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文档简介
恶性黑色素瘤讲课年第1页,共85页,2023年,2月20日,星期五恶性黑色素瘤1发病情况和病因学2临床分期与预后3血清学检测4手术和活检5术后辅助治疗6晚期恶黑治疗第2页,共85页,2023年,2月20日,星期五发病部位皮肤是最常见发生部位此外眼睛、胃肠、鼻腔、乳腺、颅内、阴道膀胱也有报道。第3页,共85页,2023年,2月20日,星期五美国发病情况1995年32100人患恶黑;1996年为38300;1998年为41000;2008年为62480;死亡8420.2010年68310例,死亡8700例。
2005年,美国本土人群会有1/55的机会患上恶黑恶性黑色素瘤在男性是增长最快的肿瘤;女性是除肺癌外增长最快肿瘤第4页,共85页,2023年,2月20日,星期五发病情况白种人极易患病,每6-10年发病率增加1倍欧美白人年发病率为10—15/10万黑人为0.5/10万日本人为1—2/10万中国人为0.8/10万第5页,共85页,2023年,2月20日,星期五第6页,共85页,2023年,2月20日,星期五第7页,共85页,2023年,2月20日,星期五病因学
恶黑的病因是多种因素的共同作用结果遗传因素:家族遗传倾向。(新近文献强调)紫外线在发病中起到重要作用;先前存在的发育不良痣;既往黑色素瘤史;外伤;
内分泌;
化学致癌物;
免疫缺陷也有相关性。第8页,共85页,2023年,2月20日,星期五日晒与恶黑发病关系日晒是发病理由
1发病率与肤色成反比;
2居住越靠近赤道越容易发病;
3某些恶黑常常发生在日光照射部位;不支持的理由
1某些恶黑发生在日光不易照射的部位;
2大多数患者年纪较轻,日晒时间短;
3某些城市居民白领阶层比户外蓝领更易患病。
第9页,共85页,2023年,2月20日,星期五临床表现
皮肤的恶黑比较容易诊断黑痣增大、颜色变化、发痒灼痛、破溃应考虑恶变,尤其手足头面部易摩擦外伤部位AJCC提出早期恶黑诊断依据即abcd四条:a皮损不对称;b边界不规则;c颜色混杂;d直径>6mm。最重要的一点是变化。第10页,共85页,2023年,2月20日,星期五临床分期与预后
第11页,共85页,2023年,2月20日,星期五第12页,共85页,2023年,2月20日,星期五第13页,共85页,2023年,2月20日,星期五原发病变预后特征
1.肿瘤的厚度是ⅠⅡ期最重要的因素.
厚度<1mm10年死亡率约20%,厚度<2mm10年死亡率约40%,厚度<4mm10年死亡率约60%,厚度<6mm10年死亡率约75%。2.侵袭层次与生存期成反比。3.溃疡型预后差,ⅠⅡ期伴有溃疡10年生存50%,而不伴有溃疡者10年生存79%。第14页,共85页,2023年,2月20日,星期五第15页,共85页,2023年,2月20日,星期五第16页,共85页,2023年,2月20日,星期五第17页,共85页,2023年,2月20日,星期五区域淋巴结转移与预后
一旦伴有区域淋巴结转移,则原发病变因素对预后作用就很微小,转移淋巴结的数量与预后直接相关。
1个淋巴结组3年生存70%,10年生存40%;
2个淋巴结组3年生存26%;2个以上淋巴结组10年生存15%。第18页,共85页,2023年,2月20日,星期五第19页,共85页,2023年,2月20日,星期五第20页,共85页,2023年,2月20日,星期五远处转移与预后
对于Ⅳ期恶黑的预后因素包括
1转移部位的数量;2缓解期的长短;3是否内脏转移皮肤皮下转移最常见,占59%,平均生存期7个月;肺转移占36%,孤立肺转移平均生存11个月;肝脑骨转移2——6个月,1年生存8——10%。转移部位数量:1处转移平均生存7个月,
2处转移平均生存4个月,
3处转移2个月。是否化疗对预后影响不大。第21页,共85页,2023年,2月20日,星期五第22页,共85页,2023年,2月20日,星期五SurvivalinMetastaticMelanomaDatafrom7635stageIVpatientsBalchetalJCO27,6199(2009)第23页,共85页,2023年,2月20日,星期五第24页,共85页,2023年,2月20日,星期五恶黑的复发
恶黑的特征性临床表现,即使在初诊后10年以上仍有可能复发死亡。约20——25%的恶黑患者在初诊后10年复发,因此10年生存并不等于治愈,仍需作每年的随访复诊。第25页,共85页,2023年,2月20日,星期五恶性黑色素瘤的血清学指标
