抗病原微生物药物药理

抗病原微生物药物药理第1页，共83页，2023年，2月20日，星期五第一章概述第一节化学治疗的概念一、化学治疗（chemotherapy)

使用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（细菌、真菌、病毒等）、寄生虫、恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们引起的疾病。病原微生物的种类细菌、真菌、病毒、放线菌、支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体。第2页，共83页，2023年，2月20日，星期五机体、抗菌药物、病原微生物之间的相互作用关系第3页，共83页，2023年，2月20日，星期五二、理想的抗病原微生物药物应具备的条件1、选择性高

2、不易产生抗药性3、毒付作用小4、优良的药动学特性5、性状稳定6、使用方便，价格低廉第4页，共83页，2023年，2月20日，星期五三、几个重要概念抗菌谱：抗菌药物抑杀病原微生物的种类和范围抗菌活性：药物抑制或杀灭病原微生物的能力抑菌剂：能抑制微生物的生长、繁殖的药物。磺胺类、四环素类杀菌剂：能杀灭微生物的药物。青霉素、链霉素最低抑菌浓度：能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度：能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度。第5页，共83页，2023年，2月20日，星期五第二节抗菌药物的作用原理1、干扰细菌细胞壁合成

粘肽，青霉素类、头孢类、杆菌肽、万古霉素、磷霉素2、影响细胞膜的通透性

多粘菌素、二性霉素B、制霉菌素、新生霉素3、阻碍蛋白质的合成

氨基甙类、四环素类、氯霉素、红霉素

4、影响叶酸合成

磺胺类、TMP5、抑制核酸代谢

利福平、喹诺酮

第6页，共83页，2023年，2月20日，星期五第三节病菌抗药性产生的机制一、抗药性1、天然抗药性2、获得性抗药性抗药性可以通过染色体或质粒而传给子代。二、抗药性产生的机制（一）病菌产生灭活酶1、水解酶

β—内酰胺酶、头孢菌素酶、青霉素酶、广谱酶、超广谱酶2、钝化酶

灭活氨基甙类第7页，共83页，2023年，2月20日，星期五（二）病菌改变膜的通透性以增强膜屏障作用

病菌细胞膜中的微孔蛋白发生改变，使四环素、氨基甙类不易透过细胞膜。

（三）菌体内与药物结合的靶位的改变以降低病菌与抗菌药物的结合力

敏感菌PBPs（青霉素结合蛋白）种类增多，使敏感菌与青霉素类药物结合能力下降。敏感菌核蛋白体30S上面的链霉素受体P10的蛋白质发生改变，使敏感菌与链霉素结合力下降。（四）病菌形成代谢拮抗剂与药物争夺靶酶。

金葡菌形成较多的对氨基苯甲酸，与磺胺类竞争二氢叶酸合成酶，使磺胺药作用下降。第8页，共83页，2023年，2月20日，星期五第二章喹诺酮类、磺胺类及硝基呋喃类等合成抗菌药第一节喹诺酮类一、构效关系1、图中虚线框内部分为抗菌作用的必需结构；2、在6位引入氟抗菌作用明显增强；3、在7位引入哌嗪与抗绿脓杆菌有关；4、在哌嗪环上引入甲基，可提高口服生物利用度；5、在8位引入-F或-Cl，口服吸收增加，抗菌作用提高；6、在1位引入苯环或环状基团，抗菌作用提高第9页，共83页，2023年，2月20日，星期五1、第一代喹诺酮类药物：萘啶酸主要作用于G-肠杆菌2、第二代喹诺酮类药物：吡哌酸

在7位引入哌嗪环，对G-

肠杆菌作用增强，尚有较弱的抗绿脓杆菌作用第10页，共83页，2023年，2月20日，星期五3、第三代喹诺酮类药物（含氟喹诺酮、沙星类

）诺氟沙星(氟哌酸）、培氟沙星(甲氟哌酸）、氧氟沙星(氟嗪酸）、左氟沙星(左旋氧氟沙星）、环丙沙星(环丙氟哌酸）。

在6位引入氟，第11页，共83页，2023年，2月20日，星期五常用的喹诺酮类品牌：悉复欢（环丙沙星）、泰利必妥（氧氟沙星，日本第一制药）、康泰必妥（氧氟沙星）、可乐必妥（左氧氟沙星，日本第一制药）、来立信（左氧氟沙星）、利复星（左氧氟沙星）。第12页，共83页，2023年，2月20日，星期五二、第三代喹诺酮类药物的共性1、抗菌谱广强大杀灭G–杆菌，包括绿脓杆菌，对金葡菌有良好的杀灭作用，某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体、及厌氧菌也有作用。2、口服吸收良好，体内分布广。3、不良反应少，耐受性良好。4、适用于：泌尿道感染、前列腺炎、淋病，呼吸道感染，

