第章药物代谢动力学

第2章：药物代谢动力学（药动学）

药理学总论GeneralPrinciplesofPharmacology第1章：绪言第3章：药物效应动力学（药效学）第4章：影响药物效应的因素现在是1页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20231药理学教研室药物代谢动力学（药动学）

Pharmacokinetics药物的体内过程血药浓度的变化及其规律现在是2页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20232药理学教研室1、药物在哪些体内过程需跨膜转运？被动转运时,具备哪些性质和特点的药物较容易“跨膜”？2、弱酸性药物容易在胃内被吸收，在小肠中(pH>8)是否能被吸收？注射吗啡（pKa=7.9）引起的中毒在抢救时需要洗胃吗？为什么？

重要问题next现在是3页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20233药理学教研室重要问题3、硝酸甘油缓解心绞痛，口服需要2.5mg,而舌下含仅需要0.3mg,怎样解释？

4、与血浆蛋白结合的药物具有哪些性质和特点？哪些病人的血浆蛋白量会减少？有何临床意义？next现在是4页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20234药理学教研室5、一病人连续服用抗凝血药华法令（血浆蛋白结合率BP=99％）一周后又加服保泰松（BP=98％），可能会发生什么后果？6、丙磺舒为什么能使青霉素的作用维持时间延长？NaHCO3被用于抢救弱酸性药物中毒的根据是什么?next重要问题现在是5页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20235药理学教研室7、“一般情况下，弱碱性药物的Vd值较大,弱酸性药物的Vd值较小”，这句话是否正确？为什么？8、肝“药酶”有哪些特点？药物经过第一步生物转化后其性质有什么变化？经第二步骤后又怎样？

next重要问题现在是6页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20236药理学教研室9、你认为能在药物手册中查到t1/2值的药物是按一级动力学消除，还是按零级动力学消除？10、氯丙嗪的Vd=21L/kg,F=32%,有效浓度为500g/L,计算60kg体重的病人一次口服多少mg能达有效浓度。临床实际能够这样服药吗？

next重要问题现在是7页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20237药理学教研室11、某药按一级动力学消除，t1/2=2h,一次iv10mg后需要多长时间基本消除完毕(>95%)?如果剂量增加10倍(100mg),基本消除完毕的时间是否也相应延长10倍?12、某君喝50度酒一瓶(500ml)，请计算需多长时间他体内的酒精可以消除完毕(>99.9%)？(已知人体消除乙醇的最大能力平均为9ml/h，其它数据见教材附录)next重要问题现在是8页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20238药理学教研室需要掌握的基本概念首关消除CYP肝药酶诱导与抑制3.药动学参数：FAUCVdKet1/2CLCss房室模型4.一级动力学消除零级动力学消除5.肝肠循环6.负荷剂量现在是9页\一共有54页\编辑于星期四4/9/20239药理学教研室第一节药物分子的跨膜转运

1.被动转运(Passivetransport)，pKa2.主动转运(Activetransport)3.摄粒作用(Endocytosis)4.易化扩散（Facilitateddiffusion）——跨膜转运机制存在于药物的吸收、分布、排泄等整个体内过程。现在是10页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202310药理学教研室被动转运(Passivetransport)1.

被动扩散(Passivediffusion)

Fick’s定律：扩散速度R=(C1-C2)

Ak`T

顺浓度梯度(膜两侧浓度相等时转运停止)不耗能、无竞争性，分子小，脂溶性强，极性小的药物容易跨膜。现在是11页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202311药理学教研室2.Handerson-Hasselbalch方程：

HA=H++A-[A-][HA]pKa=pH-log[H+][A-][HA]Ka=[HA][A-]=10pKa-pHBH+=H++B[B][BH+]pKa=pH-log[H+][B][BH+]Ka=[BH+][B]=10pKa-pH现在是12页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202312药理学教研室当pH=pKa时：[HA]=[A-]

[B]=[BH+]pKa——弱酸性或弱碱性药物有50％解离时溶液的pH值。弱酸性药物在pH较低的环境中，非解离型多，容易跨膜，因而容易被吸收，在肾小管中也容易被再吸收；现在是13页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202313药理学教研室特例弱碱性药物Diazepam，pKa=3.3[BH+][B]=103.3–8.3=1105[BH+][B]=103.3–2.3101=在胃中在小肠中结论：地西泮在胃内和小肠中均易吸收现在是14页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202314药理学教研室特例弱酸性药物Acetaminophen，pKa=9.5[HA][A-]=109.5–8.3=101[HA][A-]=109.5–2.3=1071在胃中在小肠中结论：醋氨酚在胃内和小肠中均易吸收现在是15页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202315药理学教研室现在是16页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202316药理学教研室主动转运(Activetransport)需载体、耗能、不受膜两侧药物浓度的影响，但具有饱和性，能被竞争性抑制（如青霉素与丙磺舒）。少数与正常代谢物相似的药物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性药物的排泄（如PG），通过主动转运机制。

