恶性黑色素瘤讲课年

恶性黑色素瘤讲课年第1页，共85页，2023年，2月20日，星期五恶性黑色素瘤1发病情况和病因学2临床分期与预后3血清学检测4手术和活检5术后辅助治疗6晚期恶黑治疗第2页，共85页，2023年，2月20日，星期五发病部位皮肤是最常见发生部位此外眼睛、胃肠、鼻腔、乳腺、颅内、阴道膀胱也有报道。第3页，共85页，2023年，2月20日，星期五美国发病情况1995年32100人患恶黑；1996年为38300；1998年为41000;2008年为62480；死亡8420.2010年68310例，死亡8700例。

2005年，美国本土人群会有1/55的机会患上恶黑恶性黑色素瘤在男性是增长最快的肿瘤；女性是除肺癌外增长最快肿瘤第4页，共85页，2023年，2月20日，星期五发病情况白种人极易患病，每6-10年发病率增加1倍欧美白人年发病率为10—15/10万黑人为0.5/10万日本人为1—2/10万中国人为0.8/10万第5页，共85页，2023年，2月20日，星期五第6页，共85页，2023年，2月20日，星期五第7页，共85页，2023年，2月20日，星期五病因学

恶黑的病因是多种因素的共同作用结果遗传因素:家族遗传倾向。（新近文献强调）紫外线在发病中起到重要作用;先前存在的发育不良痣;既往黑色素瘤史；外伤;

内分泌;

化学致癌物;

免疫缺陷也有相关性。第8页，共85页，2023年，2月20日，星期五日晒与恶黑发病关系日晒是发病理由

1发病率与肤色成反比；

2居住越靠近赤道越容易发病；

3某些恶黑常常发生在日光照射部位；不支持的理由

1某些恶黑发生在日光不易照射的部位；

2大多数患者年纪较轻，日晒时间短；

3某些城市居民白领阶层比户外蓝领更易患病。

第9页，共85页，2023年，2月20日，星期五临床表现

皮肤的恶黑比较容易诊断黑痣增大、颜色变化、发痒灼痛、破溃应考虑恶变，尤其手足头面部易摩擦外伤部位AJCC提出早期恶黑诊断依据即abcd四条：a皮损不对称；b边界不规则；c颜色混杂；d直径>6mm。最重要的一点是变化。第10页，共85页，2023年，2月20日，星期五临床分期与预后

第11页，共85页，2023年，2月20日，星期五第12页，共85页，2023年，2月20日，星期五第13页，共85页，2023年，2月20日，星期五原发病变预后特征

1.肿瘤的厚度是ⅠⅡ期最重要的因素.

厚度<1mm10年死亡率约20%，厚度<2mm10年死亡率约40%，厚度<4mm10年死亡率约60%，厚度<6mm10年死亡率约75%。2.侵袭层次与生存期成反比。3.溃疡型预后差，ⅠⅡ期伴有溃疡10年生存50%，而不伴有溃疡者10年生存79%。第14页，共85页，2023年，2月20日，星期五第15页，共85页，2023年，2月20日，星期五第16页，共85页，2023年，2月20日，星期五第17页，共85页，2023年，2月20日，星期五区域淋巴结转移与预后

一旦伴有区域淋巴结转移，则原发病变因素对预后作用就很微小，转移淋巴结的数量与预后直接相关。

1个淋巴结组3年生存70%，10年生存40%；

2个淋巴结组3年生存26%;2个以上淋巴结组10年生存15%。第18页，共85页，2023年，2月20日，星期五第19页，共85页，2023年，2月20日，星期五第20页，共85页，2023年，2月20日，星期五远处转移与预后

对于Ⅳ期恶黑的预后因素包括

1转移部位的数量；2缓解期的长短；3是否内脏转移皮肤皮下转移最常见，占59%，平均生存期7个月；肺转移占36%，孤立肺转移平均生存11个月；肝脑骨转移2——6个月，1年生存8——10%。转移部位数量：1处转移平均生存7个月，

