美平与泰能差异之热点问题课件

泰能近年来的主要学术宣传点分析及住友的宣传重点即《美平与泰能差异之热点问题》美平产品组泰能近年主要学术宣传点攻击美平主要内容在《医学论坛报》刊载的时间耐药机制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月给药剂量、效价比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

内毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效时间2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癫痫发生率2004年7月2005年7月

抗菌谱2003年12月2005年7月

绿脓对碳青霉烯的耐药机制D通道缺失外排泵亢进青霉素结合蛋白变异对于外排泵03年－07年1、外排泵机制只导致美罗培南耐药，对亚胺培南无影响2、美罗培南本身可激活外排泵系统，进而导致细菌对其它药物耐药，而亚胺培南不存在这个问题。MSD的宣传——耐药机制热点问题一膜孔蛋白与泵出系统除膜孔蛋白－D通道之外，美平还可通过其他膜孔蛋白通道进入细菌(如铜绿假单胞菌)，一次进入量多于亚胺培南泵出系统发生耐药突变时，对美平MIC的影响略大于亚胺培南，但均小于6.25g/mlD通道缺失和泵出亢进的突变发生率为４:１SumitaY.etal.;Chemotherapy1996;42:47-56美平发生耐药的几率非常低美平有2个独立通道进入细菌体内，受D通道缺失的影响小杀菌迅速，在细菌发生第二次突变前，将细菌全部杀死美平耐药需要D2通道缺失和外排系统亢进的双重突变，发生率仅为10-14住田龙弘Chemotherapy40（S-190,1995SumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996JounalofAntimicrobialChemotherapy2001,47,247-250CHINET和MYSTIC证实了亚胺培南的耐药问题CHINET:亚胺培南对绿脓杆菌的耐药率由2005年的31％升高至2006年的42.8％汪复.中国抗感染与化疗杂志.2006；6（5）：289-295；汪复.中国抗感染与化疗杂志.2008；1（8）：1-9）MYSTIC美国:亚胺培南对绿脓杆菌的耐药率由2006年的10.7％升高至2007年的18.3％R.N.Jonesetal./DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease61(2008)203–213泵出机制亢进对美平的敏感性影响小对环丙沙星耐药的G-的抗菌活性MYSTIC1997-2006十年数据75－95％累计敏感率％65－80％美平亚胺培南403020100对照

美平

亚胺培南(无诱导)

0.313g/ml

0.313g/ml亚胺培南对绿脓杆菌产-内酰胺酶的诱导能高13.937.5绿脓杆菌P.aeruginosa(BI-633)KatsunoriKanazawa,.J.Antibiotics.Vol.52,No.2pp.142-149February1999.

-内酰胺酶活性美平－低耐药可能性药物美罗培南被认为是低耐药可能性药物，即环境清洁抗生素；应选用美罗培南来取代亚胺培南治疗革兰阴性菌感染的重症感染能有效控制耐药菌株的流行与扩散，并能减少MRSA及VRE的发生。CunhaBA.MedClinNAm2000；84：1407-29对特定抗生素耐药细菌替换的抗生素高耐药性抗生素原用药常见耐药病原菌低耐药性抗生素换用药头孢他啶耐头孢他啶的肺炎克雷白或肠杆菌属（产ESBL)美罗培南（美平）亚胺培南*耐亚胺培南的绿脓杆菌（不是耐碳青霉烯的绿脓杆菌）美罗培南（美平）环丙沙星庆大霉素CunhaBA:Antibioticresistance:Controlstrategies.CritCareClinNorthAm8:309-328,1999.低耐药可能性抗生素＝环境清洁抗生素一个有同等的抗菌谱但是耐药可能性更低的抗生素Resistance-freeenvironment无耐药环境CunhaBA.MedClinNAm2000；84：1407-29泰能近年主要学术宣传点攻击美平主要内容在《医学论坛报》上报道出现的时间耐药机制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月给药剂量、效价比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

内毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效时间2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癫痫发生率2004年7月2005年7月

抗菌谱2003年12月2005年7月

MSD的宣传——给药剂量热点问题二美罗培南

1g/q8h相当于3g/d亚胺培南0.5g/q6h,相当于2g/d1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P<0.05）

