Rituximab(1996NHL)Zavalin(2002NHL)Baxxar(2003)第33页/共146页第34页/共146页表皮生长因子受体（EGFR）无疑是目前靶向药物的热点第35页/共146页EGFR可被配体激活，EGFR活化可导致受体的二聚体化，从而启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为：*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的去分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.EGFR与肿瘤高度相关性第36页/共146页

Theepidermalgrowthfactorreceptor

表皮生长因子受体（EGFR）是隶属于erbB家族，其家族成员包括：EGFR（erbB1或HER1）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）、erbB4（HER4）McAb作用机制细胞外结合受体抗体复合物细胞内摄取抑制表皮生长受体因子信号传道可能促进免疫反应TKI作用机制细胞内结合阻止酪氨酸酶的激活抑制表皮生长受体因子信号传导JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799第37页/共146页Erbitux西妥昔单抗Cetuximab70%人源，30%鼠源95%人源，5%鼠源泰欣生尼妥珠单抗Nimotuzumab100%人源Vectibix帕尼单抗Panitumumab小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂如:厄洛替尼及吉非替尼Anti-EGFR-Mab(Her1)第38页/共146页Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.JudahFolkman教授肿瘤血管生成理论之父StagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogressionPremalignanttumourMalignanttumourTumour

growthVascular

invasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenic

switch抗血管生成药物第39页/共146页抗肿瘤血管生成第40页/共146页血管内皮生长因子（VEGF）对肿瘤定植、远端转移有决定性作用第41页/共146页Thevascularendothelialgrowthfactor

JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量VEGFR1VEGFR2VEGFR3主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成VEGFRVEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移第42页/共146页BSC2–5monthsSingle-agentplatinum

6–8monthsPlatinum-baseddoublets

8–10monthsMediansurvival(months)Schiller,etal.NEJM2002Sandler,etal.NEJM20060 2 4 6 8 10 12 142000s1990s1980s1970s

Platinum-baseddoublet+Avastin

12.3months

BSC=bestsupportivecareAvastin使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长第43页/共146页两个关键点注重个体化治疗JGuillermoPaez《科学杂志》2004年ThomasLynch《新英格兰医学》杂志2004年EGFR基因型突变对疗效的影响有效人群、无效人群、毒性人群第44页/共146页Her2受体与曲妥珠单抗（赫赛汀）乳腺癌细胞赫赛汀治疗效应：癌细胞死亡Her2+：赫赛汀作用靶标Her2受体HER2geneHER2Receptor正常乳腺组织细胞的Her-2基因在细胞膜表达Her-2受体某些乳腺癌，Her-2基因过表达，过量Her-2受体促进癌细胞生长Herceptin为阻断Her-2受体的抗体，阻断肿瘤细胞的生长Her2-：无治疗靶点第45页/共146页K-ras变异和恶性肿瘤的抗-EGFR治疗K-ras基因型检测不用西妥昔治疗用西妥昔治疗（野生型）西妥昔治疗治疗成功第46页/共146页常规化疗药物目前仍不可替代传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8%对绝大多数肿瘤有效1470亿美元2200亿美元第47页/共146页联合优势降低有效药物剂量减少毒性克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响目前临床常用靶向药物仍以联合常规化疗药物为主要治疗方案第48页/共146页化疗理论基础细胞周期方案形成询证抗肿瘤药物支持治疗癌痛不良反应对抗不良反应作用机制分类第49页/共146页肿瘤增殖细胞群非增殖细胞群指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、播散和转移起决定性作用G0期细胞/不分裂细胞表皮，呼吸、消化、生殖道粘膜上皮，淋巴造血细胞等也属于增殖细胞群神经元、骨骼肌、心肌细胞肿瘤细胞特点生长失控和幼稚化（不分化）细胞不进入G0期，持续处于细胞周期第50页/共146页G1G2SG0SG0MG1化疗药物代谢动力学细胞增殖动力学第51页/共146页细胞周期和临床用药细胞周期S期细胞对CCSA敏感M、G1、G2期细胞对CCNSA和放疗敏感CCSA：连续用（时间依赖性）CCNSA：大剂量应用(剂量依赖性）先用CCNSA，后用CCSA药物，如FOLFOX4，CHOP方案奥沙利铂

