抗菌药物在神经外科应用

抗菌药物在神经外科应用第1页/共61页抗菌药物在神经外科的应用第2页/共61页颅内感染肺部感染第3页/共61页

在国内部分研究中，颅内感染已列为四大医院感染之一(肺部、泌尿系统、深部外伤切口、颅内)。神经外科感染主要有：开颅手术后感染和外源性脑脓肿，一般都很严重且预后差。由于很多抗菌药物难以在脑脊液中达到有效治疗浓度，因此治疗困难，死亡率高。

颅内感染第4页/共61页神经外科病区常见病原菌医院内CNS感染2/3为革兰阴性菌,1/3为革兰阳性球菌。

大肠埃希菌肠道杆菌肺炎克雷伯杆菌阴沟肠杆菌产气肠杆菌G-杆菌铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）鲍曼不动杆菌许秀华《临床医院感染学》(修订版)湖南科学技术出版社2005;203第5页/共61页

神经外科病区常见病原菌

金黄色葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌肠球菌肺炎链球菌

尚有部分两种细菌混合感染者，例如需氧菌+厌氧菌、G-杆菌+G+球菌、G-杆菌+真菌。G+球菌第6页/共61页有报道：神经外科术后脑膜炎

69%由G-杆菌引起（70%是大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌。不动杆菌属、枸橼酸菌属和变形杆菌亦常见）。19%由葡萄球菌属引起。脑室分流术后感染

75%由金黄色葡萄球菌引起，少数由G-杆菌引起。许秀华《临床医院感染学》(修订版)湖南科学技术出版社2005;203第7页/共61页

对硬膜外麻醉和镇痛病人进行调查后发现，从硬膜外导管末端分离出的微生物，依次为凝固酶阴性葡萄球菌（41%）、金黄色葡萄球菌（35%）、G-杆菌（14%）、其他细菌（10%）。在脑脓肿中，厌氧菌是最常见的致病菌。在免疫受损病人的CNS感染，真菌相对多见，以假丝酵母菌属、曲霉、新生隐球菌属引起为多。第8页/共61页神经外科手术可分4类感染手术：包括脑脓肿、硬膜下脓肿、骨髓炎等手术。术后感染发生率为30%～80%；污染手术：包括伴有开放性颅骨骨折、头皮裂伤的脑外伤或头皮裂伤﹥4小时，感染发生率为10%～25%；清洁污染手术：包括进入鼻旁窦或乳突的手术，修补颅骨骨折或无菌技术有明显缺陷者，感染发生率为6.8%～15%。清洁手术：为择期的非急症手术，手术感染率为2.6%～5%。《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》草案中华外科杂志2003.6~2006.7第9页/共61页手术部位感染的危险因素脑脊液鼻漏、耳漏及切口漏可使感染危险性显著增加；术后切口外引流；手术放置异物（如分流管、颅骨修补材料等）；伴有其他部位感染（呼吸道、泌尿系统等感染）；违反外科无菌操作原则；手术持续时间长（﹥4小时）以及再次手术者；头皮消毒不彻底。《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》草案中华外科杂志2003.6~2006.7第10页/共61页

传染源及传播途径

可来自于自身菌群，也可来自外环境，包括周围病人或医务人员。颅脑外伤侵袭性操作和手术，包括腰穿、鞘内给药、脑室穿刺、颅脑手术等，手术切口部位的正常菌群，空气中的细菌和无菌物品污染的细菌可在操作和手术过程中进入CNS。第11页/共61页开颅手术后感染的时限早期可发生于手术后48小时～15天内的感染，迟者可见于术后数月，通常为急性炎症性病变。目前已有共识：一般手术后30天内发生的感染以及体内植入人工材料（或装置）的手术后一年内发生的感染，都属于手术后感染。《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》草案中华外科杂志2003.6~2006.7第12页/共61页神经外科手术抗菌药物预防性应用清洁手术围术期预防用药有减少术后感染的作用，但抗菌药物不能取代严格的无菌技术、轻柔的手术操作。应在麻醉后或切开皮肤前给药卫生部38号文规定：神经外科围术期预防用药品种为一代头孢、二代头孢，头孢曲松。手术时间﹥3h，应追加一次剂量。头孢曲松半衰期长达7～8h，无须追加。常规择期手术后不必要继续使用预防性抗菌药物。若术前已有污染发生（如开放性创伤）或患者有感染高危因素（高龄、免疫功能低下、糖尿病）停药时间可延长到24~48h。《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》草案中华外科杂志2003.6~2006.7第13页/共61页细菌性脑脓肿主要有三个来源临近感染灶蔓延而来，如中耳炎、乳突炎、鼻旁窦（主要是额窦、筛窦）、牙周感染等；远隔部位感染灶血行播散，如肺脓肿、脓胸、软组织感染、骨髓炎、腹腔感染等。创伤感染。常见病原菌原发性或源自邻近感染：链球菌、厌氧类杆菌、肠道杆菌、金黄色葡萄球菌创伤或手术后:金黄色葡萄球菌、肠道杆菌