2处转移平均生存4个月，

3处转移2个月。是否化疗对预后影响不大。第21页，共85页，2023年，2月20日，星期五第22页，共85页，2023年，2月20日，星期五SurvivalinMetastaticMelanomaDatafrom7635stageIVpatientsBalchetalJCO27,6199(2009)第23页，共85页，2023年，2月20日，星期五第24页，共85页，2023年，2月20日，星期五恶黑的复发

恶黑的特征性临床表现，即使在初诊后10年以上仍有可能复发死亡。约20——25%的恶黑患者在初诊后10年复发，因此10年生存并不等于治愈，仍需作每年的随访复诊。第25页，共85页，2023年，2月20日，星期五恶性黑色素瘤的血清学指标

血清学指标：LDHLDH:报道在肝转移患者升高。对II期患者敏感性和特异性为95%/83%；对III期患者敏感性和特异性87%/57%。ＬＤＨ的升高与疾病晚期（肝转移）和生存下降明显相关。第26页，共85页，2023年，2月20日，星期五恶性黑色素瘤的血清学指标血清学指标：S100B.S100B.是目前研究最多的指标。S100B最初是在１９８０年在恶黑的细胞系中发现。很快应用于免疫组化的病理检测。１９９５年发现血清的S100。评价了１２６例恶黑患者的血清S100B，阳性率对于I/II期,III期和IV期的患者分别为1.3%,8.7%和73.9%。第27页，共85页，2023年，2月20日，星期五恶性黑色素瘤的血清学指标血清学指标：S100B.此后一项关于６４３例患者分析，S100B血清浓度与生存强烈相关(P<0.001).。S100B>0.6μg/l(P<0.001)导致５倍的死亡风险。其他研究发现，S100B的浓度变化，与疗效和疾病进程同样相关。４１２例恶黑的１３３９份血清检测显示，I/II与III,I/II与IV，III与IV(P<0.001)Ｓ１００Ｂ显著差异(P<0.001)。S100B<0.2μg/l的患者生存显著长于S100B(≥0.2μg/l);瑞士和德国的治疗指南，推荐>1mm病灶的患者3–6月检查S100B血清指标。第28页，共85页，2023年，2月20日，星期五恶性黑色素瘤的血清学指标Melanoma-inhibitingactivity.(MIA)MIA（11kDa）1990年发现在恶黑细胞强烈表达，但在良性皮肤黑色素细胞无表达。血清内MIA浓度对IandII期恶黑为13%和23%，对IIIorIV的恶黑为100%。德国的一项326例患者的>830份血清的研究显示，MIA〉9.8ng/ml血清浓度，在I/II期患者为5.6%；III/IV期为60%和89.5%MIA的敏感性低于S100B,特异性不如S100B和LDH。S100B应该是最可信的指标。第29页，共85页，2023年，2月20日，星期五手术治疗

活检：怀疑的病变，应做切除活检，边缘1-3mm.应禁忌作刮除活检，切除标本应包括皮下组织在内的全层肿瘤组织，以便于分期。目前手术治疗仍是最主要的治疗手段手术范围：1原位恶黑，无侵袭力不转移，但可以原位复发，手术皮缘0.5——1厘米。2薄的恶黑〈1mm，皮缘大小对局部复发危险性和生存率影响不大，一般确定为皮缘1厘米切除。3中厚的恶黑（1——4mm）切除皮缘2厘米。4对于大于4mm的厚恶黑局部复发10——20%，尚不能确定皮缘切除范围。切除皮缘的范围，曾作过多项随机对照实验（1或3cm；2或4cm)，似乎生存差别不大。第30页，共85页，2023年，2月20日，星期五第31页，共85页，2023年，2月20日，星期五选择性淋巴结清扫术<1mm的薄恶黑；一般为局部病变，治愈率高达98%，清扫无意义1—4mm

发生淋巴结转移危险性大（60%）远处转移危险性小（20%），能够受益于淋巴结清扫；病灶>4mm厚的恶黑发生淋巴结和远处转移危险性大，淋巴结清扫弊大于利。同时是否作淋巴结清扫还要考虑有无溃疡，年龄，病变部位手术风险等等。1-2期的病变应做前哨淋巴结活检，明确分期。有5-30%的病理到达3期。预后优于临床阳性的淋巴结。第32页，共85页，2023年，2月20日，星期五术后辅助治疗第33页，共85页，2023年，2月20日，星期五高危的Ⅱ