85mg/m2

ivgttd12h（CCNSA先用，剂量依赖，一次给药）亚叶酸钙

200mg/m2

ivgttd12h氟尿嘧啶

400mg/m2

ivd1、d2（CCSA）氟尿嘧啶

600mg/m2

泵入（连续22h）

d1、d2（CCSA后用，时间依赖，连续用）例：FOLFOX4第52页/共146页Gompertzian增殖曲线在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。细胞数的对数

时间

正常

产生与细胞丢失

稳定状态的细胞

Gompertzian曲线

肿瘤

指数生长

在细胞生长的初始阶段，细胞的增殖比起细胞的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，对正常细胞及恶性细胞均适用第53页/共146页Norton-Simon剂量密集假说化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快即残余肿瘤细胞生长速度也越快。提示：实体瘤很多细胞处于G0期，对药物敏感度较低，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞第54页/共146页瘤体越大，增长越慢，瘤体越小，增长越快，合适的剂量密度关乎疗效11021041061081010101210765432MonthsCellNumber第55页/共146页实例：一项Ⅲ期临床前瞻性随机试验（C9741）比较剂量密集疗法和传统模式疗法，序贯疗法和联合化疗在淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者的疗效(I)ATC序贯方案:Aq3wkTq3wkCq3wk(II)ATC剂量密集方案:+filgrastinAq2wkTq2wkCq2wk(III)AC-T联合方案:ACq3wkTq3wk(IV)AC-T联合剂量密集方案:+filgrastinACq2wkTq2wk多柔比星紫杉醇环磷酰胺第56页/共146页P=0.58P=0.010DFS(N=1973)OS(N=1973)P=0.013P=0.48结果显示剂量密集化疗和传统3周化疗相比提高了无病生存率（RR=0.74，P=0.010）和总生存率（RR=0.69，P=0.013）第57页/共146页关于高剂量化疗增加剂量可以杀死更多肿瘤细胞，但是化疗间歇期肿瘤细胞增殖也增快11021041061081010101210765432MonthsCellNumber第58页/共146页关于交替化疗耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长，从而影响了疗效。MonthsCellNumber11021041061081010101210765432交替化疗不是剂量密集化疗！第59页/共146页化疗用药顺序三个原则相互作用原则：化疗药物的相互作用，是否会增加疗效或毒性刺激性原则：刺激性大者先用细胞动力学原则： CCNSA先用，CCSA后用，如FOLFOX4例：阿霉素和紫杉醇先用阿霉素，后用泰素（因两者的代谢均在肝内羟基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率减少，增加心衰发生率）

顺铂和紫杉醇顺铂和紫杉醇合用时，顺铂会延缓泰素的排泄，因此须先用紫杉醇

顺铂和长春瑞滨长春瑞滨刺激性大先用，后用顺铂第60页/共146页依据基因多态性调整药物使用，制定个体化的治疗方案，是未来抗肿瘤药物的用药趋势第61页/共146页例：UGT1A*28相关的伊立替康疗效

Innocentietal,JClinOncology22:1-7,2004UGT1A：尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A第62页/共146页询证医学与肿瘤化疗肿瘤的发生、转移机制未明，对化疗药物的反应千差万别，化疗药物种类繁多、化疗方案多样、新药频出。我们如何给患者选择获益最大的方案？晕~循证医学是目前最有效也最科学的方法！第63页/共146页例：蒽环在乳腺癌患者辅助化疗中的治疗地位Node-positive,

pre-andperimenopausalpatientswith

lumpectomy

ormastectomyfrom

1985-1993(N=710)C75mg/m2POQDDays1-14

E60mg/m2IVDays1and8F500mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*

C100mg/m2POQDDays1-14

M40mg/m2IVDays1and8

F600mg/m2IVDays1and8every4weeksx6LevineMN,etal.JClinOncol.1998;16:2651-2653.蒽环优于CMF第64页/共146页试验治疗组NDFS(%)OS(%)SWOGCAFvs.CMF269185vs.82+92vs.90DanishFEC60vs.CMF119563vs.58+70vs.65+更大样本的临床试验+