准确定位诊断和引流是关键，抗菌治疗一般只是辅助治疗手段。《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》草案中华外科杂志2003.6~2006.7第14页/共61页神经外科手术后感染种类开颅术后切口感染：分为浅表感染和深部感染。G+球菌来源于术者和患者皮肤，特别是术者手或脸部及患者皮肤脱屑，在手术过程中污染致病。G-杆菌来源于各种冲洗液或引流系统。早期症状多不明显，数日后头皮出现红肿。如头皮下积脓，病人会出现发热，WBC计数增高。需行穿刺抽吸放出脓（积）液并行细菌培养，一般不需切开引流《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》草案中华外科杂志2003.6~2006.7第15页/共61页与手术室环境欠佳及无菌技术缺陷紧密相关。病原菌可来自皮肤、手术器械、术中放置脑室引流管或手术区留置引流管。开颅时鼻旁窦或乳突气房开放，潜伏的细菌可能成为感染源。术后化脓性脑膜炎多发生在术后3天，病人表现为突然高热、颈强直、精神淡漠。常见病原菌:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠道杆菌细菌性脑膜炎：第16页/共61页硬脑膜外积脓一般局限于硬脑膜外腔，如硬脑膜缝合不严，则感染可能向硬脑膜下扩散。CT检查可见硬脑膜外有积脓征象。除抗感染治疗外，应手术清除硬脑膜外积脓，刮除炎性肉芽组织彻底清创，必要时需去除受累骨瓣。第17页/共61页脑脓肿多与脑室引流管和硬膜下引流的放置时间较长有关。术后病人发热、癫痫，可及时行CT或MRI检查。确诊后可先抗感染治疗，待脓肿局限后或伴有颅内压增高时手术清除脓肿，并彻底冲洗，严密缝合硬脑膜。第18页/共61页实验室检查

CSF常规及生化、C反应蛋白

CSF涂片

CSF涂片染色是确诊颅内感染病原体的简便而有效的方法，但用过抗菌药物者约有半数CSF涂片染色找不到细菌，真菌则需取CSF离心沉淀物涂片多次检查。脑脊液革兰染色涂片或快速抗原试验可立即作出病原学诊断。《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》草案中华外科杂志2003.6~2006.7第19页/共61页

CSF细菌培养是确诊颅内感染的经典方法。在抗生素给药之前，先采集CSF标本，做细菌和真菌培养。为明确病原菌目标治疗及调整治疗方案提供依据。注意无菌操作，将标本直接接种于血培养瓶，可提高阳性率。做真菌培养的CSF至少需5ml,且应反复多次培养,可提高阳性率。第20页/共61页其他行头颅CT或MRI检查，可发现脑膜炎性改变，明确脑实质受累部位。必要时可做脑组织活检，从病变组织分离出病原体后可确诊。第21页/共61页治疗

对症及支持治疗降低颅压、止痛、抗惊厥、保护脑细胞及调节电解质平衡、增强免疫、营养支持等。清除感染灶彻底处理手术感染伤口，根治中耳炎、乳突炎，取出被污染的脑室分流装置，对脑脓肿者进行穿刺或手术治疗等。积极治疗肺部感染、泌尿系统感染、褥疮等，可切断血行感染的途径。第22页/共61页抗菌药物治疗神经外科感染的原则颅内感染应选用易透过血脑屏障的抗菌药物，在CSF中可达到有效治疗浓度。抗菌谱覆盖常见病原菌，且具有良好的杀菌活性。足量足疗程怀疑耐药菌感染需联合给药：青霉素类或头孢类+喹诺酮类三代头孢+氨基糖苷类《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》草案中华外科杂志2003.6~2006.7第23页/共61页药效学---首选杀菌性抗菌药：由于血脑屏障存在和淋巴系统缺乏,颅内感染的靶位发生在人体防御功能最薄弱区域,此处体液免疫和细胞免疫功能显著降低,必须选择杀菌剂以杀灭病原菌---首选广谱抗菌药：经验治疗时必须覆盖颅内感染常见病原菌

