支气管哮喘治疗新进展

支气管哮喘治疗新进展第1页，共56页，2023年，2月20日，星期五（一）早期干预疗法（二）靶位治疗（三）联合治疗（四）同一个气道同一种疾病（五）特异性免疫治疗（SIT）（六）可调节维持剂量和固定剂量疗法（七）以完全控制为目标的治疗新概念

（八）中西医结合防治哮喘（九）对哮喘患者的管理与教育第2页，共56页，2023年，2月20日，星期五

（一）早期干预疗法

支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。支气管哮喘患者早期（甚至在9岁以前）即可引起FEV1/FVC比值的降低和气道重塑（airwayremodeling）有必要对哮喘进行早期干预！第3页，共56页，2023年，2月20日，星期五症状肺功能受损气道高反应性平滑肌收缩、气道阻塞气道炎症（粘液分泌水肿血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素哮喘发病金字塔气道炎症是所有类型哮喘

的共同病理基础是气道高反应性

和临床症状的基础有效治疗气道慢性炎症，扩张支气管，缓解症状

第4页，共56页，2023年，2月20日，星期五

START临床研究结果显示：

吸入激素可以显著地降低哮喘急性加重的危险、改善哮喘的控制，并可使给予支气管扩张剂后的FEV1获得部分但具有显著性的改善。

7241名年龄在5～66岁的病程短于2年的轻度持续哮喘患者，随机分组，给予低剂量吸入激素（布地奈德）或安慰剂3年。试验结束时，治疗组中的12.5%和对照组中的23.6%的受试患者需要另外吸入激素。

第5页，共56页，2023年，2月20日，星期五研究证明早期吸入糖皮质激素治疗哮喘有助于控制哮喘症状和急性加重但吸入激素对哮喘患者肺功能的长期改善作用是有限的，可能与受试患者的肺功能试验前已经受损有关（气道重塑塑）。第6页，共56页，2023年，2月20日，星期五BarnesPJ慢性炎症结构改变急性炎症

发作激素疗效反应时间短效b2激动剂

＋全身激素吸入型激素吸入激素＋长效b2激动剂＋茶碱哮喘炎症发展过程

Acuteonchronicinflammation第7页，共56页，2023年，2月20日，星期五（二）靶位治疗（targetedtherapy）

1、白三烯拮抗剂：具有抗炎作用，可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。与安慰剂相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。

可应用于不同严重度的哮喘患者，尤适阿司匹林哮喘、运动性哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。

安全（特别是对幼儿）,且比吸入给药依从性好。第8页，共56页，2023年，2月20日，星期五英国哮喘指南把白三烯拮抗剂应用于重度持续哮喘，

即虽经吸入激素与LABA的联合治疗仍有症状的哮喘患者。2项近年的研究比较了中度持续哮喘患者在单用吸入激素的基础上给予白三烯拮抗剂（孟鲁司特）或LABA（沙美特罗）后的结果，发现两组疗效无显著性差异。

经过为期一年的观察，加用白三烯拮抗剂组患者中20.1%发生哮喘加重，而加用LABA组患者中19.1%发生哮喘加重[11]。白三烯拮抗剂的抗炎作用比LABA明显，而LABA改善肺功能的作用比白三烯拮抗剂强。第9页，共56页，2023年，2月20日，星期五2、单克隆抗体（抗IgE抗体）约半数以上的支气管哮喘与IgE介导的I型变态反应有关，Omalazumab/Xolair（柯耐尔）作为重组人单克隆抗体，已经有效的应用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗。一项由405例同时患有过敏性哮喘和鼻炎的患者（血清IgE增高，点刺法皮试结果呈阳性）参加的为期28周的随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果显示，治疗组患者的哮喘加重明显少于对照组，而生活质量问卷明显好于对照组。第10页，共56页，2023年，2月20日，星期五一项以控制不佳的中～重度过敏性哮喘患者为对象，每4周给予Omalazumab一次，疗程12个月。结果显示，与标准疗法相比，Omalazumab可显著改善哮喘恶化次数和肺功能，减少症状积分。Oba等指出，对于虽经过积极治疗每年仍因哮喘住院≥5次或住院时间≥20天的患者，给予该药治疗可以节省费用。第11页，共56页，2023年，2月20日，星期五

3、血栓烷A2受体拮抗剂血栓烷A2（TXA2）是重要的致喘介质：可导致支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性增高等。塞曲司特（Seratrodast