血清学指标:LDHLDH:报道在肝转移患者升高。对II期患者敏感性和特异性为95%/83%;对III期患者敏感性和特异性87%/57%。LDH的升高与疾病晚期(肝转移)和生存下降明显相关。第26页,共85页,2023年,2月20日,星期五恶性黑色素瘤的血清学指标血清学指标:S100B.S100B.是目前研究最多的指标。S100B最初是在1980年在恶黑的细胞系中发现。很快应用于免疫组化的病理检测。1995年发现血清的S100。评价了126例恶黑患者的血清S100B,阳性率对于I/II期,III期和IV期的患者分别为1.3%,8.7%和73.9%。第27页,共85页,2023年,2月20日,星期五恶性黑色素瘤的血清学指标血清学指标:S100B.此后一项关于643例患者分析,S100B血清浓度与生存强烈相关(P<0.001).。S100B>0.6μg/l(P<0.001)导致5倍的死亡风险。其他研究发现,S100B的浓度变化,与疗效和疾病进程同样相关。412例恶黑的1339份血清检测显示,I/II与III,I/II与IV,III与IV(P<0.001)S100B显著差异(P<0.001)。S100B<0.2μg/l的患者生存显著长于S100B(≥0.2μg/l);瑞士和德国的治疗指南,推荐>1mm病灶的患者3–6月检查S100B血清指标。第28页,共85页,2023年,2月20日,星期五恶性黑色素瘤的血清学指标Melanoma-inhibitingactivity.(MIA)MIA(11kDa)1990年发现在恶黑细胞强烈表达,但在良性皮肤黑色素细胞无表达。血清内MIA浓度对IandII期恶黑为13%和23%,对IIIorIV的恶黑为100%。德国的一项326例患者的>830份血清的研究显示,MIA〉9.8ng/ml血清浓度,在I/II期患者为5.6%;III/IV期为60%和89.5%MIA的敏感性低于S100B,特异性不如S100B和LDH。S100B应该是最可信的指标。第29页,共85页,2023年,2月20日,星期五手术治疗
活检:怀疑的病变,应做切除活检,边缘1-3mm.应禁忌作刮除活检,切除标本应包括皮下组织在内的全层肿瘤组织,以便于分期。目前手术治疗仍是最主要的治疗手段手术范围:1原位恶黑,无侵袭力不转移,但可以原位复发,手术皮缘0.5——1厘米。2薄的恶黑〈1mm,皮缘大小对局部复发危险性和生存率影响不大,一般确定为皮缘1厘米切除。3中厚的恶黑(1——4mm)切除皮缘2厘米。4对于大于4mm的厚恶黑局部复发10——20%,尚不能确定皮缘切除范围。切除皮缘的范围,曾作过多项随机对照实验(1或3cm;2或4cm),似乎生存差别不大。第30页,共85页,2023年,2月20日,星期五第31页,共85页,2023年,2月20日,星期五选择性淋巴结清扫术<1mm的薄恶黑;一般为局部病变,治愈率高达98%,清扫无意义1—4mm
发生淋巴结转移危险性大(60%)远处转移危险性小(20%),能够受益于淋巴结清扫;病灶>4mm厚的恶黑发生淋巴结和远处转移危险性大,淋巴结清扫弊大于利。同时是否作淋巴结清扫还要考虑有无溃疡,年龄,病变部位手术风险等等。1-2期的病变应做前哨淋巴结活检,明确分期。有5-30%的病理到达3期。预后优于临床阳性的淋巴结。第32页,共85页,2023年,2月20日,星期五术后辅助治疗第33页,共85页,2023年,2月20日,星期五高危的Ⅱ
Ⅲ期恶黑辅助治疗
1放疗:辅助性放疗对淋巴结阳性的患者单独应用或术后辅助治疗能够取得85%以上的局部控制率,特别是头颈部病变的放疗更有其独到的优势。2辅助性全身治疗:恶黑的术后辅助性化疗(达卡巴嗪,亚硝脲,各种联合化疗,+免疫治疗)多项随机临床研究未能显示增加疗效提高生存。第34页,共85页,2023年,2月20日,星期五辅助治疗干扰素的术后辅助治疗:
ECOG完成的对
Ⅱb
Ⅲ期患者术后应用大剂量IFN_α2b作为辅助治疗的临床研究,第一个月
IFN_α2b2000万IU/m2d,静脉给药,每周5天;随后11个月,IFN_α2b1000万IU/m2d,皮下注射,每周3次。结果:280例可评价病例,5年生存率从30%提高47%,5年无病生存率从26%提高到37%。这项研究结果,促使FDA批准IFN为高危恶黑的术后辅助治疗。该方案付反应大,主要为流感样症状,肝功能损害,血常规异常,精神异常。
第35页,共85页,2023年,2月20日,星期五ADJUVANTINTERFERONALFA-2ATREATMENTINRESECTEDPRIMARYSTAGEIICUTANEOUSMELANOMA
-----AUSTRIANMALIGNANTMELANOMACOOPERATIVEGROUP.
311例恶性黑色素瘤患者,病灶>or=1.5mm随机
IFNalpha2a(n=154):3mIU/每日,皮下注射,3周。维持治疗,3mIU/,每周3次,持续一年。观察(n=157).结果:DFS治疗组优于观察组(P=0.02)---JCOAPR1,1998:1425-9
第36页,共85页,2023年,2月20日,星期五Adjuvantinterferoninhigh-riskmelanoma:theAIMHIGHStudy--UnitedKingdomCoordinatingCommitteeonCancerResearchrandomizedstudyofadjuvantlow-doseextended-durationinterferonAlfa-2ainhigh-riskresectedmalignantmelanoma.