现在是17页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202317药理学教研室第二节：药物的体内过程

一.药物的吸收Absorption

二.药物的分布Distribution

三.药物的生物转化Biotransformation

四.药物的排泄Excretion

现在是18页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202318药理学教研室1.Absorption——药物从给药部位进入血液循环（体循环）的过程

大多数药物通过被动转运吸收。现在是19页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202319药理学教研室消化道吸收

首关消除(第一关卡效应,

firstpasselimination):

某些脂溶性较高或在肝内代谢灭活的药物在吸收过程中,通过肠系膜和肝脏时经受酶的代谢灭活,使进入体循环的有效药量减少。

舌下或直肠给药,可使药物直接进入体循环,无首过消除影响,因此起效快，用药量减少,不良反应也减轻。

现在是20页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202320药理学教研室首关消除现在是21页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202321药理学教研室给药途径对药物吸收的影响

Peros,po：方便、经济、安全,起效慢，需要病人合作，F的影响因素较多，胃肠刺激性。Intravenous,iv：起效快，F及Cp高。易引起不良反应，只适用于可溶性药物。肌内(Intramuscular,im);皮下(Subcutaneous,sc);局部(Topicalapplication);呼吸道(Respiratoryinhaled);经皮(Transdermal);动脉(Intraarterial,ia)现在是22页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202322药理学教研室2.Distribution

血浆蛋白结合(plasmaproteinbinding)血脑屏障(blood-brainbarrier)胎盘屏障(placentabarrier)现在是23页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202323药理学教研室与血浆蛋白结合的药物性质和特点暂失药理活性(NoPharmacologiceffects)

；不能被动转运(NoPassiveTransport)(不易穿透血管壁，不易透过血脑屏障，也不易被肾小球滤过)；有饱和性(Saturation)，结合是竞争性(Competition)的；可以再解离(Reversible)(是一种储存形式)现在是24页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202324药理学教研室药物与血浆蛋白结合的临床意义

血浆蛋白结合率(BP)高的药物联合应用时可能互相竞争结合蛋白（主要是白蛋白）,容易发生毒性反应(因游离型药物浓度增高)；同理,血浆蛋白减少的病人(如老年人，慢性肾炎，肝硬化等),若按常规剂量给药也容易发生中毒。

现在是25页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202325药理学教研室3.Biotransformation吸收

代谢(Metabolism)

排泄

第一相反应

第二相反应

氧化、还原、水解药物

结合

转为活性

结合药物保持活性结合

失活

结合药物脂溶性

水溶性(Lipophilic)(Hydrophilic)代谢产物药物现在是26页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202326药理学教研室生物转化生物转化分为两步（或两相）:

第一步骤：是氧化、还原或水解过程；此步产物多数活性消失或减弱,只有少数仍具有活性,甚至产生毒性,也有少数药本身无活性,须通过转化成为活性形式；

第二步骤：结合过程,产物的药理活性全部消失或减弱,极性增大,易被排除出体外。

现在是27页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202327药理学教研室肝药酶—细胞色素P-450酶系统(CYP450)

是促进药物生物转化的主要酶系统专一性低,能代谢许多脂溶性较高的药物，但个体差异大其活性能被苯巴比妥等药物促进，使药效减弱或产生耐受——酶的诱导作用能被氯霉素等药物抑制活性，使药效增强或发生中毒——酶的抑制作用现在是28页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202328药理学教研室药物代谢中特别重要的CYP酶

CYP3A4CYP2D6CYP2E1CYP2C9CYP2C19CYP2A6CYP1A2现在是29页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202329药理学教研室4.

Excretion

1.肾小球过滤：主要排泄方式影响重吸收的因素2.肾小管分泌：主动转运（弱酸类通道，弱碱类通道)，有饱和性,可被竞争抑制3.胆汁排泄肝肠循环(Hepato-enteralcirculation)4.其它：肺，肠道，乳汁等排泄途径现在是30页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202330药理学教研室影响重吸收的因素极性大、水溶性强、解离型的药物不易被重吸收，排泄速度较快;尿液pH改变对弱酸或弱碱性药物重吸收具有重要的影响：碱化尿液可加速弱酸性药物的排泄。现在是31页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202331药理学教研室胆汁排泄Biliaryexcretion属于主动转运过程，同类药物之间可发生竞争。有肝-肠循环的药物,作用时间可延长,若是刺激性药物,则可引起消化道不适等不良反应。