G–菌所致各种感染，骨、关节、软组织感染。第13页，共83页，2023年，2月20日，星期五四、各种常用喹诺酮类药物（一）诺氟沙星（氟哌酸）作用特点第一个氟喹诺酮类药物，抗菌谱广，对G–、G+菌均有效，抗菌作用强。对绿脓杆菌、淋球菌有强大杀灭作用。主要用于胃肠道、泌尿道感染及淋病。三、抗菌原理

与敏感菌的DNA回旋酶亚基A结合，从而抑制了酶的切割与连结功能，阻止DNA复制。第14页，共83页，2023年，2月20日，星期五

（二）培氟沙星（甲氟哌酸）作用特点口服吸收好，生物利用度为90~100%，血药浓度高而持久，体内分布广泛，还可通过炎症脑膜进入脑脊液。抗菌谱同诺氟沙星相似，对金葡菌有较好活性。主要用于G–菌和葡萄球菌所致成人严重感染，如败血症、心内膜炎、细菌性脑膜炎、泌尿道感染、呼吸道感染等。

第15页，共83页，2023年，2月20日，星期五（三）氧氟沙星作用特点口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍。左旋体的活性更高，不良反应更小。为广谱、高效抗菌药，抗菌谱同诺氟沙星相似，但抗菌作用更强，抗G+菌作用为诺氟沙星（氟哌酸）的2~4倍，对G–菌包括绿脓杆菌与诺氟沙星有同等强大的杀灭作用，不良反应少而轻微。主要用于敏感菌所致的泌尿道感染、呼吸道感染、肠道感染、妇科感染、浅表化脓性感染、眼耳鼻感染等。第16页，共83页，2023年，2月20日，星期五（四）环丙沙星作用特点口服生物利用度为38~60％，血药浓度较低，需静脉滴注。抗菌谱广，对G+、G–菌的抗菌作用比其它喹诺酮类药物更强，为活性最强者。抗菌谱和不良反应与诺氟沙星相似。主要用于敏感菌所致的全身各系统感染，包括泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤软组织感染等。第17页，共83页，2023年，2月20日，星期五五、喹诺酮类抗菌药物研究的新进展

20世纪90年代各国投放市场的新喹诺酮有11种：洛美沙星、托氟沙星、替马沙星、芦氟沙星、氟罗沙星、司氟沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲阀沙星、阿拉沙星，这些新喹诺酮与过去的第三代品种相比，或在抗菌作用或在药代动力学性质或在两方面都有所改善，各有其特点。据不完全统计，近几年来，针对第一、二、三代喹诺酮类抗菌药物的缺点，已开发出了约50种各有特点的新一代诺酮类药物。其中已完成临床试验的有巴洛沙星、克林沙星、格替沙星、帕株沙星、鲁丽沙星、莫西沙星。这些新喹诺酮的共同特点是既保留了抗G-菌的高活性，又明显增强了抗G+菌的活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等有较强作用。第18页，共83页，2023年，2月20日，星期五当前新喹诺酮类研究的主要趋势1、抗菌活性的改造如西他沙星对G-菌、G+菌和厌氧菌都有良好的抗菌作用。2、药物动力学性能的改善正在研究的新化合物中,半衰期较一般喹诺酮延长的不少。为了提高口服吸收效果，研究了若干喹诺酮的前药，发现3位醛基的喹诺酮，在体内氧化成相应的羧基，可形成较高的血药浓度。如NM-394经过结构改造得到的前药鲁丽沙星（日本新药）口服吸收良好。3、安全性的改善4、新活性结构的探索第19页，共83页，2023年，2月20日，星期五5、微生物来源的新喹诺酮的探索