方法:674例根治切除的IIB和III皮肤恶黑。随机A:interferonalfa-2a3次/周/2年B:观察。结果:全组5年OS和RFS分别是44%和32%A:Interferon治疗组VSB:观察组的OS([OR],0.94;P=0.6;);RFS没有显著差异(OR,0.91;P=0.3;).
亚组分析,分期、年龄、性别未显示生存差异。©2004byAmericanSocietyofClinicaloncology第37页,共85页,2023年,2月20日,星期五Adjuvanttherapywithpegylatedinterferonalfa-2bversusobservationaloneinresectedstageIIImelanoma:finalresultsofEORTC18991,arandomisedphaseIIItrial
1256例术后的III期恶黑随机A观察组(n=629)
或Binterferonalfa-2b(n=627)6μg/kg每周,8周后3μg/kg每周维持5years.中位治疗时间12个月。3·8(3·2—4·2)年后,治疗组328例,观察组368例复发。(HR0·82,p=0·01);4年的RFS治疗组45·6%,观察组38·9%。OS无差异。结论:interferonalfa-2b辅助治疗对于III期恶黑RFS有显著意义。TheLancet,Volume372,Issue9633,12July2008
第38页,共85页,2023年,2月20日,星期五Effectoflong-termadjuvanttherapywithinterferonalpha-2ainpatientswithregionalnodemetastasesfromcutaneousmelanoma:arandomisedtrial
方法:23个中心的444例患者,淋巴结转移,接受淋巴结清扫术随机给与:A:3MUinterferonalpha-2a/3次/周/3年
B:观察结果:5-yearDFS:
A手术+interferonalpha-2a27.5%B:手术+观察28.4%(p=0.50).结论:对淋巴结转移阳性的恶黑,术后interferon3年治疗没有提高DFS和OS。TheLancet,Volume358,Issue9285,September2001
第39页,共85页,2023年,2月20日,星期五Post-surgeryadjuvanttherapywithintermediatedosesofinterferonalfa2bversusobservationinpatientswithstageIIb/IIImelanoma(EORTC18952):randomisedcontrolledtrial.方法:1388例恶黑术后分期为stageIIb/stageIII.病灶>or=4mm
随机分为:interferonalfa2b13-months(n=553):
interferonalfa25months(n=556)observation(n=279).interferonalfa2b给药:10millionunitsX5d/wX4w,后续10MUX3d/w,持续2年。
.4.5年随访,相比观察组:25-monthinterferon组显示DMFI(无远地转移间期)增加7.2%(HR0.83,);OS增加5.4%13-monthinterferon组DMFI(无远地转移间期)增加3.2%结论:interferonalfa2b长期应用方案,没有有效延长疾病复发。不宜推荐术后治疗。TheLancet,Volume366,Issue9492,1October2005
第40页,共85页,2023年,2月20日,星期五晚期恶黑的治疗
晚期黑色素瘤最常见的转移部位是皮肤皮下组织和淋巴结,占59%,其次是肺占36%,此外还有肝骨脑等,一般发生皮肤皮下组织和淋巴结转移的中位生存7个月,肝脑骨转移生存2-6个月。四期恶黑中位生存7.5个月,5年生存率6%。第41页,共85页,2023年,2月20日,星期五晚期恶黑的治疗
手术和放疗对于一些转移病例可以起到姑息和局部控制作用。第42页,共85页,2023年,2月20日,星期五化疗和生物治疗药物缓解率(CR+PR)(%)DTIC20BCNUCCNU18PDD16CBP15Palitaxel14VCRVLB14IFO10Procarbazine10-12Interferon_α2a2b15Interleukin-2(highdose)20Temozolomide第43页,共85页,2023年,2月20日,星期五第44页,共85页,2023年,2月20日,星期五第45页,共85页,2023年,2月20日,星期五化疗DTIC一直是单药化疗最有效的药物RR20%一项Ⅲ期临床研究显示:单药DTIC