抗菌药物类别和品种的选择第24页/共61页

颅内感染常见致病菌的多数菌株耐药严重，因而造成了治疗上的困难。近年来的研究显示，三代头孢头孢噻肟、头孢曲松，氧头孢烯类的拉氧头孢在CSF中浓度高，达到G+菌和G-菌的MBC的20倍以上，静脉给药治疗细菌性脑膜炎和颅内感染可取得好的效果，但耐药问题值得注意。联合使用2种以上抗生素可减少耐药的产生。第25页/共61页

当全身常规给药疗效不佳时，同时鞘内给药可提高CSF中的药物浓度，为防止药物的化学性刺激，可于鞘内给药的同时注入地塞米松1mg。抗感染治疗时，疗程一定要足够，一般认为需用至体温正常、CSF正常、病原学检查阴性后10～14日方才停药。颅内感染的抗菌药物选择如下：第26页/共61页金葡菌或凝固酶阴性葡萄球菌颅内感染对苯唑西林敏感的:苯唑西林2gq6h甲氧西林耐药金葡菌或凝固酶阴性葡萄球菌（MRSA/MRCNS）:

万古霉素1gq12h﹥1h滴完磷霉素4g

q8h～q6h先于万古静滴第27页/共61页肠球菌颅内感染氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦耐药粪肠球菌、屎肠球菌:万古霉素第28页/共61页根据药敏结果可选：哌拉西林、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶+阿米卡星(15mg/kg/d，分2次)或妥布霉素(5mg/kg/d)。肺炎克雷伯菌或肠杆菌属颅内感染第29页/共61页预后较差，病死率60%以上。根据药敏结果：可选大剂量头孢他啶2gq8h

、头孢吡肟2gq12h

联用环丙沙星或氨基糖苷类（阿米卡星或妥布霉素），耐药菌株可美洛培南1gq8h（严重感染2gq8h）。必要时鞘内注射庆大每次5～10mg（儿童½成人量）或阿米卡星每次20mg(儿童¼成人量)。铜绿假单胞菌颅内感染第30页/共61页

多发生于颅脑术后免疫力低下者，部分经呼吸道血行扩散至CNS，可并发脑室炎、脑积水和脑脓肿等。患者可有高热、惊厥和头痛，脑膜刺激征则较轻，CSF混浊，涂片或培养阳性。预后较差，病死率80%以上。感染诱因除颅脑手术外，尚有颅咽管穿刺抽吸、腰穿等。接触不动杆菌感染患者的护士手上带菌达29%，工作人员的手和鼻咽部带菌也为重要的传染源。鲍曼不动杆菌颅内感染特点第31页/共61页

污染的医疗器械传播：氧气湿化瓶、雾化面罩、呼吸机管道、静脉导管等。此外病房设备中潮湿的床单、门把手、开关、电话机、病历夹等物品都可以成为传染源。

不动杆菌在干燥滤纸上可存活6d，干燥手指上可存活36～72d，钢板上２个月，易形成气溶胶，由空气传播。治疗原则是及时处理免疫力下降的各种因素和消除引起感染的诱因，并选择有效的抗菌药物。鲍曼不动杆菌颅内感染传播途径第32页/共61页

敏感菌株根据药敏结果可选哌拉西林、头孢曲松、头孢唑肟、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星、阿米卡星等。耐药菌株根据药敏结果，采用:

氨苄西林/舒巴坦3gq6h（舒巴坦≥4g）头孢哌酮/舒巴坦3gg8h（头孢哌酮透过CSF浓度有限）、美洛培南1gq8h（严重感染2gq8h)

＋喹诺酮类(左氧0.4～0.5qd、环丙0.4q12h）或+氨基糖苷类（阿米卡星0.4qd或q12h）

鲍曼不动杆菌颅内感染治疗第33页/共61页鲍曼不动杆菌颅内感染治疗

必要时鞘内注射庆大每次5～10mg（儿童½成人量）或阿米卡星20mg(儿童¼成人量)以2ml注射用水稀释后,注射时以CSF边稀释边缓慢注入。第34页/共61页厌氧菌感染多数病人均继发于邻近组织的感染，如中耳炎、鼻窦炎、会厌炎、脑脓肿、头和颈部手术、恶性肿瘤或手术部位的感染，多数病人可为复数菌感染。首选甲硝唑，2g/d,分次静。氯霉素、哌拉西林亦可选用，或甲硝唑+大剂量青霉素G第35页/共61页表1-1