1996年，从印度尼西亚西亚西加里曼丹土壤中分离出一株节杆菌，产生的诺酮YM-30059对多种G+菌有较强的抗菌活性。6、抗肿瘤与抗病毒药物的探索近年发现若干喹诺酮类化合物有抑制拓朴异构酶Ⅱ的活性，并呈现抗肿瘤作用，启示经过结构修饰，有可能发展成为抗肿瘤药物，如稠环喹诺酮A-62176与A-74932具有抗肿瘤活性。7、耐药性克服的研究。第20页，共83页，2023年，2月20日，星期五第二节磺胺类抗菌药优点：抗菌谱广，性状稳定，价格低廉。对脑脊髓膜炎，鼠疫有效。分类：1、肠道易吸收类（短效、中效、长效）用于全身性感染，SIZ、SD、SMZ、SDM/2、难吸收类用于肠道感染，柳氮磺吡啶

3、外用类用于眼部、伤面感染，SA、SML（磺胺米隆）、SD-Ag。第21页，共83页，2023年，2月20日，星期五临床应用

1、呼吸道感染：SMZ+TMP2、泌尿道感染：SIZ、SMZ+TMP3、肠道感染：柳氮磺吡啶

4、眼部感染：SA5、伤面感染：SML（磺胺米隆）、SD-Ag抗菌谱：较广、对G+菌、G–菌有效。抗菌原理抑制二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸的合成，影响菌体的核酸生成。第22页，共83页，2023年，2月20日，星期五6、流脑：SD7、伤寒：SMZ+TMP8、鼠疫：SD+链霉素常用的磺胺药品牌：复方新诺明（SMZ+TMP）、百炎净（SMZ+TMP）、泻痢停（SMZ+TMP）；双嘧啶片（SD+TMP）、斑马眼药水（SA—Na）。不良反应1、泌尿系统：结晶尿、血尿、加服NaHCO3

。2、过敏反应：皮疹、药热。3、造血系统反应：骨髓抑制、黄疸。4、消化道及神经系统反应：头晕、头痛、恶心呕吐。第23页，共83页，2023年，2月20日，星期五TMP抗菌增效剂

抑制二氢叶酸还原酶，抑制四氢叶酸生成，阻碍菌体叶酸代谢合成。与磺胺合用，还可与青霉素、四环素、红霉素、庆大霉素合用，增效。例如：SMZ+TMP：复方新诺明、百炎净、泻痢停；

SD+TMP：双嘧啶片。第24页，共83页，2023年，2月20日，星期五第三节硝基呋喃类抗菌药呋喃妥因呋喃唑酮特点1、抗菌谱广；2、细菌对其不易产生抗药性；3、口服吸收后迅速破坏，部分以原型自尿中排泄，故血药浓度低，不适用于全身感染，主要用于泌尿道感染。第25页，共83页，2023年，2月20日，星期五呋喃妥因药动学

口服吸收快，但在体内迅速破坏，40—50％以原型自尿中排泄，血药浓度低，不用于全身感染。作用与用途

尿液呈酸性时重吸收增多，抗菌活性增强，呈碱性时抗菌作用大为减弱。用于泌尿道感染，如肾盂炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎。不良反应

毒性较低，常见胃肠道反应，偶有过敏反应，剂量过大或肾功不全者，引起严重的周围神经炎。第26页，共83页，2023年，2月20日，星期五

呋喃唑酮（痢特灵）

口服吸收少，肠道内浓度较高，对痢疾杆菌、大肠杆菌、霍乱弧菌等有抗菌作用。用于肠炎及痢疾。不良反应少。

第27页，共83页，2023年，2月20日，星期五第三章β—内酰胺类抗生素青霉素类、头孢霉素类，必需结构：β—内酰胺环第一节青霉素类一、天然青霉素类青霉素G：干燥粉末性能稳定，水溶液极不稳定。抗菌原理

1、选择性地争夺转肽酶，干扰敏感菌细胞壁粘肽的合成。对于繁殖期的细菌有较强杀菌作用。对人类毒性小，对真菌感染无效。第28页，共83页，2023年，2月20日，星期五2、与青霉素结合蛋白结合，抑制敏感细菌的代谢酶，干扰破坏菌体。3、触发细菌自身的自溶性酶活性，引起细胞膜的损伤。药动学全都以原型经肾排泄，90％经肾小管分泌。为了延长作用时间：1、使用普鲁卡因青霉素、苄星青霉素，用于轻症患者及风湿病患者防治细菌感染；2、与丙磺舒合用，丙磺舒可竞争性从肾小管分泌，延缓青霉素排泄。第29页，共83页，2023年，2月20日，星期五抗菌谱