580例,5%CR,其中31%无病存活6年。推荐剂量850—1000mg/m2每3—4周1次。亚硝脲类(BCNUCCNU)疗效10—20%血液学毒性大。顺铂和卡铂也是有效的化疗药物。IFN,IL-2属于生物反应调节剂,单药有效率15%,20%。第46页,共85页,2023年,2月20日,星期五《Dacarbazine-basedchemotherapyformetastaticmelanoma:thirty-yearexperienceoverview.》Dacarbazine(DTIC)是FDA唯一批准的单药治疗恶黑的药物。RR20%,疾病缓解时间为5至6月,CR5%.联合其他药物如PDD的RR可达到40%,但是多项联合方案的生存没有超越单药。30年来对晚期MM的治疗,没有生存期的更大超越。第47页,共85页,2023年,2月20日,星期五联合化疗
联合化疗主要包括2药或3药联合治疗
DTIC+VLB+PDDDTIC+PDD+BCNU等方案,有效率在13%--32%,中位生存<10个月,缓解期〈6个月。似乎不比单药DTIC更优
.化疗联合他莫西氛曾有报道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%,CR11%,但是经多中心验证,单药他莫昔芬没有抗恶黑疗效,联合化疗加或不加他莫昔芬相同20%和21%。
第48页,共85页,2023年,2月20日,星期五常见化疗方案1BCNU+PDD+DTIC+TAMBCNU150mg/m2d1,PDD25mg/m2d1-3,DTIC220mg/m2d1-3TAM10mgBid3周重复2PDD+IL_2+IFN-α2b
PDD100mg/m2d1,IL_21800万iucivd3-6,17-21IFN-α2b900万iu/m2sc3次/周。4周重复。3PDD+VLB+DTIC+IL2+IFNPDD20mg/m2d1-4,VLB1.6mg/m2d1-4,DTIC800mg/m2d1.IL_2900万iu/m2civd1-4,IFN-α500万iuscd1_1.13.3周重复。4DTIC+IL_2+IFNDTIC750mg/m2d1,IL_2900万iuscd1-44周重复第49页,共85页,2023年,2月20日,星期五RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma
305例患者随机:A组:temozolomide口服200mg/m2/dfor5days/28d
B组:DTIC(IV)250mg/m2/dfor5days/21/d.JournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第50页,共85页,2023年,2月20日,星期五RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma.NRRMSTPFSP=.012Temozolomide15621(13.5%)7.7m1.9mDacarbazine14918(12.19%)6.4m1.5mJournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第51页,共85页,2023年,2月20日,星期五RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma结论Temozolomide与DTIC证实在晚期恶性黑色素瘤治疗中,疗效和缓解时间相当。JournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第52页,共85页,2023年,2月20日,星期五Dacarbazine,Cisplatin,andInterferon-Alfa-2bWithorWithoutInterleukin-2inMetastaticMelanoma:ARandomizedPhaseIIITrial(18951)
JCOVol23,No27(September20),2005armAdacarbazine250mg/m2days1to3cisplatin30mg/m2days1to3interferon-alfa-2b10x106/m2subcutaneouslyd1---d5armBdacarbazine250mg/m2days1to3cisplatin30mg/m2days1to3interferon-alfa-2b10x106/m2subcutaneouslyd1---d5IL-2Ivondays5---10第53页,共85页,2023年,2月20日,星期五Dacarbazine,Cisplatin,andInterferon-Alfa-2bWithorWithoutInterleukin-2inMetastaticMelanoma:ARandomizedPhaseIIITrial(18951)结果共有363例晚期恶性黑色素瘤患者入组MST两组均为9个月2年生存率armsA12.9%armsB17.6%(P=0.32)结论原有生物化疗方案增加IL-2后,没有疗效和生存的延长。JCOVol23,No27(September20),2005第54页,共85页,2023年,2月20日,星期五PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanoma
240patientswithstageIVmelanoma
dacarbazine220mg/m21to3cisplatin25mg/m2
days1to3,carmustine150mg/m2day1tamoxifen10mgorallybiddacarbazine1,000mg/m2.JCOVol17,Issue9(September),1999
第55页,共85页,2023年,2月20日,星期五PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanomaRRtodacarbazinewas10.2%RRtoDartmouthregimenwas18.5%(P=0.09).MSTwas7months;TherewasnodifferenceinsurvivaltimebetweenthetwotreatmentarmsJCOVol17,Issue9(September),1999第56页,共85页,2023年,2月20日,星期五PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanoma结论:Dartmouth相比Dacarbazine方案仅仅在近期疗效略有增加,但生存无差别。Dacarbazine仍是IV恶黑的标准治疗。
JCOVol17,Issue9(September),1999第57页,共85页,2023年,2月20日,星期五SequentialBiochemotherapyVersusChemotherapyforMetastaticMelanoma:ResultsFromaPhaseIIIRandomizedTrial
CVDregimendacarbazine(days1、22)cisplatin(days1to4and22to25)vinblastine(days1to4and22to25).BiochemotherapyregimenCVD(vinblastinereduced25%)
interleukin-2:24-hourcontinuousivgtt(ondays5to8,17to20,and26to29)interferonalfa-2b:subcutaneousinjection(ondays5to9,17to21,and26to30).JournalofClinicalOncology,Vol20,Issue8(April),2002第58页,共85页,2023年,2月20日,星期五SequentialBiochemotherapyVersusChemotherapyforMetastaticMelanoma:ResultsFromaPhaseIIIRandomizedTrial
NRR(P=.001)CRTTP(P=.008)MST(P=.06).biochemotherapy9148%64.9m11.9mchemotherapy9225%22.4m9.2mJournalofClinicalOncology,Vol20,Issue8(April),2002第59页,共85页,2023年,2月20日,星期五TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy294stageIVmetastaticmelanoma
TMZalone(oral200mg/m2/day;days1through5every28days)
TMZcombinationwithIFN-
(5MU/m2;days1,3,and5everyweek).JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第60页,共85页,2023年,2月20日,星期五TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy294stageIVmetastaticmelanoma
JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005TMZalone(oral200mg/m2/day;days1through5every28days)
TMZcombinationwithIFN-
(5MU/m2;days1,3,and5everyweek).第61页,共85页,2023年,2月20日,星期五TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudyNRR(P=0.036)MST(P=0.16).TMZ+IFN-