）是TXA2受体拮抗剂，日本首先研制，常州华生、连云港正大天晴等已有生产对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。适用于轻中度支气管哮喘的治疗。成人80mg/D，晚饭后服用。第12页，共56页，2023年，2月20日，星期五冷空气、炎症、致敏物质5-HPETEPGG2LTC4PGD2PGF2αTXA2LTD4CysLT1受体产生细胞效应细胞花生四烯酸TP受体

塞曲司特作用机制第13页，共56页，2023年，2月20日，星期五塞曲司特作用抑制支气管收缩降低气道高反应拮抗胆碱或甲基胆碱所诱发的哮喘抑制血栓素A2、PAF、LT引起的支气管收缩显著减低痰液中ECP的浓度第14页，共56页，2023年，2月20日，星期五塞曲司特与孟鲁司特治疗哮喘的比较试验结果症状体征改善率相似肺功能改善率相似总体疗效相似不良反应发生率相似结论塞曲司特可使哮喘得到很好控制第15页，共56页，2023年，2月20日，星期五塞曲司特的特点有效增强激素抗炎作用有效降低哮喘咳嗽咳痰降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件

第一个疗效好副作用低的TXA2受体拮抗剂第16页，共56页，2023年，2月20日，星期五

4、抗IL-5抗体：Flood等人对24名特应性哮喘患者，用抗IL-5抗体直接针对嗜酸粒细胞性炎症的治疗后发现，伴随着TGFb-1的降低，细胞外基质蛋白tenascin、lumican和procollagen等在基底膜上的沉积明显减少[5]。动物实验也证实了这一结果。但临床研究尚未证明抗IL-5抗体治疗哮喘有效。第17页，共56页，2023年，2月20日，星期五5、其他ADAM33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复上皮损伤，可能通过上皮－间充质细胞的信息交流引起该基因产物过表达以及修复机制的异常，导致了气道重塑的形成及哮喘的发生发展。它已成为治疗气道重塑特异性靶位的一个热点。新近对β2受体和白三烯C4合成酶遗传多态性的研究可望为哮喘病的治疗提供新的思路。未来有可能根据每一位哮喘患者特殊基因表型来制定治疗方案。第18页，共56页，2023年，2月20日，星期五（三）联合疗法吸入糖皮质激素是治疗持续期哮喘的一线药物。但随着吸入激素剂量的增加，其疗效增加的速度减慢，而不良反应的增加明显，即疗效/不良反应比值降低。另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状，影响了患者的依从性。因此，提出以吸入激素为基础的联合疗法。第19页，共56页，2023年，2月20日，星期五气道炎症炎症细胞数量增多粘膜水肿支气管高反应性气道分泌增多上皮损伤AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.哮喘的病理生理学平滑肌功能障碍支气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多第20页，共56页，2023年，2月20日，星期五哮喘治疗药物—细胞水平的作用抗原病毒?腺苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素BarnesNice2001第21页，共56页，2023年，2月20日，星期五激素对ß2-肾上腺素受体的作用ß2-受体基因细胞核GREGREGREmRNA布地奈德ß2-肾上腺素受体糖皮质激素受体modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191第22页，共56页，2023年，2月20日，星期五长效ß2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用激活GR，通过：

GR从细胞液移位到细胞核内

增加GR结合至糖皮质激素反应元件(GRE)的活性诱导GR依赖蛋白Rothetal,ERJ2000Rothetal,AJRCCM2001第23页，共56页，2023年，2月20日，星期五长效ß2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用细胞核GREGREGREmRNA布地奈德ß2-肾上腺素受体糖皮质激素受体蛋白福莫特罗PKAcyclicAMP+MAPK激素敏感性基因modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191第24页，共56页，2023年，2月20日，星期五推荐的每日控制用药吸入皮质激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)吸入长效2激动剂福莫特罗(Formoterol)沙美特罗(Salmeterol)第25页，共56页，2023年，2月20日，星期五吸入长效β2受体激动剂（简称LABA）与吸入激素联合治疗中～重度持续性哮喘取得了较好的临床效果：（1）减少了吸入激素的剂量，避免了大剂量吸入激素