Ⅲ期恶黑辅助治疗

1放疗：辅助性放疗对淋巴结阳性的患者单独应用或术后辅助治疗能够取得85%以上的局部控制率，特别是头颈部病变的放疗更有其独到的优势。2辅助性全身治疗：恶黑的术后辅助性化疗（达卡巴嗪，亚硝脲，各种联合化疗，+免疫治疗）多项随机临床研究未能显示增加疗效提高生存。第34页，共85页，2023年，2月20日，星期五辅助治疗干扰素的术后辅助治疗：

ECOG完成的对

Ⅱb

Ⅲ期患者术后应用大剂量IFN_α2b作为辅助治疗的临床研究，第一个月

IFN_α2b2000万IU/m2d,静脉给药，每周5天;随后11个月，IFN_α2b1000万IU/m2d,皮下注射，每周3次。结果：280例可评价病例，5年生存率从30%提高47%，5年无病生存率从26%提高到37%。这项研究结果，促使FDA批准IFN为高危恶黑的术后辅助治疗。该方案付反应大，主要为流感样症状，肝功能损害，血常规异常，精神异常。

第35页，共85页，2023年，2月20日，星期五ADJUVANTINTERFERONALFA-2ATREATMENTINRESECTEDPRIMARYSTAGEIICUTANEOUSMELANOMA

-----AUSTRIANMALIGNANTMELANOMACOOPERATIVEGROUP.

311例恶性黑色素瘤患者，病灶>or=1.5mm随机

IFNalpha2a(n=154)：3mIU/每日,皮下注射，3周。维持治疗，3mIU/，每周3次，持续一年。观察(n=157).结果：DFS治疗组优于观察组（P=0.02）---JCOAPR1,1998:1425-9

第36页，共85页，2023年，2月20日，星期五Adjuvantinterferoninhigh-riskmelanoma:theAIMHIGHStudy--UnitedKingdomCoordinatingCommitteeonCancerResearchrandomizedstudyofadjuvantlow-doseextended-durationinterferonAlfa-2ainhigh-riskresectedmalignantmelanoma.

方法：674例根治切除的IIB和III皮肤恶黑。随机Ａ：interferonalfa-2a３次／周／２年Ｂ：观察。结果：全组５年OS和RFS分别是44%和32%Ａ：Interferon治疗组VSＢ：观察组的OS([OR],0.94;P=0.6;);RFS没有显著差异(OR,0.91;P=0.3;).

亚组分析，分期、年龄、性别未显示生存差异。©2004byAmericanSocietyofClinicaloncology第37页，共85页，2023年，2月20日，星期五Adjuvanttherapywithpegylatedinterferonalfa-2bversusobservationaloneinresectedstageIIImelanoma:finalresultsofEORTC18991,arandomisedphaseIIItrial

1256例术后的III期恶黑随机A观察组(n=629)

或Binterferonalfa-2b(n=627)6μg/kg每周，8周后3μg/kg每周维持5years.中位治疗时间12个月。3·8(3·2—4·2)年后，治疗组328例，观察组368例复发。(HR0·82,p=0·01);4年的RFS治疗组45·6%，观察组38·9%。OS无差异。结论：interferonalfa-2b辅助治疗对于III期恶黑RFS有显著意义。TheLancet,Volume372,Issue9633,12July2008

第38页，共85页，2023年，2月20日，星期五Effectoflong-termadjuvanttherapywithinterferonalpha-2ainpatientswithregionalnodemetastasesfromcutaneousmelanoma:arandomisedtrial

方法：23个中心的444例患者，淋巴结转移，接受淋巴结清扫术随机给与：A：3MUinterferonalpha-2a/3次/周/3年

B：观察结果：5-yearDFS：

A手术+interferonalpha-2a27.5%B：手术+观察28.4%(p=0.50).结论：对淋巴结转移阳性的恶黑，术后interferon3年治疗没有提高DFS和ＯＳ。TheLancet,Volume358,Issue9285,September2001