杀灭G+球菌、杆菌，G-球菌，对螺旋体、放线菌亦有效。应用（1）首选用于G+球菌感染，大叶肺炎、扁桃体炎、支气管炎等。（2）首选用于G-球菌感染，淋病。（3）首选用于G+杆菌感染，白喉、破伤风。（4）首选用于钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。（5）首选用于心内膜炎。第30页，共83页，2023年，2月20日，星期五不良反应1、过敏反应，注射肾上腺素0.5~1.0mg进行抢救。2、局部刺激。3、高血钾症。抗药性1、细菌产生β-内酰胺酶。2、产生能与β-内酰胺类结合的酶类，该酶与药物结合成无活性的化合物。3、β—内酰胺类与PBPS的结合减少，或产生新的PBPS

使β-内酰胺类失去靶位。第31页，共83页，2023年，2月20日，星期五二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素属苯氧青霉素类，PenicillinV、苯氧乙青霉素。抗菌谱同青霉素，抗菌活性较低。（二）耐酸、耐酶青霉素异恶唑类青霉素：苯唑青霉素、氯唑青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素。药动学

耐酸，耐酶，不被耐药菌产生的青霉素酶所破坏，可口服，吸收好，血浆蛋白结合率高，约60~70％以原型从尿中排泄，肌注血药浓度高。第32页，共83页，2023年，2月20日，星期五抗菌作用与应用

抗菌谱同青霉素G，抗菌活性低于青霉素G，但对产生青霉素酶的金葡菌有效。用于抗药性金葡菌感染，慢性感染，双氯青霉素、氟氯青霉素的抗菌作用最强。不良反应口服有胃肠道反应，个别有皮疹、麻疹，过敏反应，过敏者禁用。第33页，共83页，2023年，2月20日，星期五三、广谱青霉素

氨基青霉素类优点：对G+、G-

菌有效，耐酸，可口服；缺点：不耐酶，对青霉素敏感菌的抗菌活力不及青霉素G。常和β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦合用，显著扩大其抗菌谱。第34页，共83页，2023年，2月20日，星期五氨苄青霉素食物干扰药物吸收，应空腹口服。对G+球菌、杆菌，G-球菌、杆菌都有效，耐酸，但不耐酶。主要用于呼吸道、胆道及泌尿道感染、脑膜炎、G-菌引起的败血症、伤寒、副伤寒。临床使用品牌：舒氨西林（氨苄西林）、优力新（氨苄西林+舒巴坦）。第35页，共83页，2023年，2月20日，星期五阿莫西林（羟氨苄青霉素）在酸性环境中稳定，口服吸收较好，抗菌谱和抗菌效果与氨苄青霉素相似。临床使用品牌：阿莫西林、阿莫仙、力百汀\安美汀（阿莫西林+克拉维酸）。第36页，共83页，2023年，2月20日，星期五四、抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄青霉素广谱青霉素，不耐酸、对绿脓杆菌有效。

第37页，共83页，2023年，2月20日，星期五第二节头孢菌素类

头孢菌的培养液中提取头孢C，水解得7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,侧链改变得半合成头孢菌素。优点抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应较少、对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性。分类根据其抗菌活力分为四代：第一代：头孢噻吩、头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄；第38页，共83页，2023年，2月20日，星期五第二代：头孢克洛、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢西丁、头孢孟多、头孢尼西、罗纳卡比；第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢泊肟酯；第四代：头孢吡肟。药动学：