脑膜炎症时抗菌药物的脑脊液浓度CSF/血药浓度比≥50%

CSF/血药浓度比率

5%～50%CSF/血药浓度比率＜5%CSF药物浓度甚微或不能测得者

氯霉素

SD甲硝唑异烟肼吡嗪酰胺氟康唑氟胞嘧啶SMZ亚胺培南③TMP美洛培南青霉素①拉氧头孢氨苄西林培氟沙星哌拉西林②氧氟沙星替卡西林②左氧氟沙星头孢呋辛环丙沙星头孢他啶加替沙星头孢曲松万古霉素头孢噻肟利福平头孢唑肟乙胺丁醇头孢吡肟磷霉素氨曲南氨基糖苷类苯唑西林头孢唑啉头孢哌酮头孢西丁头孢孟多

林可霉素克林霉素红霉素克拉霉素阿奇霉素罗红霉素两性霉素B

多粘菌素类酮康唑伊曲康唑①高剂量时亦达不到对青霉素高度耐药肺炎链球菌脑膜炎的治疗浓度；②尚达不到对铜绿假单胞菌脑膜炎的治疗浓度；③由于可致癫痫发作，避免用于脑膜炎患者。第36页/共61页

表1-2抗菌药物鞘内注射剂量

抗菌药物成人儿童

庆大霉素

5～10mg/d½成人量妥布霉素4mg/d

阿米卡星15～25mg/d¼成人量苯唑/氯唑西林10mg/d5mg/d

氨苄西林20mg/d

两性霉素B0.025mg渐增至1mg0.1～0.5mg

异烟肼50mg/d1mg/kg

万古霉素10mg/d

1～5mg/d第37页/共61页

表１-3

中枢神经系统感染抗菌药物选择

病原体药物名称

剂量

疗程

备注

成人

小儿金葡菌苯唑西林12g／d50～100mg／(kg·d)>4周加庆大或头孢唑林鞘内注射MRSA万古霉素2g／d20～40mg／(kg·d)配合鞘内给药肺炎链球菌青霉素G1280～2000万U／d1280～2000万U／d>2周宜分次静脉滴注肠球菌属同MRSA流感嗜血杆菌氨苄西林6～12g／d100～150mg／(kg·d)>2周铜绿假单胞菌头孢他啶头孢吡肟4～6g／d4g／d150mg／(kg·d)>4周第38页/共61页

病原体

药物名称

剂量疗程

备注

成人

小儿其他G-杆菌

哌拉西林头孢呋辛头孢噻肟头孢曲松头孢他啶环丙沙星12～16g／d6～7.5g／d6～12g／d4g／d４～８g／d400～800mg/d50～100mg／(kg·d)50～150mg／(kg·d)禁用或慎用>4周宜分3～4次静脉滴注隐球菌属两性霉素B小剂量开始1~2mg／d

，遂日增加到1mg(kg·d)同左总量约3g配合鞘内注射，0.05~0.1mg/d

，逐渐递增至0.5~1mg/d

，可与氟胞嘧啶合用表１-3第39页/共61页

病原体

药物名称

剂量疗程

备注

成人

小儿氟胞嘧啶氟康唑

100～150mg／(kg·d)200~400mg／d

同左3~6mg／(kg·d)

至CSF培养阴性8~12周

易产生耐药性，宜与两性霉素B合用

厌氧菌

甲硝唑氯霉素青霉素G

15mg／(kg·d)1~2g/d1280～2000万U

同左50mg／(kg·d)30万～60万U／(kg·d)

2~3周

新生儿及血液病人不用

表１-3第40页/共61页术后肺炎第41页/共61页术后肺炎常见致病菌术后肺炎的致病菌最常见的是肠杆菌科细菌,大肠埃希菌1G+菌以金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌为主1由于误吸的原因，厌氧菌也占有一定比例1重症患者及机械通气、昏迷、激素应用等危险因素患者的病原菌可为铜绿假单胞菌、不动杆菌属及甲氧西林耐药金葡菌等张渊等.中华医院感染学杂志.2007;10:1318-1320ContriversPetal.CryptCareMed.2002;30:368-375*一项前瞻性评价837例接受外科手术后发生院内肺炎的研究,对328例术后肺炎患者痰液及血培养检测的结果致病菌菌株数(%)G-菌237(72)