比美罗培南高出36.6%

故而2005<热病>指南推荐剂量

MSD的宣传——给药剂量泰能204元/0.5g0.5gq6h816元美平220元/0.5g1gq8h1320元价格

剂量

每日费用美平与亚胺培南差异之热点问题给药剂量热点问题二为何美平的推荐剂量高于亚胺培南？美平的抗菌活性比亚胺培南弱吗？抗菌活性比较山口惠三他：JJA,58(6),655,2005碳青霉烯剂量与疗效的比较Loweetal.Drugs2000;60:619-646美平剂量亚胺培南剂量*同等剂量情况下，美平临床疗效优于亚胺培南*数字代表研究数量，***:美平的疗效优于亚胺培南的研究美平的抗菌活性并不弱于亚胺培南同等剂量下，美平疗效更佳为什么还推荐1gq8h的剂量？泰能治疗重症感染同样需要高剂量感染程度剂量（亚胺培南毫克）给药间隔时间每日总剂量轻度＋250mg6h1.0g中度500mg1000mg

8h12h

1.5g2.0g严重的敏感细菌感染500mg6h2.0g由不太敏感的病原菌引起的严重和/或威胁生命的感染（主要为某些绿脓杆菌）1000mg1000mg8h6h3.0g4.0g泰能处方资料－－用法用量国内耐药严重，在ICU和血液科的重症感染，尤其是绿脓和不动杆菌，都是不太敏感的病原菌，泰能的剂量需要3-4g/天泰能处方资料泰能治疗重症感染同样需要高剂量药品通用名成人常规剂量说明亚胺培南＋西司他丁0.5gq6h。对于铜绿假单胞菌：1gq6-8h美罗培南（美平）0.5-1.0gq8h。脑膜炎可用到2.0gq8h.－对因铜绿假单胞菌引起的中度或严重感染，剂量增至3－4g/天，分次q8h或q6h《热病》2008，P86亚胺培南/西司他丁用药病例的癫痫发作率Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988中枢神经疾病史肾功能障碍亚胺培南给药量癫痫发作率％＋＋>2g/天0.5gq6h32.120.0＋>2g/天0.5gq6h24.411.3＋>2g/天0.5gq6h11.82.6－－>2g/天0.5gq6h1.30.3亚胺培南在较高剂量的时候，无法保持良好的安全性，癫痫发作率明显升高出于安全性的考虑，美平每日最大使用剂量6g，亚胺培南每日最大使用剂量4g每日效价比美平220元/0.5g3g/天1320元泰能204元/0.5g3-4g/天1224-1632元价格

剂量

每日费用安全性的问题不容忽视众所周知的事实碳青霉烯是时间依赖性抗生素使用剂量依据是否能够达到满意杀菌效果的药效学指标

T>MIC达到40％

推理不成立

美罗培南

1g/q8h相当于3g/d亚胺培南

0.5g/q6h,相当于2g/d1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）比美罗培南高出36.6%故而2005<热病>指南推荐剂量《热病》上并没说有这样的因果关系或参考文献由于美平有非常高的中枢安全性，治疗危重病感染可以有充足的用量，并能提高治疗成功率，减少耐药的出现。亚胺培南除了要控制剂量，还要减慢滴速，在治疗重症感染时使用受限。亚胺培南并非更有效、更便宜，低剂量带来的耐药问题，将导致更高的医疗费用支出美平VS亚胺培南——给药剂量事实泰能近年主要学术宣传点攻击美平主要内容在《医学论坛报》上报道出现的时间耐药机制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月给药剂量、效价比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

内毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效时间2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癫痫发生率2004年7月2005年7月

抗菌谱2003年12月2005年7月

MSD的宣传——内毒素

亚胺培南主要与PBP2结合，导致细菌形成球形体，导致低水平的内毒素释放；头孢他定主要与PBP3结合,导致细菌形成丝状体，激发大量内毒素释放；与泰能不同，美罗培南只在高浓度时与PBP2结合，低浓度时选择性与PBP3结合，导致细菌形成丝状体，因此内毒素释放水平也增高。内毒素释放(mg/ml)暴露期(h)碳青霉烯和头孢他啶在0.5倍MIC浓度时释放内毒素的作用CFU=集落形成单位HoriiTetal.JMedMicrobiol1999;48:309-315.MSD的宣传——内毒素头孢他啶美罗培南亚胺培南对于这个问题，我们的应对是以下5张幻灯片美平与亚胺培南差异之热点问题内毒素热点问题之三模拟内毒素游离试验时间(hr)(EU/ml)105Endotoxin

浓度1010246104103102PAPM500mg.d.i.v.(30min)美平500mg.d..i.v.(30min)ControlCAZ1000mg.d.i.v.(60min)IPM500mg.d.i.v.(30min)日本化学療法学会雑誌44巻,S-A号,P124～124,年；1996美罗培南和亚胺培南释放的内毒素明显少于头孢他啶。美罗培南与青霉素结合蛋白（PBPs）2和3均结合，不但不增加内毒素的释放，而且增强了对绿脓杆菌等革兰阴性菌的抗菌活性。即便是释放内毒素多的头孢菌素（仅与PBP2结合），临床也未有发生内毒素性休克的报道。M.Trautmann,M.Heinemann,R.Zick,A.Möricke,M.Seidelmann,D.Berger美平VS亚胺培南——关于内毒素问题的事实使用美平无需顾忌抗菌素导致内毒素释放的问题！泰能近年主要学术宣传点攻击美平主要内容在《医学论坛报》上报道出现的时间耐药机制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月给药剂量、效价比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

内毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效时间2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癫痫发生率2004年7月2005年7月

抗菌谱2003年12月2005年7月

同其他碳青霉烯类药物相比

泰能起效更为迅速0123P=0.0461.832.46退热天数亚胺培南/西司他丁钠盐

美罗培南参考文献：BasoliAetalScandJInfectDis1997;29:1-6MSD的宣传——起效时间对于这个问题，我们的应对是以下7张幻灯片美平与亚胺培南差异之热点问题起效时间热点问题之四美平VS亚胺培南——起效时间事实退热时间≠起效时间自美平在1994年上市，仅有一篇关于美平退热时间较亚胺培南略长的文章。国内外有几千篇关于两药的报告都没有发现两药退热时间的差异专家指出：病人的退热时间的快慢更多的是与个体的免疫力等因素有关,个体差异比较大.美平VS亚胺培南治疗重症感染的退热时间没有差异病种美平亚胺培南重症肺炎4.1±2.4天(29例)5.4±5.9天(25例)腹腔、胆道感染3.6±1.7天(17例)3.8±2.5天(20例)败血症5.1±1.8天(9例)4.3±3.0天(10例)上海华山、瑞金、第一人民医院等三家医院的多中心研究2000年P>0.05对于抗生素“疗效”比“起效时间”更被广大医生所关注美平和亚胺培南治疗重症感染的荟萃分析

CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.21,NO.5,2005,785–79427项研究，近2000例患者CurrMedResOpin21(5),785-794;2005Studyorsub-category

Hara1992aHara1992bKumazawa1992aKumazawa1992bSartoretti1992Kanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995

Hamacher1995Morandini1995Nord1995Tallarigo1995

Colardyn1996Vogel1996Garau1997Hartenauer1997Tonelli1997Bodman1999Pozzi1999Kuo2000Mészáros2000Verwaest2000Hou2001

Song2001Hou2002Romanelli2002Total(95%CI)

MEPMn/N

23/2951/59

27/3468/78105/11028/2897/9994/9579/8280/82147/15358/59122/12668/9080/8256/6630/3442/4333/3444/4823/2565/8067/8737/42

28/30

63/7045/52

1817Weight%

1.423.221.713.876.56

5.665.465.034.968.553.267.024.284.963.051.932.511.932.731.386.173.812.221.703.832.79100.00RR(fixed)95%CI

0.94(0.73-1.22)0.97(0.85-1.11)1.02(0.80-1.30)1.08(0.94-1.24)1.01(0.95-1.07)Notestimable1.03(0.97-1.08)1.00(0.97-1.03)1.02(0.96-1.09)1.01(0.96-1.07)1.06(1.00-1.13)1.02(0.96-1.09)1.07(1.00-1.15)0.98(0.83-1.16)1.01(0.96-1.07)1.16(0.97-1.39)1.04(0.87-1.25)1.03(0.94-1.12)1.15(0.99-1.33)1.02(0.90-1.16)1.05(0.87-1.26)1.03(0.91-1.16)1.13(0.94-1.36)1.03(0.87-1.22)1.04(0.89-1.21)1.03(0.92-1.16)1.00(0.86-1.17)1.04(1.01-1.06)0.711.5RR(fixed)95%CI临床疗效对比：美平vs亚胺培南

IPM/CSn/N

21/2550/56

28/3660/74105/11131/3186/9081/8283/8879/82134/14848/50110/12267/8779/8249/6733/3939/4133/3944/4922/25220/27862/9135/41

27/30

61/7044/51

1985美平好亚胺培南好荟萃分析Studyorsub-category

Hara1992aHara1992bKumazawa1992aKumazawa1992bKanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995

Hamacher1995Morandini1995

Colardyn1996Garau1997Tonelli1997Pozzi1999Kuo2000Verwaest2000Song2001Romanelli2002Total(95%CI)

MEPMn/N

11/3426/41

2/4015/887/3026/13237/11645/11612/8522/16339/10634/761/433/484/2550/1071/303/52

1332

IPM/CSn/N

13/2830/41

11/4111/848/3236/11762/11942/11616/8823/15534/9836/751/433/496/2544/1051/303/51

1297Weight%

3.717.802.822.932.019.9215.9110.924.096.139.189.420.260.771.5611.540.260.79100.00RR(fixed)95%CI