头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢泊肟酯经肠道吸收，能口服。头孢菌素吸收后分布良好，能透入各种组织中，易透过胎盘、在滑膜液、心包积液中均可达高浓度。一些头孢菌素如头孢呋辛、拉氧头孢、头孢曲松、头孢吡肟、头孢唑肟均能进入脑脊液达足够浓度，可用于脑膜炎的治疗。第39页，共83页，2023年，2月20日，星期五第三代头孢菌素全身给药后还可透入眼房水。胆汁中浓度通常较高，其中以头孢哌酮最高。除头孢哌酮主要经胆汁排泄外，头孢菌素主要经肾排泄，肾功能不全者应调整剂量。第三代头孢菌素全身给药后还可透入眼房水。胆汁中浓度通常较高，其中以头孢哌酮最高。除头孢哌酮主要经胆汁排泄外，头孢菌素主要经肾排泄，肾功能不全者应调整剂量。头孢噻吩、头孢噻肟在体内去乙酰化代谢而经肾排出，代谢物活性亦下降，其它一般以原形排出。第40页，共83页，2023年，2月20日，星期五各代头孢菌素的作用特点第一代头孢菌素：G+菌（+++），对青霉素酶稳定，被G-菌的β-内酰胺酶所破坏，对肾有一定毒性。第二代头孢菌素：G+菌（+++）、

G-菌（++），对多种β-内酰胺酶较稳定，肾毒性较第一代有所降低。第三代头孢菌素：G+菌（++）、G-菌（+++），头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效。对β-内酰胺酶有较高稳定性，对肾基本无毒。

第41页，共83页，2023年，2月20日，星期五第四代头孢菌素：G+菌（+++）、G-菌（+++），对耐第三代头孢菌素的革兰氏阴性杆菌仍有效。对某些β-内酰胺酶更为稳定。头孢菌素类与青霉素类、氨基甙类之间有协同抗菌功效。用途第一代：主要用于耐药金葡菌感染，口服品种主要用于轻、中度感染和尿路感染。第二代：可治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。第42页，共83页，2023年，2月20日，星期五

第三代：可用于治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代：可用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等。抗菌作用机制头孢菌素为杀菌药，抗菌机制跟青霉素类相似，抑制细菌细胞壁合成。耐药性细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象。第43页，共83页，2023年，2月20日，星期五不良反应

与青霉素相似，偶可见过敏性休克，支气管痉挛及荨麻疹等。第一代头孢菌素大剂量使用时，可致肾毒性。与氨基甙类合用有肾毒性协同，尤其是60岁以上患者应特别警惕。头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等可出现不耐乙醇（双硫仑样反应）现象。使用某些β-内酰胺类还可能出现凝血酶原减少或血小板减少和（或）血小板功能不良，而导致严重出血，特别是使用拉氧头孢的老年人、营养不良或肾功能不全者。第44页，共83页，2023年，2月20日，星期五第三节新型β—内酰胺类一、β—内酰胺酶抑制剂棒酸clavulanicacid（克拉维酸）

由S.Clavuligerus菌产生的抗生素，β—内酰胺酶抑制剂，具有低的广谱抗菌活性，与其它β—内酰胺类抗生素合用，增强疗效。

Augmentin（奥格门汀）：棒酸十羟氨苄青霉素

Timentin（替门汀）：棒酸十羟噻吩青霉素第45页，共83页，2023年，2月20日，星期五青霉烷砜（舒巴坦）半合成β—内酰胺酶抑制剂，抗菌作用略强于克拉维酸，临床上需与其它β—内酰胺类抗生素合用。舒他西林（优力新）：氨苄西林+舒巴坦（2：1），im头孢哌酮+舒巴坦（1：1），iv第46页，共83页，2023年，2月20日，星期五二、碳青霉烯类亚胺培南（亚胺硫霉素）作用特点：高效、广谱、耐酶等。缺点：在体内迅速被肾小管内的二肽酶水解失活。与二肽酶抑制剂西拉司汀（MK0791）合用，治疗G+、G-需氧菌、厌氧菌感染及严重感染，效果良好。泰能：亚胺培南+西司他汀第47页，共83页，2023年，2月20日，星期五三、单环β—内酰胺类抗生素氨曲南（噻肟单酰胺菌素）人工全合成并首次应用于临床的单环β—内酰胺抗生素。对G-菌（+++）有强大抗菌作用，同时具有抗酶、低毒、与青霉素无交叉过敏等优点。主要用于G-菌所致的严重感染，替代氨基甙类抗生素。

第48页，共83页，2023年，2月20日，星期五四、氧头孢烯类拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）强效广谱抗生素，属于第三代头孢菌素，抗菌活性与头孢噻肟相似，对G-（+++）菌及厌氧菌活性较强。耐β—内酰胺酶，血药浓度较为持久。不良反应：明显出血，限制其应用，合用维生素K10mg/周防止凝血酶原减少。治疗多种重症感染，如败血症、脑膜炎、肺炎、腹膜炎，对G-杆菌所致感染效果良好。五、头霉素类第49页，共83页，2023年，2月20日，星期五第四章大环内酯类与多肽类抗生素第一节大环内酯类