arm13733(24.1%)9.7monthsTMZ13418(13.4%)8.4monthsJournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第62页,共85页,2023年,2月20日,星期五TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy结论在晚期恶黑的治疗中,TMZ+IFN-
相比TMZ单药缓解率有显著提高,但是没有转化为生存优势。JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第63页,共85页,2023年,2月20日,星期五靶向治疗Anti-CTLA4antibodies -Ipilimumab -TremelimumabTargetedtherapies-KinaseinhibitorsPLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)Imatinib(c-Kitinhibitor)Other
-Othertargetedinhibitors第64页,共85页,2023年,2月20日,星期五FinalresultsofE2603:Adouble-blind,randomizedphaseIIItrialcomparingcarboplatin(C)/paclitaxel(P)withorwithoutsorafenib(S)inmetastaticmelanoma.Sorafenib是RAF/VEGFRtyrosinekinases抑制剂。BRAF突变在恶性黑色素瘤发生率60%。方法:A组:carboplatin(C)AUC6IVq21dpaclitaxel(P)225mg/m2IVq21dsorafenib(S)400mgBIDdays2-19/21dB组:carboplatin(C)/paclitaxel(P)/placbo第65页,共85页,2023年,2月20日,星期五FinalresultsofE2603:Adouble-blind,randomizedphaseIIItrialcomparingcarboplatin(C)/paclitaxel(P)withorwithoutsorafenib(S)inmetastaticmelanoma.OS(m)PFS(m)(p=0.12)RR(p=0.48)S/C/Pn=40911.14.918%C/PN=41111.34.1
16%78%ofpatientsinC/Parmand84%intheS/C/Parmhadgrade3orhighertoxicities(p=0.032),withsignificantlyincreasedrash,hand-footsyndrome,neuropathy,andthrombocytopenia结论:S/C/P与C/P相比,没有OS和RR的优势。第66页,共85页,2023年,2月20日,星期五ArandomizedphaseIItrialoftemozolomide(TMZ)andbevacizumab(BEV)ornab-paclitaxel(nab-P)/carboplatin(CBDCA)andbevacizumab(BEV)inpatientswithunresectablestageIVmetastaticmelanoma:(N0775).
方法:初治的晚期恶性黑色素瘤94例ArmA43例:TMZ(200mg/m2ondays1-5)+BEV(10mg/kgIVdays1and15)every28daysArmB51例:CBDCA(AUC6;day1),nab-P(100mg/m2days1,8and15),+BEV(10mg/kgondays1and15)every28days
2011asco第67页,共85页,2023年,2月20日,星期五ArandomizedphaseIItrialoftemozolomide(TMZ)andbevacizumab(BEV)ornab-paclitaxel(nab-P)/carboplatin(CBDCA)andbevacizumab(BEV)inpatientswithunresectablestageIVmetastaticmelanoma:(N0775).
结果:(2008-8至2010-12)ArmA:PFS6mrate31.2%;PFS3.8monthsOS12.2months.ArmB:PFS6mrate54.9%;PFS6.6months0S15.4months.结论:两组治疗耐受性好。ArmB组疗效更优。正在进行3期临床研究。2011asco第68页,共85页,2023年,2月20日,星期五Inhibitionofmutated,activatedBRAFinmetastaticmelanoma.