第39页，共85页，2023年，2月20日，星期五Post-surgeryadjuvanttherapywithintermediatedosesofinterferonalfa2bversusobservationinpatientswithstageIIb/IIImelanoma(EORTC18952):randomisedcontrolledtrial.方法：1388例恶黑术后分期为stageIIb/stageIII.病灶>or=4mm

随机分为：interferonalfa2b13-months(n=553)：

interferonalfa25months(n=556)observation(n=279).interferonalfa2b给药：10millionunitsX5d/wX4w,后续10MUX3d/w,持续2年。

.4.5年随访，相比观察组：25-monthinterferon组显示DMFI（无远地转移间期）增加7.2%(HR0.83,)；OS增加5.4%13-monthinterferon组DMFI（无远地转移间期）增加3.2%结论：interferonalfa2b长期应用方案，没有有效延长疾病复发。不宜推荐术后治疗。TheLancet,Volume366,Issue9492,1October2005

第40页，共85页，2023年，2月20日，星期五晚期恶黑的治疗

晚期黑色素瘤最常见的转移部位是皮肤皮下组织和淋巴结，占59%，其次是肺占36%，此外还有肝骨脑等，一般发生皮肤皮下组织和淋巴结转移的中位生存7个月，肝脑骨转移生存2-6个月。四期恶黑中位生存7.5个月，5年生存率6%。第41页，共85页，2023年，2月20日，星期五晚期恶黑的治疗

手术和放疗对于一些转移病例可以起到姑息和局部控制作用。第42页，共85页，2023年，2月20日，星期五化疗和生物治疗药物缓解率（CR+PR）(%)DTIC20BCNUCCNU18PDD16CBP15Palitaxel14VCRVLB14IFO10Procarbazine10-12Interferon_α2a2b15Interleukin-2(highdose)20Temozolomide第43页，共85页，2023年，2月20日，星期五第44页，共85页，2023年，2月20日，星期五第45页，共85页，2023年，2月20日，星期五化疗DTIC一直是单药化疗最有效的药物RR20%一项Ⅲ期临床研究显示：单药DTIC

580例，5%CR,其中31%无病存活6年。推荐剂量850—1000mg/m2每3—4周1次。亚硝脲类（BCNUCCNU）疗效10—20%血液学毒性大。顺铂和卡铂也是有效的化疗药物。IFN,IL-2属于生物反应调节剂，单药有效率15%，20%。第46页，共85页，2023年，2月20日，星期五《Dacarbazine-basedchemotherapyformetastaticmelanoma:thirty-yearexperienceoverview.》Dacarbazine(DTIC)是FDA唯一批准的单药治疗恶黑的药物。RR20%，疾病缓解时间为5至6月，CR5%.联合其他药物如PDD的RR可达到40%,但是多项联合方案的生存没有超越单药。30年来对晚期MM的治疗，没有生存期的更大超越。第47页，共85页，2023年，2月20日，星期五联合化疗

联合化疗主要包括2药或3药联合治疗

DTIC+VLB+PDDDTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在13%--32%，中位生存<10个月，缓解期〈6个月。似乎不比单药DTIC更优

.化疗联合他莫西氛曾有报道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%，CR11%，但是经多中心验证，单药他莫昔芬没有抗恶黑疗效，联合化疗加或不加他莫昔芬相同20%和21%。

第48页，共85页，2023年，2月20日，星期五常见化疗方案1BCNU+PDD+DTIC+TAMBCNU150mg/m2d1,PDD25mg/m2d1-3,DTIC220mg/m2d1-3TAM10mgBid3周重复2PDD+IL_2+IFN-α2b

PDD100mg/m2d1,IL_21800万iucivd3-6,17-21IFN-α2b900万iu/m2sc3次/周。4周重复。3PDD+VLB+DTIC+IL2+IFNPDD20mg/m2d1-4,VLB1.6mg/m2d1-4,DTIC800mg/m2d1.IL_2900万iu/m2civd1-4,IFN-α500万iuscd1_1.13.3周重复。4DTIC+IL_2+IFNDTIC750mg/m2d1,IL_2900万iuscd1-44周重复第49页，共85页，2023年，2月20日，星期五RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma

305例患者随机:A组：temozolomide口服200mg/m2/dfor5days/28d

B组：DTIC(IV)250mg/m2/dfor5days/21/d.JournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第50页，共85页，2023年，2月20日，星期五RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma.NRRMSTPFSP=.012Temozolomide15621(13.5%)7.7m1.9mDacarbazine14918(12.19%)6.4m1.5mJournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第51页，共85页，2023年，2月20日，星期五RandomizedPhaseIIIStudyofTemozolomideVersusDacarbazineintheTreatmentofPatientsWithAdvancedMetastaticMalignantMelanoma结论Temozolomide与DTIC证实在晚期恶性黑色素瘤治疗中，疗效和缓解时间相当。JournalofClinicalOncology,Vol18,Issue1(January),2000第52页，共85页，2023年，2月20日，星期五Dacarbazine,Cisplatin,andInterferon-Alfa-2bWithorWithoutInterleukin-2inMetastaticMelanoma:ARandomizedPhaseIIITrial(18951)

JCOVol23,No27(September20),2005armAdacarbazine250mg/m2days1to3cisplatin30mg/m2days1to3interferon-alfa-2b10x106/m2subcutaneouslyd1---d5armBdacarbazine250mg/m2days1to3cisplatin30mg/m2days1to3interferon-alfa-2b10x106/m2subcutaneouslyd1---d5IL-2Ivondays5---10第53页，共85页，2023年，2月20日，星期五Dacarbazine,Cisplatin,andInterferon-Alfa-2bWithorWithoutInterleukin-2inMetastaticMelanoma:ARandomizedPhaseIIITrial(18951)结果共有363例晚期恶性黑色素瘤患者入组MST两组均为9个月2年生存率armsA12.9%armsB17.6%(P=0.32)结论原有生物化疗方案增加IL-2后，没有疗效和生存的延长。JCOVol23,No27(September20),2005第54页，共85页，2023年，2月20日，星期五PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanoma

240patientswithstageIVmelanoma

dacarbazine220mg/m21to3cisplatin25mg/m2

days1to3,carmustine150mg/m2day1tamoxifen10mgorallybiddacarbazine1,000mg/m2.JCOVol17,Issue9(September),1999

第55页，共85页，2023年，2月20日，星期五PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanomaRRtodacarbazinewas10.2%RRtoDartmouthregimenwas18.5%(P=0.09).MSTwas7months;TherewasnodifferenceinsurvivaltimebetweenthetwotreatmentarmsJCOVol17,Issue9(September),1999第56页，共85页，2023年，2月20日，星期五PhaseIIIMulticenterRandomizedTrialoftheDartmouthRegimenVersusDacarbazineinPatientsWithMetastaticMelanoma结论：Dartmouth相比Dacarbazine方案仅仅在近期疗效略有增加，但生存无差别。Dacarbazine仍是IV恶黑的标准治疗。

JCOVol17,Issue9(September),1999第57页，共85页，2023年，2月20日，星期五SequentialBiochemotherapyVersusChemotherapyforMetastaticMelanoma:ResultsFromaPhaseIIIRandomizedTrial

CVDregimendacarbazine(days1、22)cisplatin(days1to4and22to25)vinblastine(days1to4and22to25).BiochemotherapyregimenCVD（vinblastinereduced25%）

interleukin-2：24-hourcontinuousivgtt(ondays5to8,17to20,and26to29)interferonalfa-2b:subcutaneousinjection(ondays5to9,17to21,and26to30).JournalofClinicalOncology,Vol20,Issue8(April),2002第58页，共85页，2023年，2月20日，星期五SequentialBiochemotherapyVersusChemotherapyforMetastaticMelanoma:ResultsFromaPhaseIIIRandomizedTrial

NRR(P=.001）CRTTP(P=.008)MST(P=.06).biochemotherapy9148%64.9m11.9mchemotherapy9225%22.4m9.2mJournalofClinicalOncology,Vol20,Issue8(April),2002第59页，共85页，2023年，2月20日，星期五TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy294stageIVmetastaticmelanoma

TMZalone(oral200mg/m2/day;days1through5every28days)

TMZcombinationwithIFN-

(5MU/m2;days1,3,and5everyweek).JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第60页，共85页，2023年，2月20日，星期五TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy294stageIVmetastaticmelanoma

JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005TMZalone(oral200mg/m2/day;days1through5every28days)

TMZcombinationwithIFN-

(5MU/m2;days1,3,and5everyweek).第61页，共85页，2023年，2月20日，星期五TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudyNRR(P=0.036)MST（P=0.16).TMZ+IFN-

arm13733(24.1%)9.7monthsTMZ13418(13.4%)8.4monthsJournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第62页，共85页，2023年，2月20日，星期五TemozolomideinCombinationWithInterferon-AlfaVersusTemozolomideAloneinPatientsWithAdvancedMetastaticMelanoma:ARandomized,PhaseIII,MulticenterStudy结论在晚期恶黑的治疗中，TMZ+IFN-

相比TMZ单药缓解率有显著提高，但是没有转化为生存优势。JournalofClinicalOncology,Vol23,No35(December10),2005第63页，共85页，2023年，2月20日，星期五靶向治疗Anti-CTLA4antibodies -Ipilimumab -TremelimumabTargetedtherapies-KinaseinhibitorsPLX4032(BRAFV600Emutant-specificinhibitor)Imatinib(c-Kitinhibitor)Other

-Othertargetedinhibitors第64页，共85页，2023年，2月20日，星期五FinalresultsofE2603:Adouble-blind,randomizedphaseIIItrialcomparingcarboplatin(C)/paclitaxel(P)withorwithoutsorafenib(S)inmetastaticmelanoma.Sorafenib是RAF/VEGFRtyrosinekinases抑制剂。BRAF突变在恶性黑色素瘤发生率60%。方法:A组：carboplatin(C）AUC6IVq21dpaclitaxel(P)225mg/m2IVq21dsorafenib(S)400mgBIDdays2-19/21dB组：carboplatin(C）/paclitaxel(P)/placbo第65页，共85页，2023年，2月20日，星期五FinalresultsofE2603:Adouble-blind,randomizedphaseIIItrialcomparingcarboplatin(C)/paclitaxel(P)withorwithoutsorafenib(S)inmetastaticmelanoma.OS(m)PFS(m)(p=0.12)RR(p=0.48)S/C/Pn=40911.14.918%C/PN=41111.34.1

16%78%ofpatientsinC/Parmand84%intheS/C/Parmhadgrade3orhighertoxicities(p=0.032),withsignificantlyincreasedrash,hand-footsyndrome,neuropathy,andthrombocytopenia结论：S/C/P与C/P相比，没有OS和RR的优势。第66页，共85页，2023年，2月20日，星期五ArandomizedphaseIItrialoftemozolomide(TMZ)andbevacizumab(BEV)ornab-paclitaxel(nab-P)/carboplatin(CBDCA)andbevacizumab(BEV)inpatientswithunresectablestageIVmetastaticmelanoma:(N0775).

方法：初治的晚期恶性黑色素瘤94例ArmA43例：TMZ(200mg/m2ondays1-5)+BEV(10mg/kgIVdays1and15)every28daysArmB51例：CBDCA(AUC6;day1),nab-P(100mg/m2days1,8and15),+BEV(10mg/kgondays1and15)every28days

2011asco第67页，共85页，2023年，2月20日，星期五ArandomizedphaseIItrialoftemozolomide(TMZ)andbevacizumab(BEV)ornab-paclitaxel(nab-P)/carboplatin(CBDCA)andbevacizumab(BEV)inpatientswithunresectablestageIVmetastaticmelanoma:(N0775).

结果：（2008-8至2010-12)ArmA:PFS6mrate31.2%;PFS3.8monthsOS12.2months.ArmB:PFS6mrate54.9%;PFS6.6months0S15.4months.结论：两组治疗耐受性好。ArmB组疗效更优。正在进行3期临床研究。2011asco第68页，共85页，2023年，2月20日，星期五Inhibitionofmutated,activatedBRAFinmetastaticmelanoma.