红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、白霉素化学结构：大内酯环及配糖体。抗菌机制：与敏感细菌核蛋白体50S亚基结合，通过对转肽作用和mRNA位移的阻断，从而抑制蛋白质的合成。红霉素

链丝菌发酵产生的代谢产物，化学结构为：红霉内酯+脱氧二甲胺己糖+红霉糖。药动学

不耐酸，制成红霉素肠溶片，无味红霉素。由胆汁排泄，肝肠循环。第50页，共83页，2023年，2月20日，星期五作用和用途

抗菌谱与青霉素G相似，对G+菌(+++）、部分G-菌有效，对军团菌有强大抑制作用。用于敏感菌引起的感染，如军团病、肺炎、结肠炎、败血症、肠炎。不良反应毒性较低，大剂量口服出现胃肠道刺激症状。

第51页，共83页，2023年，2月20日，星期五乙酰螺旋霉素药动学耐酸，口服易吸收，体内去乙酰基，游离出有抗菌活性的螺旋霉素，驻留时间较长。作用和用途

抗菌谱与红霉素相似，对G+菌(++）有效，活性较红霉素低。用于敏感菌引起的感染，如呼吸道炎、软组织感染。不良反应不良反应少见，大剂量可致胃肠道刺激。

第52页，共83页，2023年，2月20日，星期五麦迪霉素药动学吸收好，分布广泛，大部分由胆汁经粪便排出。作用和用途抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似。用于敏感菌引起的感染，如呼吸道、皮肤、软组织感染，对白喉有效。不良反应不良反应少见，口服可出现胃肠道反应。第53页，共83页，2023年，2月20日，星期五第二节林可霉素及克林霉素林可霉素（洁霉素）

从链丝菌的培养液中提取得到，抗菌机制与菌体核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，阻止肽链延伸。抗菌作用对G+菌（+++）、厌氧菌有较好疗效。用途在骨及骨髓中有较高浓度，用于骨髓炎、厌氧菌感染。不良反应口服后引起胃肠道反应，严重者引起假膜性肠炎。第54页，共83页，2023年，2月20日，星期五克林霉素（氯洁霉素、氯林可霉素）作用与应用和林可霉素相同。作用特点：（1）吸收较好，血药浓度为林可霉素的2倍；（2）对厌氧菌作用更强；（3）假膜性肠炎较少见。

第55页，共83页，2023年，2月20日，星期五第三节多肽类抗生素去甲万古霉素、杆菌肽、粘菌素从需氧芽孢杆菌、链丝菌培养液中提取得到的多肽。1、共同点（1）由肽链将各氨基酸结合成锁链状或环状的复杂结构；（2）有游离的-NH2和–COOH，呈碱性；（3）毒性较大，主要损伤肾脏；（4）细菌对多肽类抗药性形成较慢，无交叉抗药性。2、临床主要用途（1）抗G+菌感染，去甲万古霉素、杆菌肽（2）抗绿脓杆菌感染，粘菌素第56页，共83页，2023年，2月20日，星期五一、抗G+菌的多肽类抗生素去甲万古霉素由链霉菌发酵产生的多肽类抗生素。药动学

口服不吸收，肌注可引起剧烈疼痛和组织坏死，需静滴给药，分布广，主要经肾排泄，体内驻留时间较长，

t½为5~11小时。作用机制与二糖五肽末端的D—丙氨酰、D—丙氨酸的羧基结合，阻止甘氨酸五肽的参入，阻碍细菌细胞壁的合成。第57页，共83页，2023年，2月20日，星期五作用对G+菌（+++）有效，用于抗药性金葡菌引起的严重感染，如心内膜炎、肺炎、败血症、结膜炎、假膜性肠炎，无抗药性。不良反应毒性大，主要为耳毒、肾毒。杆菌肽由枯草杆菌发酵产生的多肽类抗生素。抗菌机制1、抑制类脂质焦磷酸酶，抑制脱磷酸化，影响磷脂载体的转运，影响向细胞壁支架输送粘肽，从而抑制细菌的细胞壁合成。第58页，共83页，2023年，2月20日，星期五2、与细菌的细胞膜结合，使膜通透性增强，胞内物质外流。作用与用途作用和不良反应与万古霉素相似。口服不吸收，肌注刺激性大，全身用药，主要经肾排泄，产生严重肾损害。仅用于局部治疗（如：复方新霉素软膏，局部用、杆菌肽生理盐水，局部冲洗），用于皮肤伤口感染、软组织感染、耳鼻、膀胱炎症。第59页，共83页，2023年，2月20日，星期五二、抗绿脓杆菌的多肽类抗生素粘菌素（多粘菌素E）