统计学差异(p<0.05)NIH共识申明“与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”第65页/共146页例：非小细胞肺癌一线方案的荟萃分析13个随机试验(其中12个>150例)随机试验病例数总随机试验数总病例数Carboplatin+PaclitaxelBMSSWOG9509ECOG1594Scagliotti1902082902014889Cisplatin+GemcitabineSandlerSLCGECOG1594ScagliottiEORTC08975SLCG98-022606828820515716661144Cisplatin+DocetaxelECOG1594TAX326TLCSG2934001503843Cisplatin+VinorelbineLeChevalierSWOG9308SWOG9509TAX326Scagliotti20620620240020151215第66页/共146页

随机试验数总病例数疗效中位生存(mos)1年生存Carboplatin+Paclitaxel488924%8.637%Cisplatin+Gemcitabine6114430%8.737%Cisplatin+Docetaxel384329%9.139%Cisplatin+Vinorelbine5121528%8.937%No.TrialsNo.Pts.Gr4AGCGr4PltGr3NeuroGr3Ar-Myal>Gr1AlopCDDPToxCarbo+Paclitaxel488915%0%15%10%80%NACis+Gemcitabine6114425%18%11%1%10%30%Cis+Docetaxel384335%0%6%4%70%30%Cis+Vinorelbine5121530%0%9%5%10%30%第67页/共146页分析结果表明：各方案中位生存时间和1年生存率无显著差异，但每种方案的毒副反应有所不同，我们应根据具体情况选择个体化的治疗方案。如果患者血小板较低，应避免卡铂+健择方案；当患者有糖尿病时，则应避免用含紫杉醇药物第68页/共146页支持治疗癌痛不良反应对抗化疗理论基础细胞周期方案形成询证抗肿瘤药物不良反应作用机制分类第69页/共146页有时去治愈，往往去缓解，总是去安慰这句话似乎特别适合肿瘤第70页/共146页反对的声音：发达国家可治愈的肿瘤在50％以上，近5年来美国的癌症死亡总数在逐渐下降。我国大约有20－30％左右的肿瘤可以彻底治愈，这一比例仍然在提高。仔细想想：无论国外还是国内，对肿瘤治愈贡献最大的不是层出不穷的“新技术”，而是传统手术对早期病灶的切除；在美国治愈的50％肿瘤患者中，医疗制度的改善、科学知识的普及和全民的保健起了决定作用。第71页/共146页人类对大量中晚期肿瘤的治疗仍然处于在黑暗中摸索的状态医院：不少中晚期癌症患者和患者家属面临着“人财两空”的结局，迁怒于医院和医务人员。能活就活（家属的意愿、“新方案”、各种“高大上”的支持治疗）患者：你在观察，我在体验！！！我就是一个能够喘气的瘤子我们想得到的：治疗、关怀、贡献、优逝“你知道她的眼睛是什么颜色么？------一个失去了妻子的丈夫对经治医生的诘问第72页/共146页回头看看，我们已经走的太久太远，竟然忘了为什么出发医学有时似乎主要由对发展它的技术能力感兴趣的精英所领导，而他们很少考虑医学本身的目的和价值，甚至个体的痛苦。治疗价值？第73页/共146页肿瘤治疗需要人文关怀！！！诊断中期早期晚期死亡抗肿瘤治疗姑息治疗缓解疼痛抗肿瘤治疗姑息治疗缓解疼痛抗肿瘤治疗姑息治疗缓解疼痛既往观念现在观念第74页/共146页姑息治疗WHO定义姑息治疗医学是对那些对治愈性治疗不反应的病人完全的主动的治疗和护理控制疼痛及有关症状，并对心理、社会和精神问题予以重视其目的是为病人和家属赢得最好的生活质量姑息治疗同样适用于早期肿瘤病人，将姑息治疗与抗肿瘤治疗相结合确保抗肿瘤治疗只用于可获益阶段------WHO控制肿瘤纲要第75页/共146页姑息治疗的三个阶段可以或可能根治的癌症患者抗肿瘤治疗与姑息治疗相结合，主要缓解肿瘤及抗肿瘤治疗所致的症状，对症支持治疗，保障患者治疗期的生活质量抗肿瘤治疗可能不再获益时应以姑息性治疗为主，其姑息治疗的主要任务是缓解症状，减轻痛苦，改善生活质量终末期肿瘤患者临终关怀治疗及善终服务第76页/共146页目的改善癌症患者的生存质量；帮助癌症患者以较平静的心境和较强的毅力面对困难；帮助癌症患者积极生活直至死亡；帮助癌症患者家属面对现实，承受打击既不促进也不推迟死亡，反对放弃治疗；反对过度治疗；反对安乐死；反对任何不尊重生命的做法第77页/共146页主要内容疼痛(64%)厌食(34%)便秘(32%)疲倦(32%)呼吸困难(31%)疼痛以外其他症状的处理虚弱、乏力、恶心、呕吐、咳嗽、口干、腹泻、便秘、呼吸困难、吞咽困难、焦虑、抑郁等第78页/共146页生活质量：早期姑息治疗组优于标准治疗组