的潜在全身不良反应；（2）迅速缓解哮喘症状，增加了患者的依从性；（3）可以显著减少哮喘的急性加重次数[8]。第26页，共56页，2023年，2月20日，星期五吸入激素+沙美特罗vs吸入激素+茶碱对8个随机对照实验荟萃分析涉及1330名哮喘病人吸入激素加用沙美特罗50or100µgbd(n=661)或茶碱150mgbd(n=669)用药时间均超过2周Davies,RespirMed,1998第27页，共56页，2023年，2月20日，星期五-2002040茶碱沙美特罗

清晨PEF沙美特罗茶碱00.51.01.51.67不良反应危险比吸入激素+沙美特罗vs吸入激素+茶碱

荟萃分析Davies,RespirMed,1998第28页，共56页，2023年，2月20日，星期五Busse,JAllergyClinImmunol,19991020304001234时间(周)********沙美特罗50µgbd+ICS扎鲁司特20mgbd+ICS*p<0.05,***p<0.001vsZAF清晨PEF(L/min)较基线值的改变吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特第29页，共56页，2023年，2月20日，星期五减少急性发作的病人百分比情况IndGreeningWoolcockRickardMurrayKalbergCondemiVanNoord(a)VanNoord(b)VermettenFixedeffectsRandomeffects-20-15-10-505101520增加ICS剂量好加SALM好Treatmentdifference*(%)*mean%+/-95%confidenceintervalsp=0.02Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000第30页，共56页，2023年，2月20日，星期五临床研究结果均显示：吸入激素与吸入LABA的联合疗法比单纯增加吸入激素剂量治疗轻度、中度和重度哮喘方案更为安全、有效。对照临床研究未发现广泛应用的LABA对哮喘死亡率有不利影响。第31页，共56页，2023年，2月20日，星期五联合疗法吸入激素+LABA

舒利迭(丙酸氟替卡松+沙美特罗)FD信必可(布地奈德+福莫特罗)AMDP(布地奈德)+O(福莫特罗)

其他联合疗法吸入激素+白三烯调节剂吸入激素+缓释茶碱

再加抗过敏药物等

第32页，共56页，2023年，2月20日，星期五平滑肌功能障碍气道炎症炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚支气管狭窄气道高反应性过度增生炎症介质释放症状/哮喘恶化长效2受体激动剂激素长效2受体激动剂与激素的互补作用模式第33页，共56页，2023年，2月20日，星期五（四）“一个气道，一种疾病”的治疗新观念

“一个气道，一种疾病”的新概念，把变应性鼻炎和支气管哮喘的发病机制与治疗联系在一起。主张在治疗支气管哮喘的同时，重视对过敏性鼻炎的治疗，从而提高了支气管哮喘的疗效。副鼻窦疾病作为难治性哮喘的一个重要原因开始得到重视。第34页，共56页，2023年，2月20日，星期五(五)特异性免疫治疗（SIT）

目前国际上推荐综合治疗过敏性疾病：在明确过敏原后，首先尽量清除或避免接触过敏原，此方法对避免食物、药物过敏最为有效，其次是动物皮毛。

尘螨常年存在，并广泛分布于我们日常生活的环境中。吸入尘螨引起的过敏性哮喘和过敏性鼻炎，要达到最佳的疗效，尽早进行标准化疫苗特异性免疫治疗，也就是“脱敏疫苗治疗”（AllergyVaccination）。第35页，共56页，2023年，2月20日，星期五治疗原理用检测到的使病人有过敏反应的过敏原，制成不同浓度，反复给病从皮下注射，剂量由小到大，浓度由低到高，逐渐诱导病人耐受该过敏原而不产生过敏反应

第36页，共56页，2023年，2月20日，星期五疗效1、能减轻甚至完全缓解哮喘或鼻炎的症状；2、减少甚至停止其它对症治疗药物；3、能预防哮喘症状恶化或过敏性鼻炎转化为哮喘；4、使病人的免疫系统趋于正常，疗效长久，达到病因治疗的作用。

第37页，共56页，2023年，2月20日，星期五（六）可调节维持剂量疗法与固定剂量疗法

由于哮喘是一种易变的疾病，在环境中的变应原、病毒感染、运动、冷空气和有害气体等刺激下，病情严重程度易于改变根据一项多中心、随机双盲前瞻性的临床研究结果[15]，一些学者提出采用“可调节的维持剂量（adjustablemaintenancedosing，AMD）”的新方案治疗哮喘，可望避免使用固定剂量（FD）复方制剂治疗过程中出现的治疗过度和治疗不足。第38页，共56页，2023年，2月20日，星期五Symbicort®信必可®