PLX4032(RG7204)是针对突变的BRAF口服抑制剂,选择性的抑制具有BRAFV600Ekinase突变的恶性黑色素瘤。PLX4032每日２次口服给药。推荐phaseⅡ期的剂量为960mg/２次／日。随剂量增加，出现Ⅱ或Ⅲ度皮疹和乏力。结果：疗效５５例患者（４９例恶黑３２例转移恶黑具有BRAFV600E突变）具有V600EBRAF突变16例恶黑患者，口服PLX4032240mg２次／日１例ＣＲ；10例ＰＲ３２例转移的恶黑，24例ＰＲ，2例ＣＲ。所有患者PFS大于7m。NEnglJMed.2010Aug26;363(9):809-19.第69页，共85页，2023年，2月20日，星期五Inhibitionofmutated,activatedBRAFinmetastaticmelanoma.

结论：应用PLX4032治疗具有V600EBRAF突变的晚期恶性黑色素瘤，可获得有效的疾病控制，效果令人振奋。(byPlexxikonandRochePharmaceuticals.)NEnglJMed.2010Aug26;363(9):809-19.

第70页，共85页，2023年，2月20日，星期五Updatedoverallsurvival(OS)resultsforBRIM-3,aphaseIII

randomized,open-label,multicentertrialcomparingBRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC)inpreviouslyuntreatedpatientswithBRAFV600E-mutatedmelanoma.方法：675例初治的StageIIICorIV不能手术的恶黑。应用4800BRAFV600MutationTest方法，BRAFV600Emutation检测阳性的患者入组。随机(1:1)vem

(960mgpobid)DTIC

(1000mg/m2IVq3w).

中位随访时间

vem10.5monthsDTIC8.4months死亡334例2012ASCO----AbstractNo:8502

第71页，共85页，2023年，2月20日，星期五Updatedoverallsurvival(OS)resultsforBRIM-3,aphaseIII

randomized,open-label,multicentertrialcomparingBRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC)inpreviouslyuntreatedpatientswithBRAFV600E-mutatedmelanoma.

2012ASCO----AbstractNo:8502RRPFS(HR=0.26)p<0.0001,).

OS1ys-ratesHR=0.62infavorofvem.vemurafenib48.4％5.3m13.2m55%dacarbazine5.5％1.6m9.6m.43%第72页，共85页，2023年，2月20日，星期五关于vemurafenib评价2011-8FDA批准（Zelboraf）治疗晚期BRAF突变的恶性黑色素瘤。Vemurafenib是恶性黑色素瘤治疗的重大突破。不良反应突出：38%治疗者需减量；18%治疗者患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤。关节痛发生率21%。第73页，共85页，2023年，2月20日，星期五APhaseIII,Randomized,Double-blind,MulticenterStudyComparingMonotherapywithIpilimumaborgp100PeptideVaccineandtheCombinationinPatientswithPreviouslyTreated,UnresectableStageIIIorIVMelanoma

CytotoxicT-lymphocyte–associatedantigen4(CTLA-4)是细胞免疫关卡，下调T细胞活性。Ipilimumab是全人源化的单抗（IgG1)，封闭CTLA-4，促进抗肿瘤免疫力。与其他抗原（肿瘤疫苗）和用，增强抗瘤活性。glycoprotein100(gp100)是来源于黑色素瘤蛋白，包括HLA-A*0201-限制肽的疫苗。第74页，共85页，2023年，2月20日，星期五APhaseIII,Randomized,Double-blind,MulticenterStudyComparingMonotherapywithIpilimumaborgp100PeptideVaccineandtheCombinationinPatientswithPreviouslyTreated,UnresectableStageIIIorIVMelanomaRANDOMIZEPre-treatedMetastaticMelanoma(N=676)(N=137)(N=136)(N=403)gp100

+placebo1mgq3weeksX4dosesIpilimumab+placeboIpilimumab+gp100Ipilimumab:3mg/kgq3weeksX4dosesO’DaySatalJCO2010;28:18s(Abstract4)StudyDesign第75页，共85页，2023年，2月20日，星期五BaselineCharacteristicsIpi+gp100N=403Ipi+PlaceboN=137gp100+PlaceboN=136Age(years)Mean55.656.857.4Gender(%)Male615954Female394146MStage(%)M010.73M1a9108M1b191617M1c717372

第76页，共85页，2023年，2月20日，星期五SurvivalRateIpi+gp100N=403Ipi+placeboN=137gp100+placeboN=13