抑郁状况：早期姑息治疗组低于标准治疗组JenniferS,etal.NewEnglJMed2010;363:733-42.早期姑息治疗可以延长非小细胞肺癌患者生存期超过2个月生存期（中位数）:早期姑息治疗（11.6月）标准治疗（8.9月）第79页/共146页疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感经验世界卫生组织（WHO）和国际疼痛学会（IASP）什么是疼痛？将疼痛列为心率、血压、脉搏、呼吸之外的第五大生命体征；美国疼痛学会“慢性疼痛本身就是是一种疾病”第10届IASP，与会专家达成共识第80页/共146页急性疼痛慢性疼痛暂时,<3月组织损伤的结果原发损伤愈合后疼痛消失如带状疱疹持续,≥3至6月原发损伤愈合,疼痛仍持续如带状疱疹后遗神经痛以时间的不同分类以性质的不同分类躯体性疼痛神经性疼痛内脏性疼痛钝性；绞榨样疼痛；定位不准确；定位明确；刀割样疼痛；针刺样疼痛；自发的；烧灼样疼痛；触电样疼痛；第81页/共146页癌痛------原因躯体因素社会-心理因素恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独原因比例举例主要处理肿瘤侵犯70--80%癌肿压迫、浸润抗肿瘤、引流、止痛肿瘤治疗相关8--10%术后、活检、放疗、化疗止痛、对症（抗感染等）与肿瘤相关综合征6--8%褥疮、便秘、大肠或膀胱痉挛抗肿瘤、对症处理、止痛与肿瘤无关6--8%关节炎、痛风、末梢神经痛等对症治疗、止痛第82页/共146页临床评估要点相信患者对疼痛的主诉；估计疼痛程度；评估患者精神状态；详细记录疼痛病史；对患者疼痛程度疼痛评估是疼痛控制的关键点，是规范化使用止痛药物的基础！仔细进行体检；搜集其他有关资料；首次镇痛方法因人而异；治疗疼痛后的再评估。第83页/共146页疼痛程度评估在评估过程中，患者的主述是医师的主要依据疼痛量表主诉是主观指标，需要我们量化成客观指标；NRSVRSVASWong-Baker临床常用评估方法视觉模拟法（VAS或划线法）数字分级法（NRS）简易分级法（VRS）脸谱法（Wong-Baker脸）第84页/共146页划一条横线(一般长为10cm)，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛，让患者自己在线上的最能代表其疼痛程度之处打叉。自无痛端至患者划线的交叉点间的距离(mm)作为疼痛指数。常用评估方法----VAS无痛最痛疼痛程度划线处×第85页/共146页常用评估方法----NRS第86页/共146页常用评估方法----VRS109876543210重持续性剧烈疼痛，睡眠严重受到干扰，必须使用镇痛药，自主神经紊乱或被动体位中持续性疼痛，睡眠受到干扰，要求使用镇痛药轻可忍受的疼痛，能正常生活，睡眠基本不受干扰无第87页/共146页解释每一张脸孔代表所感受疼痛的程度，要求患者选择能够代表其疼痛程度的表情Wong-Baker脸适用于3岁及以上人群或认知能力障碍的成年人评估常用方法----脸谱法第88页/共146页三阶梯方案的指导原则23451按阶梯给药按时给药口服给药注意具体细节剂量个体化第89页/共146页按阶梯给药STEP-1STEP-2STEP-3NSAIDs(对乙酰氨基酚、阿司匹林)±辅助用药弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物轻度疼痛一阶梯药物疼痛控制不佳时重度疼痛辅助用药因其药理作用相对独立，故可存在于所有阶梯用药中第90页/共146页Step-1分类常用有效剂量最大剂量（mg/d）给药途径主要不良反应阿司匹林250－1000mg/4-6h4000口服胃刺激、血小板功能障碍对乙酰氨基酚500－1000mg/4-6h4000口服肝肾毒性布洛芬200－400mg/4-6h1600口服胃肠刺激、血小板减少吲哚美辛25－50mg/4-6h200口服直肠消化道反应、头痛头昏、粒细胞减少，血小板减少第91页/共146页Step-2药物常用剂量给药途径主要副作用可待因30mg/4-6h口服轻度恶心、呕吐、便秘双氢可待因30－60mg/4-6h口服恶心、呕吐、便秘布桂嗪30－60mg/4-6h口服偶有恶心曲马多50－100mg/4-6h口服头晕、恶心、呕吐、嗜睡羟考酮10~30mg／12h口服同上第92页/共146页Step-3药物常用有效剂量给药剂量作用时间主要副作用吗啡即释片或注射剂5－30mg／4－6h口服肌注或皮下4－5h便秘、呕吐、恶心嗜睡、排尿困难、呼吸抑制吗啡控释片（美施康定）10－30mg/12h口服8－12同上芬太尼透皮贴（多瑞吉）25－75ug/12h外用72同上美沙酮10－20mg/次口服8-12同上第93页/共146页按时给药误区：痛的时候再吃，好了就马上停药，不会成瘾还节省费用。