三种规格:Symbicort®Turbuhaler®320/9.0µgSymbicort®Turbuhaler®160/4.5µgSymbicort®Turbuhaler®80/4.5µg布地奈德和福莫特罗在一个吸入装置内第39页，共56页，2023年，2月20日，星期五在“日常生活”中哮喘是一种易变的疾病症状和缓解药的使用稳定期发作严重发作加重期间发作发作治疗阈值减少、预防哮喘的发作第40页，共56页，2023年，2月20日，星期五

但CONCEPT研究在持续哮喘患者中所做的为期一年的随机双盲、多中心的研究结果获得了相反的结果。因此，究竟是AMD方案好，还是FD方案好，还有待进一步的研究结果和荟萃分析研究来证实。第41页，共56页，2023年，2月20日，星期五（七）以完全控制为目标的治疗概念“获得最佳的哮喘控制（gainingoptimalasthmacontrol，GOAL）”的循证医学研究结果显示：

对于原先未用激素、用低剂量激素和用中等剂量激素的哮喘患者：持续应用ICS或ICS+LABA可以使其中大多数患者获得完全控制或良好控制。

这一研究结果增强了广大哮喘患者和临床医师们的信心，也说明GINA中对关于控制哮喘的目标是可行的。第42页，共56页，2023年，2月20日，星期五以完全控制（totalcontrol）为目标的哮喘治疗新概念，即通过积极给予ICS或ICS+LABA的复方制剂，使大多数哮喘患者的病情得到完全或良好的控制，避免哮喘的加重和发作，使绝大多数患者患者过着正常或接近正常人的生活。该治疗目标不仅可以达到，而且可以达到长期的维持第43页，共56页，2023年，2月20日，星期五治疗前（未用药）

哮喘病人严重度分级诊断标准预计值的80%PEF正常变异率<20%≤2次/月无症状<1次/周间歇发作一级间歇发作≥预计值的80%变异率20-30%>2次/月1次/周但<1次/日二级轻度持续>预计值的60%<预计值的80%变异率>30%>1次/周每日有症状每日应用β2激动剂发作时影响活动三级中度持续≤预计值的60%变异率>30%频繁连续有症状体力活动受限四级严重持续PEF/FEV1夜间症状白天症状第44页，共56页，2023年，2月20日，星期五重度持续重度持续重度持续重度持续重度持续重度持续中度持续中度持续重度持续中度持续轻度持续轻度持续中度持续轻度持续间歇发作间歇发作严重程度分级中度持续轻度持续间歇发作病人症状及目前治疗的肺功能原设定的治疗级别治疗期间（已用药）

哮喘病情严重程度分级诊断标准第45页，共56页，2023年，2月20日，星期五哮喘控制等级临床特征控制（满足以下各点）部分控制（1周出现以下任何一项）未控制白天症状无（≤2次/周）每周>2次出现≥3项部分控制的表现活动受限无任何1次夜间症状/憋醒无任何1次需要急救治疗/缓解药物治疗无（≤2次/周）每周>2次肺功能（PEF或FEV1）***正常<80%预计值或个人最佳值（若已知）哮喘发作无每年≥1次*任何1周有1次***出现哮喘发作后，应对维持治疗方案的合理性中心评价**任何1周出现1次哮喘发作，表明这周的哮喘没有得到控制***肺功能结果对5岁及以下的儿童的不可靠。第46页，共56页，2023年，2月20日，星期五第47页，共56页，2023年，2月20日，星期五通过治疗达到哮喘控制评估哮喘控制监测维持哮喘控制

评估、治疗和监测哮喘

第48页，共56页，2023年，2月20日，星期五“哮喘控制测验（asthmacontroltest，ACT）为门诊医生和哮喘患者能更方便地判断其是否已经达到完全控制或尚未得到控制，ACT通过对5个简短问题的回答，即可判断其是否已达到哮喘控制。ACT的推广将有助于这种以完全控制为目标的哮喘治疗新策略的施行。第49页，共56页，2023年，2月20日，星期五第50页，共56页，2023年，2月20日，星期五第51页，共56页，2023年，2月20日，星期五中西医结合防治哮喘祖国医学治疗哮喘的原则祖国医学认为，“急则治标、缓则治本”，“未病先防、既病防变”，“治咳喘不离乎肺