0.70(0.37-1.31)0.87(0.64-1.17)0.19(0.04-0.79)1.30(0.63-2.67)0.93(0.39-2.26)0.64(0.41-0.99)0.61(0.45-0.84)1.07(0.77-1.49)0.78(0.39-1.54)0.91(0.53-1.56)1.06(0.73-1.53)0.93(0.66-1.31)1.00(0.06-15.48)1.02(0.22-4.81)0.67(0.21-2.08)1.12(0.82-1.51)1.00(0.07-15.26)0.98(0.21-4.63)0.87(0.77-0.97)0.1110RR(fixed)95%CI

←

MEPM

IPM/CS→不良反应对比：美平vs亚胺培南CurrMedResOpin21(5),785-794;2005美平好亚胺培南好美平VS亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效(有统计学差异）有更少的不良反应(有统计学差异）荟萃分析泰能近年主要学术宣传点攻击美平主要内容在《医学论坛报》上报道出现的时间耐药机制2003年12月2004年7月2004年9月2005年7月2005年9月2006年3月2006年8月2007年7月给药剂量、效价比2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月2007年7月

内毒素2003年12月2004年7月2005年7月2006年3月

起效时间2004年7月2005年7月2007年7月2007年7月

PK/PD特性2004年7月2005年7月2007年7月

癫痫发生率2004年7月2005年7月

抗菌谱2003年12月2005年7月

024681101001000imipenem(9例病人)meropenem(10例病人)mg/l小时

1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P<0.05），比美罗培南高出36.6%MSD的宣传——良好的PK/PD特性1、AUC比较MSD的宣传——良好的PK/PD特性2、非同等剂量下，达到40%T>MIC的程度更高MSD的宣传——良好的PK/PD特性3、亚胺培南达到70%T>MIC这个目标时的杀菌达标率更高亚胺培南98％美罗培南87％MSD在医学论坛报的文章，研究人美国MalioOPTAMA血行感染对于这个问题，我们的应对是以下8张幻灯片美平与亚胺培南差异之热点问题PK/PD热点问题之五对于碳青霉烯％T>MIC的要求对于碳青霉烯T>MIC到达40％以上，可以得到满意的临床疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清除的速率也明显加快。对绿脓杆菌敏感性和有效性抗生素MIC90(g/ml)给药剂量血清峰浓度(g/ml)杀菌率(浓度/MIC90)头孢他啶162gIVq8h1207.5:1头孢吡肟162gIVq8h19312:1亚胺培南81givq8h607.5:1美罗培南21givq8h6231:1阿米卡星81gq24h708.8:1BurkeA.CunhaPseudomonasaeruginosaSeminarsinRespiratoryInfections,Vol17,2002美平达到40％T>MIC与亚胺培南无差别亚胺培南数据来自MSD美平数据来自DSPdataonfile杀菌达标率的比较1OPTAMA北美OPTAMA院内获得性肺炎给药方案大肠肺克绿脓鲍曼不动美平1gq8h100％100％91％89％亚胺培南1gq8h100％99％89％92％KutiJLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:2464-2470.给药方案模型I模型II模型III美平1gq8h97.6%97.8%95.0%亚胺培南1gq8h98.2%99.7%96.0%SunH,KutiJL,NicolauDP.CritCareMed2005;10:2222-7杀菌达标率的比较2院内血流感染OPTAMA皮肤软组织感染给药方案杀菌达标率美平500mgq6hor1gq8h98.4％亚胺培南500mgq6hor1gq8h99.9％MaglioD,etal.ClinTher2005;27:1032-42.％T>MIC目标美平0.5gq8h亚胺培南0.5gq8h血清水泡血清水泡40%99.098.898.797.570%94.693.487.583.5Ongetal.SurgInfectOPTAMA中国：对于常见致病菌的杀菌达标率给药方案大肠肺克鲍曼不动绿脓杆菌亚胺培南0.5gq6h97.9100.078.259.6美平0.5gq6h99.3100.084.174.1亚胺培南1gq8h98.199.878.861.0美平1gq8h99.3100.084.982.1碳青霉烯类给药方案：0.5gq6-8h,及1gq8h,两药对肠杆菌科均达到理想效果，没有差异，对非发酵菌，无论哪种给药方案，美平都优于亚胺培南。只有美平1g,q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过80％以上，所以推荐美平1g,q8h作为经验性治疗的给药剂量。关于PK/PD的事实对于碳青霉烯，与疗效有关的是％T>MIC，AUC高说明不了什么。同等剂量，美平达到40％T>MIC与亚胺培南无区别同等剂量，美平的杀菌达标率与亚胺培南相当，甚至更佳。泰能近年主要学术宣传点攻击美平主要内容在《医学论坛报》上报道出现的时间耐