过量镇痛疼痛浓度时间过量镇痛疼痛浓度时间不按时按时第94页/共146页口服给药口服是癌痛治疗的最佳选择，能口服的患者尽量选择口服。患者依从性高，利于长期服药（肿瘤疼痛是长期过程）；药物吸收规律，血药浓度稳定；不易成瘾及产生耐药（不产生瞬时峰）；简单、经济、方便，易于调整剂量；疗效确切、安全性高；第95页/共146页剂量个体化评分相似的患者使用同一种药物，剂量相差数倍。麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量；个体化剂量滴定的关键是详细观察、剂量充分并及时调整剂量；SFDA“对癌症患者镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量”（即不受药典中关于吗啡极量的限制）。------《中国药典》（2000年版）《临床用药须知》中补充内容。第96页/共146页注意具体细节误区：只要把痛止住就行了，其他的方面没有必要刻意追求。对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应，目的是要患者能获得最佳疗效而发生的副作用最小；应有如下体现：止痛药（剂量调整）；辅助用药（是否合用，不良反应）；爆发痛用药（剂量确定、剂型选择）；预防不良反应用药（泻药、纳络酮）。第97页/共146页WHO基本原则按阶梯给药尽量口服按时给药个体化注意具体细节WHO三阶梯与NCCN指南新的NCCN指南按阶梯给药二阶梯弱化尽量口服按时给药短效阿片滴定灵活个体化注意具体细节第98页/共146页癌痛综合征的其他干预措施；阿片类药物的用药原则、处方、滴定和维持；阿片类药物副作用的处理；神经病理性疼痛的辅助镇痛药物；社会心理支持；患者与家属宣教；非药物治疗；非甾体类抗炎药；对乙酰氨基酚处方；改善疼痛处理的专科会诊；介入治疗策略......第99页/共146页弱化二阶梯用药，提示癌痛患者避免使用曲马多、可待因为何弱化第二阶梯？曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛为避免中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡13版NCCN指南中剂量转化表删除曲马多的换算率第100页/共146页可待因发挥镇痛作用需代谢为吗啡，吗啡-6-葡糖苷酸等相当一部分人群不进行此代谢，可待因无法发挥镇痛作用；对于这类人群应避免使用可待因占肝脏酶总量的2%～9%,却参与20%～30%药物的代谢,包括抗抑郁药、抗心律失常药、抗精神病药、镇痛药等第101页/共146页剂量滴定之所以称这种剂量调整方式为滴定，是因为它与化学中的滴定反应有共同点------即用分割的小剂量来找出合适的总量第102页/共146页第103页/共146页国内滴定研究表明：90%的患者仅需1-2轮滴定至完全无痛，没有患者滴定超过4轮(4小时)第104页/共146页病例（来源于教学案例）患者男，53岁，以“‘直肠癌’治疗后3年，右下肢酸麻痛1周”为主诉步行入院。患者3年前于外院诊断为“直肠癌”，予行手术治疗和术后化疗。入院前1周出现腰骶部及右下肢酸麻痛，在家自行服用“英太青”，症状反复，夜间略明显，影响休息。入院前30分钟出现腰骶部剧烈疼痛。本次入院后，完善辅助检查，诊断考虑：“直肠癌根治术后、化疗后腰骶部骨转移”。第105页/共146页疼痛评估部位：腰骶部性质：酸麻痛程度：剧痛，NRS8分持续性缓解方式：无放射痛：无第106页/共146页时间滴定过程入院时经过癌痛评估，疼痛评分为8分，属于重度疼痛，确定口服吗啡初始剂量为5mg。第1个60分钟疼痛没有变化，疼痛评分仍为8分，给予增加剂量100%，即给予吗啡10mg口服。第2个60分钟疼痛有所好转，疼痛评分为6分，降为中度疼痛，给予吗啡10mg继续滴定。第3个60分钟疼痛进一步好转，疼痛评分为3分，降为轻度疼痛，给予维持原剂量继续滴定，以后每隔2-3个小时进行癌痛再评估。第6个60分钟疼痛评分降为2分，止痛效果满意。给予吗啡10mgq4h，连续观察24小时。第107页/共146页连续观察24小时：患者自觉舒适疼痛评分维持于2分以下没有明显的不良反应对疼痛治疗满意计算出前24小时口服吗啡的总量为60mg转换成美施康定60mg/24h，即30mgq12h口服同时处方爆发性疼痛剂量：即释吗啡