现在是32页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202332药理学教研室第三节：体内药量变化的时间过程及药动学基本参数时量关系时效关系血药浓度时间曲线（峰值浓度、达峰时间、消除半衰期、曲线下面积等）现在是33页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202333药理学教研室药动学基本参数

1.消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）t1/2＝0.693/ket1/2β=0.693/β

血药浓度下降一半的时间。2．速率过程与速率常数(Ka、Ke）

–dC/dt=–KC(一级速率过程)

–dC/dt=–K0(零级速率过程)现在是34页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202334药理学教研室药动学参数3.血药浓度－时间曲线下面积

（

AreaUndertheCurve，AUC）4．生物利用度（theFraction

of

Bioavailability,F）不同剂型的药物能吸收并通过首关消除后进入体循环的有效药物的相对份量及速度。Ｆ(％)=Ａ/Ｄ100％A:进入体循环的药量,mg;D:服药剂量,mg

F＝AUCpo/AUCiv或F＝AUC受试/AUC参比现在是35页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202335药理学教研室现在是36页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202336药理学教研室5．表观分布容积（apparentVolumeofDistribution,Vd）

药物吸收达到平衡时或稳态时,按血药浓度(Ｃp)推算体内药物总量(Ａ)在理论上应占有的体液容积。

Vd(L)=Ａ(mg)/Ｃp(mg/L)

用途：反映药物在体内的分布调整剂量估算血容量或体液量药动学参数现在是37页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202337药理学教研室6．血浆清除率（plasmaClearance,CL）CL＝A/AUC或CL＝KeVd每单位时间内机体能将多少体积血中的某药物清除干净。7．稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration,Css，坪浓度）平均稳态血药浓度（Css）Css=FD/KeVd=1.433t1/2FD/Vd药动学参数现在是38页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202338药理学教研室现在是39页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202339药理学教研室第四节：药物消除动力学消除（Elimination）是指排泄、生物转化(也包括分布)的总和。消除的结果是血药浓度不断降低。一级动力学消除

first-orderkinetics零级动力学消除

zero-orderkinetics现在是40页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202340药理学教研室现在是41页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202341药理学教研室dCdt—=n=1时，t½=ln2/ke=0.693/ke

即t½是常数–keCn积分得：当Ct=C0/2时，t=t1/2取对数：lnCt=lnC0

–ketCt=C0e-ket=–keCdCdt—=–keC1一级动力学:现在是42页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202342药理学教研室一级动力学消除的特点

①进入体内的药量未超过机体最大消除能力;药物按一定的比例(恒比)消除；Ｃp愈高，消除速度愈快；②ｔ1/2是常数，t1/2=0.693/ke；③一次给药需经5个t1/2后,体内药物基本消除完毕(>95%)，若多次定量定时给药,也需5个ｔ1/2后,Ｃp可以达到稳定状态(Ｃss)；④多次给药时,若增加剂量,并不能缩短达到Ｃss的时间,也不能按比例延长消除时间。⑤Ｃ－ｔ为曲线，lnＣ－ｔ为直线。现在是43页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202343药理学教研室dCdt—=n=0时，t½=0.5C0/k0–keCn积分得：当Ct=C0/2时，t=t1/2Ct=C0–k0t=–k0dCdt—=–k0C0零级动力学:即t½与初始药物浓度（C0）呈正比现在是44页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202344药理学教研室①进入体内的药量超过机体的最大消除能力,机体按最大速度(Vmax)消除药物(恒速)；②ｔ1/2与血药浓度有关：ｔ1/2=0.5Ｃ0/k，初始血药浓度越高，ｔ1/2越长；③当Ｃp降至机体最大消除能力以下时，转为一级动力学消除；④增加用药剂量,可超比例增加血药浓度和超比例延长药物消除完毕的时间。易发生毒性反应。零级动力学消除的特点

现在是45页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202345药理学教研室连续多次（恒速）给药的

血药浓度变化特点

1.恒速静脉滴注：经５个t1/2,Cp达到Ｃss：Ｃss=1.44ｔ1/2Ｒ/Ｖd2.定时定量多次给药:也经５个t1/2,Cp达到Ｃss,浓度在Ｃmax和Ｃmin之间波动。3.采用负荷剂量可使血药浓度在短时间（一个t1/2）达到Ｃss。但只适用于毒性较小、半衰期较长，需要迅速起效的药物

现在是46页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202346药理学教研室现在是47页\一共有54页\编辑于星期四4/9/202347药理学教研室负荷剂量（LoadingDose,Dl）

Dl

＝Ass＝D0/(1-e-Keτ)当给药间隔等于半衰期:Dl＝D0/(1-e-0.693/t1/2×t1/2)＝D0/(1-e-0.693)=2D0

(即“首剂加倍”)当静脉滴注给药：Ｄl=Ass