从多粘杆菌的培养液中提取的A、B、C、D、E五种成分之E，药用成份为多粘菌素E。药动学口服不吸收，用于肠炎；外用局部创面不吸收，用于治疗局部创面感染，全身作用使用静滴、肌注方式。分布于全身组织，肝、肾中浓度较高。体内驻留时间较长，肌注有效血药浓度维持6~8小时，主要经肾缓慢排泄，注意积蓄中毒。第60页，共83页，2023年，2月20日，星期五抗菌机制带正电的—NH2，与G-菌胞浆膜磷脂中PO4-3结合，改变膜通透性，使菌体内成份外漏而死亡。作用与用途

对G-杆菌有效（+++），主要用于绿脓杆菌感染，严重肠道及呼吸道感染。不良反应全身用药毒性较大，主要有：（1）肾毒：蛋白尿、血尿、管型；（2）神经系统毒性：共济失调、神经肌肉阻滞导致呼吸抑制。第61页，共83页，2023年，2月20日，星期五第五章氨基甙类抗生素链霉素、庆大霉素、卡那霉素、沙加霉素一、共同特点

1、碱性，在碱性环境中作用较强。

2、易溶于水，性状稳定。

3、解离度大，吸收差，以原型经肾排出。

4、抗菌谱广，对G-菌、结核杆菌有效。

5、不良反应较大，听神经及肾脏毒性。

6、抗药性。

7、作用原理相同。第62页，共83页，2023年，2月20日，星期五二、抗菌机制对敏感菌蛋白质合成中的起始阶段、肽链延伸阶段、终止阶段都有抑制。1、起始阶段，抑止70s始动复合物形成。2、在肽链延伸阶段，与30s上的靶蛋白结合，使A位变形，mRNA错译成无功能蛋白质。3、在终止阶段，阻止终止因子R进入A位，使肽链不能释放，70s不能解离。第63页，共83页，2023年，2月20日，星期五链霉素

从灰链霉菌的培养液中提取的抗生素。药动学口服不吸收，需im，可透入胎盘，主要分布于细胞外液，大部分以原形自尿中排泄，注射有效血药浓度可维持6~8小时，新生儿及肾功能不全者半衰期大大延长。作用抗菌谱较广，作用于结核杆菌（+++）、多种G-杆菌（++）、某些G+球菌（+）。用途1、首选用于鼠疫、兔热病。2、结核早期治疗，和其它结核药合用。第64页，共83页，2023年，2月20日，星期五3、尿道感染。4、心内膜炎，和penicillin合用。5、布氏杆菌病，和四环素合用。抗药性