10mg（前24小时吗啡总量的10%~20%）第108页/共146页止痛性放射治疗、帕米膦酸二钠、果导、胃复安及维生素B6、精神、心理及社会因素的支持爆发性疼痛给予止痛药的第六天出现一次爆发性疼痛（放射治疗的第三天），考虑放射性水肿。处理：给予爆发性疼痛的处方剂量，配合地塞米松10mg抗炎抗水肿治疗。经处理后，疼痛很快得到缓解。第109页/共146页化疗药物生长活跃骨髓造血细胞皮肤及附属器消化道粘膜治疗作用骨髓抑制（粒缺、贫血）、恶心、呕吐、脱发......第110页/共146页化疗相关性呕吐（CINV）脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗更改治疗方案恶心、呕吐——最令肿瘤患者恐惧的经历增加家属的心理负担加重经济负担增加护理工作量第111页/共146页化疗药物致吐风险分级HIGH高度致吐风险>90%MODERATE中度致吐风险30-90%LOW轻度致吐风险10-30%MINIMAL轻微致吐风险<10%蒽环类+环磷酰胺(AC/EC)环磷酰胺>1500mg/m2顺铂≥50mg/m2蒽环类环磷酰胺≤1500mg/m2异环磷酰胺顺铂<50mg/m2卡铂奥沙利铂>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他赛白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨5-Fu多柔比星脂质体培美曲塞VP-16西妥昔单抗赫赛汀(曲妥珠单抗)贝伐单抗吉非替尼索拉非尼希罗达(卡培他滨)第112页/共146页呕吐发生机制发生机制异常复杂，至今仍未彻底阐明第113页/共146页呕吐的类型d1d2d3d4d5d6d7急性呕吐用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解，一般用药后5-6小时最高峰迟发性呕吐用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，奥沙利铂,CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。第114页/共146页呕吐的类型d1d2d3d4d5d6d7预期性呕吐在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。难治性呕吐指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人。第115页/共146页影响呕吐的因素化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重，儿童和老年人呕吐轻乙醇暴露：常大量引酒者呕吐轻第116页/共146页参与呕吐的神经递质呕吐中枢5-HT组胺阿片类物质乙酰胆碱GABANK-1多巴胺第117页/共146页参与呕吐的神经递质呕吐中枢5-HT组胺阿片类物质乙酰胆碱GABANK-1多巴胺多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮5HT3受体拮抗剂（司琼类）NK-1受体拮抗剂：阿瑞吡坦VB6抗组胺药（苯海拉明）氯丙嗪糖皮质激素、苯二氮卓、屈大麻酚......补充足够的水及电解质仍然是最好的、最安全的治疗方法之一第118页/共146页5-HT3受体拮抗剂通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用英文名通用中文名上市时间生产公司Ondansetron昂丹司琼1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼1994年罗氏Tropisetron托烷司琼1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼1996年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2003年HelsinnHealthcare第119页/共146页第一代5-HT3受体拮抗剂与5-HT3受体的亲和力相似，半衰期均<9小时对急性恶心/呕吐疗效确切对迟发性呕吐控制不佳对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的不良反应：头晕/头痛、腹部不适、便秘、嗜睡、腹泻、偶有转氨酶升高第二代5-HT3受体拮抗剂与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂第120页/共146页神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂存在于中枢神经系统的孤束核和最后区里存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞参与了致吐过程，通过NK1受体发挥作用阿瑞吡坦（Aprepitant）为NK1受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效通常不单独应用第121页/共146页2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制对照组（n=516)Aprepitant组（n=522）昂丹司琼32mg,d1地塞米松20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4Aprepitant125mg,po,d1，80mg,d2-4昂丹司琼32mg,d1地塞米松12mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4Ondansetron+dexamison(n=516)Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522)急性呕吐49%71%迟发性呕吐32%67%5天内的总CR率46%61%Cancer.2005Aug15;104(4):864-8第122页/共146页糖皮质激素止吐机理不明，地塞米松最常用急性呕吐增加5-HT3受体拮抗剂的疗效5％-20%推荐用法:化疗前静脉单次12-20mg迟发性呕吐:控制率45％左右地塞米松8mg,pobid.