大肠埃希菌107(33)

流感嗜血杆菌63(19)G＋菌175(53)

金葡菌87(27)

肺炎链球菌32(10)其它22(7)术后肺炎致病菌构成比2*MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌第42页/共61页误吸与细菌定植全麻/意识受损/气管插管或鼻胃管留置等情况下，误吸率达70％G-菌多定植于上呼吸道；胃内细菌多定植于呼吸道年龄年老患者一般基础情况较差，器官功能减退手术部位和手术时间胸部及上腹部手术后肺炎发病率最高手术历时越长，术后肺炎发病率越高其它*术后肺炎的高危因素张渊等.中华医院感染学杂志.2007;10:1318-1320*包括慢性阻塞性肺病与吸烟；免疫因素；肺不张；糖尿病；心功能不全，肥胖，术中肺挤压及术后住院时间或重症监护时间，医源性因素等第43页/共61页细菌定植可提示术后肺炎在细菌定植的患者中，约63％手术后继发呼吸道感染BeldaJetal.Chest.2005;128:1571-1579.细菌定植的患者(N=37)13/5415/24一项对78例肺切除术后患者进行的前瞻性队列研究，评价肺切除术后患者发生呼吸道感染的高危因素。其中自28例患者收集37例菌株进行检测P=0.003第44页/共61页

起病于术后24小时发热(体温≥38.5℃)

外周血白细胞计数>10000/mm3;胸片示肺部浸润痰或气管吸出物培养，支气管刷检，肺组织活检，血培养

诊断依据张渊等.中华医院感染学杂志.2007;10:1318-1320第45页/共61页治疗原则

应重视病原学检查，给予抗菌治疗前先采取痰标本进行涂片革兰染色检查及培养+药敏试验。体温高、全身症状严重者同时送血培养尽早开始经验治疗。首先采用针对常见病原菌的抗菌药物。明确病原后，根据药敏试验结果调整用药。疗程根据不同病原菌、病情严重程度、基础疾病等因素而定。宜采用注射剂，病情显著好转或稳定后并能口服时改用口服药。第46页/共61页表2-1

医院获得性肺炎的病原治疗病原宜选药物可选药物

备注金葡菌甲氧西林敏感（MSSA）

一代或二代头孢菌素，林可霉素，克林霉素

氨苄西林／舒巴坦阿莫西林/克拉维酸

有青霉素类过敏性休克史者不宜用头孢菌素类

甲氧西林耐药（MRSA）万古霉素、替考拉宁磷霉素，利福平，复方磺胺甲噁唑与万古霉素或去甲万古霉素联合，不宜单用

肠杆菌科细菌第二代或第三代头孢菌素单用或联合氨基糖苷类

氟喹诺酮类，β内酰胺酶抑制剂复方，碳青霉烯类

肠杆菌科细菌（产ESBLs）β内酰胺酶抑制剂复方（头孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等）

碳青霉烯类（亚胺培南、美洛培南、帕尼培南等）

铜绿假单胞菌哌拉西林，头孢他啶，头孢哌酮、头孢吡肟、环丙沙星等氟喹诺酮类，联合氨基糖苷类

具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺酶抑制剂复方或碳青霉烯类+氨基糖苷类

通常需联合用药

不动杆菌属氨苄西林／舒巴坦，头孢哌酮／舒巴坦

碳青霉烯类，氟喹诺酮类

重症患者可联合氨基糖苷类

真菌氟康唑，两性霉素B氟胞嘧啶（联合用药）厌氧菌克林霉素，氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸甲硝唑第47页/共61页抗菌药物临床应用是否正确、

合理，基于以下两方面：(1)有无指征应用抗菌药物；(2)选用的品种及给药方案是否正确、合理。卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》第48页/共61页一、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物二、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药第49页/共61页

各种抗菌药物的抗菌谱和抗菌活性以及人体吸收、分布、代谢和排泄特点不同，因此各有不同的临床适应证。临床医师可根据各种抗菌药物的特点，按临床适应证选用抗菌药物。第50页/共61页品种选择：根据本病区肺部感染常见病原菌流行趋势或细菌培养及药敏结果选用抗菌药物。危急重症感染:必须采取“尽早有效控制”的经验治疗,特别强调尽快给广谱(或联用)强有力的抗菌治疗,广谱和/或联用的目的是覆盖被感染靶位的有可能的致病菌,包括耐药菌株三、在制订治疗方案时应遵循下列原则第51页/共61页