细菌对链霉素易形成抗药性，迅速、持久，抗药程度较高，其机制有二：1、通过染色体外遗传物质--抗药因子的转移，使细菌获得抗药基因，合成抗生素钝化酶，如腺苷转移酶、磷酸转移酶。2、细菌染色体基因突变，使30s构型改变，使链霉素无法结合到靶位上。抗药性较严重，与其它抗生素如庆大霉素、卡那霉素存在单向交叉抗药性。第65页，共83页，2023年，2月20日，星期五不良反应1、第八对脑神经毒性：（1）前庭功能损害，（2）耳蜗神经损害。2、肾脏损害。3、神经肌肉阻滞，引起神经肌肉麻痹。机制为：链霉素抑制突触前膜乙酰胆碱释放，并阻断突触后膜乙酰胆碱受体。突触前膜释放乙酰胆碱需要Ca++参加，但链霉素能阻断膜上的“钙结合部位”，因此阻断乙酰胆碱释放。4、过敏反应，过敏者禁用。第66页，共83页，2023年，2月20日，星期五庆大霉素小单孢菌培养产生的三种成份C1、C1a、C2复合而成。药动学口服不吸收，需im或静滴，易透过胎盘，主要分布于细胞外液，大部分以原形自尿中排泄，新生儿及肾功能不全者半衰期大大延长。抗菌谱及用途抗菌谱广，抗菌活性较强，抗菌效应强于链霉素，对G-杆菌及绿脓杆菌效果好。1、首选用于G-杆菌如肺炎杆菌所致的严重感染：败血症、肺炎、腹膜炎、骨髓炎；第67页，共83页，2023年，2月20日，星期五2、抗绿脓杆菌感染，与羧苄青霉素合用；3、用于心内膜炎，和penicillin、羧苄青霉素、氯霉素合用；4、口服治疗肠道感染；5、治疗G+金葡菌、抗药性金葡菌感染。6、中枢神经系统G-菌及绿脓杆菌感染。不良反应与链霉素相似，但毒性比链霉素轻，前庭神经及肾脏毒性较常见。少年儿童慎用，不宜与利尿酸、呋喃苯胺酸合用，以免增加耳毒性。第68页，共83页，2023年，2月20日，星期五抗药性暂时性，形成较慢，弱于链霉素，疗程不宜过长。第69页，共83页，2023年，2月20日，星期五卡那霉素从卡那链丝菌的培养液中提取得到，A成份为药用成份。作用与应用

药动学和抗菌谱与链霉素相似，但抗菌活性稍强，对多数G

-

菌、结核杆菌有效，为第二线抗结核药。抗药性易产生抗药性，细菌通过氨基甙转移酶使卡那霉素灭活。改造卡那霉素分子结构，可获得抗药性低、抗菌谱广、抗菌活性强的半合成卡那霉素衍生物。如丁胺卡那霉素、妥布霉素。不良反应耳蜗神经损害及肾损害。第70页，共83页，2023年，2月20日，星期五沙加霉素Sagamicin（小诺霉素）为庆大霉素C1A的衍生物（称C2B），6—N’—甲基庆大霉素C1A

。由相模湾菌或庆大霉素小单孢菌的变异株产生。作用特点1、广谱，对G+、G-细菌都有效，对绿脓杆菌、沙雷氏菌、大肠杆菌有较强的抗菌作用。2、对6’—乙酰基酶稳定。3、不良反应少见，第八对脑神经毒性、肾脏毒性发生率很低。第71页，共83页，2023年，2月20日，星期五第六章四环素类与氯霉素类广谱抗生素第一节四环素类结构为菲烷（氢化并四苯）四环素与土霉素药动学吸收不规则，不完全。土霉素吸收较差，用于胃肠道感染引起的腹泻。与Ca++，Mg++等络合，减少吸收。分布广泛，能通过胎盘屏障，储存于肝、脾中，易沉积于骨、牙组织中，在肝脏浓缩，经胆汁排泄，存在明显的肝肠循环。主要经肾脏排泄，部分以原形排出。在胆汁中、尿中浓度较高，有利于胆道及泌尿道感染的治疗。第72页，共83页，2023年，2月20日，星期五作用原理干扰菌体蛋白质合成。1、作用于30s，抑制始动复合物形成。2、抑制氨基酰—tRNA与mRNA核蛋白体复合物在A位的结合，阻止肽链延伸。3、在终止期，阻止释放因子R进入核蛋白体，阻止肽链脱落。作用与用途广谱抗生素，作用强度一般。作用于G+菌、G-菌，立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、阿米巴原虫。第73页，共83页，2023年，2月20日，星期五

临床应用比较广泛。首选用于立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热；首选用于肺炎支原体引起的原发性非典型性肺炎。细菌感染则用半合成四环素类：脱氧土霉素、二甲胺四环素。不良反应1、菌群失调引起二重感染，导致（1）深部真菌病。（2）假膜性肠炎，使用去甲万古霉素、甲硝唑治疗。2、影响牙齿、骨骼生长。3、肝毒。4、过敏反应及局部刺激。第74页，共83页，2023年，2月20日，星期五脱氧土霉素属半合成四环素类。药动学

脂溶性大，口服吸收迅速而完全。对组织渗透力强，分布广，在脑脊液中可达较高浓度。具有显著的肝肠循环，经肾小管重吸收，体内驻留时间长，t1/2为20小时。抗菌作用与用途抗