PLX4032(RG7204)是针对突变的BRAF口服抑制剂,选择性的抑制具有BRAFV600Ekinase突变的恶性黑色素瘤。PLX4032每日2次口服给药。推荐phaseⅡ期的剂量为960mg/2次/日。随剂量增加,出现Ⅱ或Ⅲ度皮疹和乏力。结果:疗效55例患者(49例恶黑32例转移恶黑具有BRAFV600E突变)具有V600EBRAF突变16例恶黑患者,口服PLX4032240mg2次/日1例CR;10例PR32例转移的恶黑,24例PR,2例CR。所有患者PFS大于7m。NEnglJMed.2010Aug26;363(9):809-19.第69页,共85页,2023年,2月20日,星期五Inhibitionofmutated,activatedBRAFinmetastaticmelanoma.
结论:应用PLX4032治疗具有V600EBRAF突变的晚期恶性黑色素瘤,可获得有效的疾病控制,效果令人振奋。(byPlexxikonandRochePharmaceuticals.)NEnglJMed.2010Aug26;363(9):809-19.
第70页,共85页,2023年,2月20日,星期五Updatedoverallsurvival(OS)resultsforBRIM-3,aphaseIII
randomized,open-label,multicentertrialcomparingBRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC)inpreviouslyuntreatedpatientswithBRAFV600E-mutatedmelanoma.方法:675例初治的StageIIICorIV不能手术的恶黑。应用4800BRAFV600MutationTest方法,BRAFV600Emutation检测阳性的患者入组。随机(1:1)vem
(960mgpobid)DTIC
(1000mg/m2IVq3w).
中位随访时间
vem10.5monthsDTIC8.4months死亡334例2012ASCO----AbstractNo:8502
第71页,共85页,2023年,2月20日,星期五Updatedoverallsurvival(OS)resultsforBRIM-3,aphaseIII
randomized,open-label,multicentertrialcomparingBRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC)inpreviouslyuntreatedpatientswithBRAFV600E-mutatedmelanoma.
2012ASCO----AbstractNo:8502RRPFS(HR=0.26)p<0.0001,).
OS1ys-ratesHR=0.62infavorofvem.vemurafenib48.4%5.3m13.2m55%dacarbazine5.5%1.6m9.6m.43%第72页,共85页,2023年,2月20日,星期五关于vemurafenib评价2011-8FDA批准(Zelboraf)治疗晚期BRAF突变的恶性黑色素瘤。Vemurafenib是恶性黑色素瘤治疗的重大突破。不良反应突出:38%治疗者需减量;18%治疗者患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤。关节痛发生率21%。第73页,共85页,2023年,2月20日,星期五APhaseIII,Randomized,Double-blind,MulticenterStudyComparingMonotherapywithIpilimumaborgp100PeptideVaccineandtheCombinationinPatientswithPreviouslyTreated,UnresectableStageIIIorIVMelanoma
CytotoxicT-lymphocyte–associatedantigen4(CTLA-4)是细胞免疫关卡,下调T细胞活性。Ipilimumab是全人源化的单抗(IgG1),封闭CTLA-4,促进抗肿瘤免疫力。与其他抗原(肿瘤疫苗)和用,增强抗瘤活性。glycoprotein100(gp100)是来源于黑色素瘤蛋白,包括HLA-A*0201-限制肽的疫苗。第74页,共85页,2023年,2月20日,星期五APhaseIII,Randomized,Double-blind,MulticenterStudyComparingMonotherapywithIpilimumaborgp100PeptideVaccineandtheCombinationinPatientswithPreviouslyTreated,UnresectableStageIIIorIVMelanomaRANDOMIZEPre-treatedMetastaticMelanoma(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100
+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab+placeboIpilimumab+gp100Ipilimumab:3mg/kgq3weeksX4dosesO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)StudyDesign第75页,共85页,2023年,2月20日,星期五BaselineCharacteristicsIpi+gp100N=403Ipi+PlaceboN=137gp100+PlaceboN=136Age(years)Mean55.656.857.4Gender(%)Male615954Female394146MStage(%)M010.73M1a9108M1b191617M1c717372
第76页,共85页,2023年,2月20日,星期五SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=13
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