不良反应体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高第123页/共146页止吐治疗------高致吐方案NCCN推荐三药联合方案d1d2d3d4Aprepitant，125mg，口服昂丹司琼16-24mgPOor8-12mg(最大32mg)IV帕洛诺司琼0.5mgPO或0.25mgIV±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6hAprepitant80mg,口服地塞米松:8mg,口服orIV，d2-4±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h第124页/共146页止吐治疗------中致吐方案NCCN推荐二、三药联合方案d1d2d3d45-HT3受体拮抗剂+地塞米松或：Aprepitant（选择病人）+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松Aprepitant80mg,口服地塞米松:8mg,口服orIV，d2-4±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h可视情况选择下列方案地塞米松8mg,po/iv,qd,或4mg,po/iv,bid(首选）5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉胃复安0.5mg/kg,po/iv,q6h,或20mg,qid±苯海拉明25-50mg,po/iv,q4-6h第125页/共146页止吐治疗------轻度/轻微致吐一般不推荐预防止吐药物如化疗后出现恶心/呕吐，推荐以地塞米松或胃复安止吐方案地塞米松12mgPOorIVdaily丙氯拉嗪10mgPOorIV每4或6h胃复安10-40mgPOorIV每4或6h±劳拉西泮0.5-2mgPOorIV每4或6hprn±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂第126页/共146页骨髓抑制定义化疗所致骨髓中的血细胞前体的活性下降化疗副反应中最常见和最严重的一种主要表现为白细胞和血小板的减少，对红细胞的影响较小因粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降;血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻;而红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显第127页/共146页分度世界卫生组织抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，少数药如吉西他滨、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。01234血红蛋白（g/L）≥110109-9594-8079-65<65白细胞（109/L）≥4.03.9-3.02.9-2.01.9-1.0<1.0粒细胞（109/L）≥2.01.9-1.51.4-1.00.9-0.5<0.5血小板（109/L）≥10099-7574-5049-25<25第128页/共146页特点血小板红细胞粒细胞化疗停药后一周左右出现，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型出现的时间更晚，程度也较轻临床主要对抗药物：集落刺激因子第129页/共146页集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）

刺激不同造血细胞系或不同分化阶段的细胞形成细胞集落分类粒细胞CSF（G-CSF）巨噬细胞CSF（M-CSF）粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）多重集落刺激因子（multi-CSF,又称IL-3）红细胞生成素（EPO）剂量密集型化疗方案的药物支持基础第130页/共146页CSF在肿瘤化疗中的作用有效地防治化疗导致的中性粒细胞减少减轻化疗后粒细胞减少的严重程度缩短化疗后中性粒细胞减少的持续时间降低由于中性粒细胞减少引起的感染等并发症的发生几率使化疗可以按计划如期进行，提高了化疗的安全性，并且使患者可以接受足量化疗第131页/共146页用药原则01234血红蛋白（g/L）≥110109-9594-8079-65<65白细胞（109/L）≥4.03.9-3.02.9-2.01.9-1.0<1.0粒细胞（109/L）≥2.01.9-1.51.4-1.00.9-0.5<0.5血小板（109/L）≥10099-7574-5049-25<25一般不需要处理，多可自行恢复动态观察必须进行药物干预第132页/